管理晚期GEP-NENs的新意大利指南：2024年建议的患者指南

目录

• 要点
• 什么是GEP-NENs？
• 这些指南为何重要
• 指南是如何制定的
• GRADE方法：证据评估方式
• 关键建议：15个临床问题
• 影像学与诊断（问题1、2和12）
• 术后治疗（问题3）
• 晚期肿瘤的一线治疗（问题4）
• 进展性疾病的PRRT（问题5）
• 低分化肿瘤的化疗（问题6–8）
• 胰腺神经内分泌肿瘤的化疗（问题9）
• 手术与局部区域治疗（问题10、11和13）
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 指南的局限性
• 给患者的建议
• 常见问题
• 来源信息

关键点

• GEP-NEN患者应由经验丰富的多学科团队进行管理。
• 强烈推荐使用[68Ga]Ga-DOTA-肽类PET-CT进行GEP-NET分期，而非Octreoscan。
• 对于晚期、生长缓慢且SSTR-2阳性的GEP-NET，强烈推荐将SSA作为一线治疗。
• 对于在SSA治疗后疾病进展的患者，强烈推荐使用镥-177奥曲肽进行PRRT治疗。
• GEP-NEC的化疗通常采用以铂类为基础的方案；对于特定的Ki-67范围和胰腺NET，可考虑使用替莫唑胺为基础的方案。

什么是GEP-NEN？

神经内分泌肿瘤（NEN）是一大类起源于神经内分泌细胞的罕见肿瘤——这些细胞是兼具部分神经细胞特性和部分激素分泌型内分泌细胞特性的特殊细胞。这些肿瘤具有显著的生物学和临床多样性。

一些NEN生长非常缓慢，表现为惰性、低度恶性；而另一些则是高度恶性，预后较差。肿瘤的行为与其在显微镜下呈现的分化程度（即与正常细胞的相似程度）密切相关：

• 高分化肿瘤（神经内分泌肿瘤，或NET）往往生长缓慢，通常侵袭性较低。
• 低分化肿瘤（神经内分泌癌，或NEC）生长迅速，侵袭性强得多。

NEN可发生于身体任何部位，但最常起源于胃肠胰（GEP）道——即胃、肠道和胰腺——以及胸腔（胸部区域）。由于这些细胞能够产生和分泌肽类及生物胺（化学信使），NEN大致分为两类：

• “功能性”肿瘤，会释放导致特定临床综合征的激素（如胰岛素或血清素过度分泌）。
• “非功能性”肿瘤，不会引起此类综合征。非功能性肿瘤是最常见的亚组，也是本指南的重点。

尽管历史上被认为罕见，但近年来NEN的发病率大幅上升。这一趋势至少部分归因于疾病意识的提高、大规模筛查项目的广泛应用以及诊断技术的进步。有趣的是，由于其通常具有惰性特征，NEN的实际患病率实际上高于胃癌和胰腺腺癌之和，使其成为比先前认识到的更严重的公共卫生问题。

为何这些指南至关重要

近年来，在NEN的流行病学、分类、生物学、诊断和治疗方面取得了重大进展。晚期疾病的治疗手段显著扩展——随之而来的是选择合适治疗方案的复杂性增加。

治疗方案的选择必须考虑许多因素，包括：

• 疾病的范围
• 生长速率（肿瘤进展的速度）
• 原发部位（肿瘤起始的位置）
• 组织学分级（细胞的异常程度）
• 功能状态（肿瘤是否分泌激素）
• 患者特征和整体健康状况
• 治疗的可及性
• 每种疗法的潜在副作用和安全特征

鉴于这种复杂性，指南作者强调，管理GEP-NENs 需要由经验丰富的团队进行协调的多学科方法。没有哪位单一专家能够独自应对这一复杂局面；肿瘤学家、外科医生、病理学家、放射科医生、核医学科医生、内分泌学家等必须协同合作。

指南的制定过程

意大利医学肿瘤学协会（AIOM）与意大利神经内分泌肿瘤协会（ITANET）及多家其他意大利科学学会合作，自2013年以来一直为GEP-NENs制定基于证据的临床实践指南。2024年版是最新的更新版本。以下是专家组的工作方式：

