深入了解细菌性阴道病： Gardnerella vaginalis 真的是头号公敌吗？

目录

• 要点
• 理解争论：单一病原体还是菌群共同体？
• 备受质疑的理论：Gardnerella 如何成为 BV 的首要嫌疑对象
• 本次科学反驳的构建过程
• 证据真正揭示了什么
• 回顾历史：最初的接种实验
• 细菌性阴道病的其他解释
• 这对患者意味着什么
• 本分析的局限性
• 患者应从中获得什么？
• 常见问题
• 来源信息

要点

• G. vaginalis 存在于至少 25% 的健康女性中，因此其存在本身并不意味感染。
• 研究表明 G. vaginalis 也出现在缺乏性经验的少女中，挑战了它仅通过性传播的观点。
• 历史接种实验显示，纯 G. vaginalis 仅在 8–24% 的女性中引起症状。
• BV 可能是多微生物的；没有单一细菌物种出现在所有病例中。
• 检测出加德纳菌阳性但无症状者可能无需治疗；应关注症状。

理解这场争论：单一病原体还是微生物群落？

细菌性阴道病（BV）是育龄女性中最常见的阴道感染，会引起异常分泌物、鱼腥味、瘙痒和不适等症状。它还与严重的健康并发症有关，包括增加性传播感染的风险、盆腔炎性疾病以及妊娠并发症。

数十年来，科学家们一直在争论BV的确切病因。主要嫌疑对象是一种名为加德纳菌（G. vaginalis）的细菌，它在1950年代首次被发现可能是当时所称的“非特异性阴道炎”的罪魁祸首。

最近，由Jane Schwebke博士和同事领导的一个团队在The Journal of Infectious Diseases上发表了一篇“概念模型”，认为G. vaginalis是BV的主要致病因子——即主要原因。他们的模型将G. vaginalis描述为一种性传播病原体，它会在阴道壁上形成细菌生物膜（一层薄而黏的细菌层），与厌氧菌合作，并击败通常维持阴道健康的乳杆菌。

但爱达荷大学的两位研究人员Roxana J. Hickey和Larry J. Forney博士强烈反驳了这一观点。在一封措辞尖锐的读者来信中，他们认为这种“单一病原体导致单一疾病”的模型不符合证据。他们的核心信息是：G. vaginalis并不总是惹麻烦的家伙。事实上，它似乎是相当比例的健康女性阴道微生物群中的完全正常居民。

这场争论听起来可能很学术，但它对患者