工作组

NEN指南工作组由AIOM代表（被任命为指南协调员）与其他合作科学学会的主席共同选定，其中许多人也隶属于ITANET。多学科性是一个核心标准。团队包括：

• 肿瘤学家
• 胃肠病学家
• 病理学家
• 放射科医生
• 放射治疗师
• 外科医生
• 内分泌学家
• 核医学科医生
• 方法学家（研究方法学专家）
• 受癌症影响的患者

在AIOM网站（www.aiom.it）正式发布并获得意大利国家卫生研究所（ISS）批准之前，该指南已由来自主要意大利科学学会的外部审稿人进行审阅，包括意大利胃肠病学与内镜学会、意大利放射治疗与临床肿瘤学会、意大利核医学学会、意大利内分泌学会、意大利肿瘤外科学会、意大利医学放射学与介入放射学会、意大利皮肤病与性病学学会、意大利病理学会以及意大利胰腺研究学会。该指南还发布在ITANET网站（www.ita-net.org）上。

制定临床问题

专家组使用PICO框架（人群、干预、对照、结局）来构建临床问题。工作组根据临床需求选择、优先排序并对这些问题进行投票，然后按其相对重要性进行排名。结局根据优先级被确定为“关键”或“重要”。

总体而言，主要的NEN指南包含56个临床问题。在本次发布中，作者从这56个问题中选取了15个问题，均聚焦于非功能性晚期GEP-NEN的管理。

证据检索

针对每个问题，在三个主要医学数据库——PubMed、Embase和Cochrane图书馆中进行了系统文献检索，无语言或日期限制。通过交叉引用关键文章以确保识别所有相关文献。每个问题的完整检索策略和PRISMA流程图（显示研究筛选和选择过程的图表）可在原文的补充材料中找到。

检索过程优先关注系统综述和随机对照试验（RCT），因为它们提供最强的证据。当这些不可用时，考虑非随机研究。叙述性综述和病例报告被排除在外。

GRADE方法：证据评估方式

指南使用GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）方法来评估证据的确定性。GRADE评估考察五个主要领域：

1. 研究局限性——研究设计或实施中的缺陷
2. 不精确性——置信区间过宽或样本量过小
3. 间接性——证据未直接针对该问题
4. 不一致性——不同研究间的结果相互矛盾
5. 发表偏倚——阴性结果的研究未被发表

根据研究设计，确定性水平从预设水平开始（随机对照试验为高）。如果在五个领域中的一个或多个中发现局限性，确定性可能会降级。最终判断以四个等级之一表示：

• 高——有高度信心认为估计效应与真实效应相似。
• 中——中等信心，但存在效应显著不同的可能性有限。
• 低——估计效应与真实效应匹配的可能性有限，存在显著不同的可能性较高。
• 极低 — 估计值与真实效应相符的可能性非常有限，存在实质性差异的高度可能性。

建议的制定过程

对于获益/风险平衡，专家组委员对以下四项选项之一进行投票：支持比较、可能支持比较、可能支持干预措施或支持干预措施。他们还就建议的强度进行了投票，选择包括：

• 强烈支持
• 有条件支持
• 有条件反对
• 强烈反对干预措施

根据GRADE方法，当建议获得简单多数票时予以采纳——定义为所有有资格投票的专家组委员（无利益冲突者）的50%加一票。

关键建议：15个临床问题

下表总结了本指南文章中涉及的15个临床问题，以及每个建议的强度和所支持证据的总体确定性。

影像学与诊断（问题1、2和12）

问题1：哪种影像学检查最适合分期？

对于GEP-NET的分期，专家组建议应将[68Ga]Ga-DOTA-肽类PET-CT作为首选影像学选项，而非较旧的[111In]In-pentetreotide闪烁显像（通常称为Octreoscan）。该推荐被评为强烈支持，证据确定性为中等。

这对患者意味着什么？使用镓-68标记的DOTA-肽类进行的PET-CT是一种现代、更敏感的成像技术，能够比传统的Octreoscan检测到更小或更多的肿瘤病灶。它能为分期和治疗计划提供更有价值的信息。

问题2：中高级别肿瘤患者是否应接受两次PET扫描？

对于G2-G3 GEP-NET患者，专家组考虑了同时进行[68Ga]Ga-DOTA-肽类PET-CT和[18F]F-FDG-PET-CT与仅进行DOTA-肽类PET-CT相比是否具有额外价值。该推荐被评为有条件支持，证据确定性为低：在特定病例中可考虑双重PET-CT。

FDG-PET扫描测量葡萄糖代谢，可以识别肿瘤内更具侵袭性的区域。这种方法有助于医生更全面地了解肿瘤的生物学行为，但并非每位患者都有必要进行。

问题12：影像学检查肝转移的最佳方法是什么？

对于伴有肝转移的GEP-NET患者，专家组建议可优先选择具有胆汁排泄功能的腹部MRI，而非标准MRI或增强CT。该推荐被评为有条件支持，证据确定性为低。具有胆汁排泄功能的造影剂可能提供更好的肝脏病变检测和表征，这对手术规划至关重要。

术后治疗（问题3）

非功能性GEP-NET患者在接受根治性（完全）手术切除原发肿瘤后，是否应接受生长抑素类似物（SSA）的辅助治疗？

专家组的回答是不：不应推荐辅助使用SSA。该推荐被评为有条件反对，基于专家意见，这意味着缺乏支持术后常规使用SSA的高质量证据。接受完全切除的患者应改为定期监测随访。这避免了在无明显残留疾病证据时进行不必要的治疗及潜在副作用。

晚期肿瘤的一线治疗（问题4）

对于非功能性、晚期（局部晚期不可切除或转移性）GEP-NET，且进展不迅速、Ki-67指数低（细胞增殖标志物；数值越低表示生长越慢）、SSTR-2阳性（意味着肿瘤细胞具有可与生长抑素类似物结合的受体）的患者，专家组强烈推荐将生长抑素类似物（SSA）作为首选方案，而非不进行任何治疗的随访。证据确定性为中等。

简单来说：如果您的肿瘤生长缓慢且具有合适的受体特征，证据强烈支持尽早开始SSA治疗（而非等待观察）。SSA有助于控制肿瘤生长，并可使疾病在较长时间内保持稳定。

进展期疾病的PRRT（问题5）

对于患有晚期、SSTR-2阳性GEP-NET且尽管接受SSA治疗仍出现疾病进展的患者，下一步应采取什么措施？

专家组强烈建议推荐[177Lu]Lu-奥曲肽——一种肽受体放射性核素治疗（PRRT）。证据的确定性为低。

PRRT通过将放射性同位素（镥-177）连接到与肿瘤细胞上生长抑素受体结合的肽上，将靶向辐射直接递送至癌症部位。这一推荐意味着，对于在SSA治疗下疾病进展的患者，PRRT是首选的后续治疗方案。

低分化肿瘤的化疗（问题6–8）

神经内分泌癌（NEC）是GEP-NEN中低分化的侵袭性形式。它们生长迅速，需要化疗。本指南针对这些患者提出了三种化疗场景。

问题6：GEP-NEC的一线化疗

专家组建议顺铂或卡铂联合依托泊苷应作为晚期GEP-NEC患者的一线全身化疗方案。该建议评级为有条件推荐（支持），证据确定性为极低。这种铂类双药方案长期以来一直是这些侵袭性肿瘤的标准治疗，尽管证据基础有限。

问题7：针对特定Ki-67范围的替莫唑胺替代方案

对于Ki-67介于20%至55%（尽管仍归类为NEC，但属于中等范围）的GEP-NEC患者，专家组建议替莫唑胺为基础的化疗可能优于顺铂/卡铂联合依托泊苷作为一线治疗。该建议评级为有条件推荐（支持），证据确定性为极低。

替莫唑胺是一种口服化疗药物，通常比铂类方案更容易耐受。对于肿瘤Ki-67处于此范围内的某些患者，它可能提供毒性较低的合理替代方案——尽管支持这一选择的证据仍然薄弱。

问题8：进展后的二线治疗

对于接受顺铂/卡铂联合依托泊苷一线治疗后出现进展的晚期GEP-NEC患者，专家组考虑是否应推荐替莫唑胺、伊立替康、奥沙利铂或氟尿嘧啶的二线治疗，而非仅仅提供最佳支持性护理。该建议评级为有条件推荐（支持），证据确定性为极低。

这意味着，尽管证据薄弱，但对于在一線治疗中进展的患者提供其中一种化疗方案被认为是合理的，而不是完全转向以舒适为主的护理。

胰腺神经内分泌肿瘤的化疗（问题9）

对于晚期、进展期的G1-G2级胰腺神经内分泌肿瘤（Pan-NETs）患者，专家组考虑是否应推荐替莫唑胺为基础的化疗，而非其他化疗选项如奥沙利铂或伊立替康。

该建议有条件推荐（支持）替莫唑胺为基础的化疗，证据确定性为极低。这表明替莫唑胺可能是治疗进展期胰腺NET的良好选择，但证据尚不足以做出更强烈的声明。化疗药物的选择应根据患者的具体情况个体化决定。

手术和局部区域治疗（问题10、11和13）

问题10：伴有肝转移的临界可切除原发肿瘤的手术

对于原发肿瘤为临界可切除且伴有预期超过90%的肝脏病变可被切除的无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，专家组建议与非手术治疗相比，可优先考虑手术治疗。该建议被评为有条件支持，证据确定性为极低。

这是一组经过高度筛选的患者群体。关键条件——即超过90%的肝脏病变可以被切除——意味着仅当肝脏转移负荷大部分可被切除时才考虑手术。符合此标准的患者可能从积极的外科管理中受益。

问题11：血管介入局部治疗

对于无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，专家组考虑了是否应优先选择血管介入局部治疗（如肝动脉栓塞或化疗栓塞，这些方法直接阻断或向肝脏肿瘤的血液供应输送治疗），而非其他疗法。该建议为有条件支持，证据确定性为低。

这些治疗通常用于不适合手术的以肝脏病变为主的患者。专家组有条件地认可这些方法，表明它们可能有用，但患者选择至关重要。

问题13：肝移植

指南还探讨了是否应考虑对伴有伴随性肝脏转移的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者进行肝移植。该建议的全文在发表的文章摘录中不可用，但其在指南中的纳入反映了对肝移植作为潜在选项的关注，适用于经过仔细筛选的仅肝脏或肝脏主导型转移性疾病患者。

临床意义：这对患者意味着什么

这些指南为治疗晚期无功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的医生提供了清晰的路线图。有几个要点值得注意：

• 现代影像学检查很重要。Ga-68 DOTA肽PET-CT现已取代奥曲显扫描成为首选的分期工具。在选定的中/高级别病例中，增加FDG-PET可提供关于肿瘤侵袭性的重要信息。
• 根治性手术后不要过度治疗。不推荐在根治性切除后使用辅助生长抑素类似物。监测是标准方法。
• 在晚期缓慢生长的神经内分泌肿瘤中尽早开始生长抑素类似物治疗。与其采取观察等待策略，现有有力证据支持对晚期、无功能性、SSTR-2阳性、Ki-67低的肿瘤患者启动生长抑素类似物治疗。
• 肽受体放射性核素治疗是关键的第二线选择。对于在生长抑素类似物治疗中进展的患者，强烈推荐使用镥-177奥曲莫肽（PRRT）。
• 化疗选择取决于肿瘤类型和Ki-67指数。以铂类为基础的方案仍是神经内分泌癌的基石，但基于替莫唑胺的方案可能适用于某些Ki-67范围及胰腺神经内分泌肿瘤。
• 手术和肝脏导向治疗发挥作用。在高度选择的患者（例如，>90%的肝脏病变可切除）中，可优先考虑手术。肝脏介入治疗也是合理的选择。

也许最重要的启示是：胃肠胰神经内分泌肿瘤很复杂，治疗必须个体化。没有单一的建议适用于所有患者。专家组强调，由经验丰富的团队进行多学科管理对于实现最佳预后仍然至关重要。

指南的局限性

患者需要了解，这项指南——像所有医学指南一样——存在局限性：

• 许多建议的证据确定性较低。在15条建议中，只有两条（问题1和问题4）得到中等确定性证据的支持。六条建议基于极低确定性证据，意味着真实效果可能与证据所提示的有显著差异。
• 一条建议依赖于专家意见。反对使用辅助生长抑素类似物的建议（问题3）并非基于直接的临床试验证据，而是基于专家共识。
• 罕见病的挑战。 由于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）较为少见，开展大规模、高质量的随机对照试验十分困难。许多治疗决策的支持来自规模较小、非随机的研究。
• 仅提出了56个问题中的15个。 本出版物侧重于无功能性晚期GEP-NENs；NEN管理的其他方面见完整指南。
• 领域发展迅速。 新的治疗方法和数据不断涌现。随着新证据的出现，推荐意见可能会发生变化。
• 情境特定的推荐意见。 本指南是为意大利医疗环境制定的，尽管其借鉴了国际证据。特定治疗方法的可用性可能因国家而异。

患者推荐意见

如果您或您爱的人被诊断为GEP-NEN，以下是基于本指南的几点实用建议：

1. 寻求专业的多学科中心。 指南强烈建议由经验丰富的团队治疗GEP-NEN患者。寻找设有专门神经内分泌肿瘤项目（通常指定为ENETS卓越中心）的中心。
2. 询问现代影像学检查。 如果正在进行分期，请询问是否提供[68Ga]Ga-DOTA-肽类PET-CT。它现已成为分期中优于Octreoscan的首选影像工具。
3. 讨论Ki-67和SSTR状态。 这些生物标志物指导治疗选择。了解您肿瘤的Ki-67指数（增殖率）和生长抑素受体状态，因为它们直接影响是否推荐SSA、PRRT或化疗。
4. 了解SSA治疗的原理。 如果您的肿瘤生长缓慢且SSTR阳性，SSA是一线标准治疗。它可以以相对轻微的副作用长期稳定病情。
5. 如果对SSA进展，请询问PRRT。 对于对SSA进展的患者，强烈推荐使用Lutetium-177 oxodotreotide。它向肿瘤细胞递送靶向辐射，可能非常有效。
6. 不要期望低级别NET使用化疗。 化疗主要保留用于低分化神经内分泌癌（NEC），或用于其他选项已用尽的进展性胰腺NET。基于Temozolomide的方案在某些情况下正成为首选选择。
7. 手术评估很重要。 即使存在转移性疾病，如果可切除大部分肝脏病变，手术仍可能是一个选项。务必让您的病例由经验丰富的NEN外科团队进行审查。
8. 参与共同决策。 本指南中的几项推荐意见是“条件性”的，意味着正确的选择取决于个人情况。请与您的医疗团队讨论每种选择的益处、风险和不确定性。

请记住，指南不是僵化的规则——它们是支持决策的工具。您的医生会根据您的具体情况、偏好和整体健康状况调整这些推荐意见。

常见问题解答

高分化和低分化GEP-NEN之间有什么区别？

高分化肿瘤，称为神经内分泌肿瘤（NET），往往生长缓慢，通常侵袭性较低。低分化肿瘤，称为神经内分泌癌（NEC），生长迅速且侵袭性强得多。这种差异基于在显微镜下细胞与正常细胞的相似程度。

目前用于GEP-NET分期的首选影像学检查是什么？

指南强烈建议使用[68Ga]Ga-DOTA-肽类PET-CT扫描代替较旧的Octreoscan进行分期。这种现代PET-CT敏感性更高，可以发现更小或更多的肿瘤病灶，为分期和治疗计划提供更好的信息。该推荐基于中等确定性的证据。

在手术完全切除后，我是否应该接受生长抑素类似物治疗？

不。专家组不建议在非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）根治性手术后进行辅助生长抑素类似物（SSA）治疗。这一建议基于专家意见，因为目前缺乏高质量证据支持常规使用。在完全切除后，定期监测是标准做法。

晚期缓慢生长的非功能性GEP-NET的一线治疗方案是什么？

对于患有晚期、非功能性、进展缓慢、Ki-67指数低且SSTR-2阳性的GEP-NET的患者，专家组强烈建议首选生长抑素类似物（SSA）作为主要治疗选项，而不是仅进行观察随访。这一建议得到了中等确定性证据的支持。SSA有助于控制肿瘤生长并维持病情稳定。

如果我的肿瘤在SSA治疗期间进展，推荐什么治疗方案？

如果您的晚期SSTR-2阳性GEP-NET在SSA治疗下仍然进展，指南强烈推荐使用镥-177奥曲肽（lutetium-177 oxodotreotide）进行肽受体放射性核素治疗（PRRT）。PRRT将靶向辐射直接递送至肿瘤细胞。该建议为强推荐，尽管证据确定性较低。

化疗是否用于低级别神经内分泌肿瘤？

化疗主要用于低分化神经内分泌癌（NEC），或用于其他治疗选择已用尽的进展性胰腺神经内分泌肿瘤。对于GEP-NEC，一线化疗方案为顺铂或卡铂联合依托泊苷。替莫唑胺为基础的方案可能适用于某些Ki-67范围及胰腺神经内分泌肿瘤，但证据较弱。

何时可以考虑对转移性GEP-NEN进行手术？

对于原发肿瘤处于可切除边缘且伴有肝转移的患者，如果预计超过90%的肝脏病变可以切除，则可能优先考虑手术。该建议为条件性推荐，基于非常低的确定性证据。它仅适用于这一高度选择的人群，多学科会诊至关重要。

第二诊疗意见能否改变晚期GEP-NEN的治疗方案？

对于晚期GEP-NEN，许多指南建议为条件性而非强推荐，且大多数基于低或非常低的确定性证据。这意味着正确的选择取决于个体肿瘤的分级、Ki-67指数、生长抑素受体状态、疾病范围以及患者健康状况。不同经验丰富的专家可能会以不同方式权衡利弊，特别是在手术、肝脏局部治疗或替莫唑胺为基础化疗等选择上。第二诊疗意见有助于确认您的治疗方案是否反映了最新的证据以及您的具体情况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Clinical practice guidelines for the management of non-functioning advanced GEP-NENs: a GRADE approach for evidence evaluation and recommendations by the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) in collaboration with the Italian Association for Neuroendocrine Tumors (ITANET).

License: CC BY-NC-ND (open access)

Authors: Spada F, Gelsomino F, Rinzivillo M, Cinquini M, Fittipaldo VA, Tralongo A, Moschetti I, Albertelli M, Ambrosini V, Amoroso V, Antonuzzo L, Badalamenti G, Bajetta E, Baldari S, Barberis M, Berruti A, Bertani E, Bonomo G, Bodei L, Buzzoni R, Brizzi MP, Campana D, Capurso G, Casadei R, Castellano M, Cingarlini S, Cives M, Colao AM, Coppa J, Cremonini N, Davì MV, De Angelis CG, de Braud F, De Robertis R, Faggiano A, Falconi M, Fassan M, Ferolla P, Ferone D, Filice A, Fiore F, Funicelli L, Granata V, Giuffrida D, Grana CM, Grimaldi F, Ibrahim T, La Salvia A, Laghi A, Luppi G, Maccauro M, Marconcini R, Massironi S, Mazzaferro V, Merola E, Milione M, Modica R, Ortolani S, Papotti MG, Partelli S, Pelosi G, Pusceddu S, Ramundo V, Ravizza D, Razzore P, Reimondo G, Ricci C, Rindi G, Rizzo FM, Rossi RE, Tafuto S, Tiberio GAM, Versari A, Vigorito R, Zatelli MC, Di Maio M, Perrone F, Cinieri S, Panzuto F, Fazio N.

Corresponding Authors: Dr. Nicola Fazio (European Institute of Oncology, IEO, IRCCS, Milan, Italy; nicola.fazio@ieo.it) and Dr. Francesco Panzuto (Sant’Andrea University Hospital, Sapienza University of Rome, Rome, Italy; francesco.panzuto@uniroma1.it)

Journal: ESMO Open, Volume 10, Issue 11, 2025

DOI: https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.105878

Publisher: Published by Elsevier Ltd on behalf of European Society for Medical Oncology. Open access article under the CC BY-NC-ND license.

注：这篇患者友好型文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育目的，不能替代专业医疗建议。请务必就您的具体病情和治疗方案咨询您的医疗团队。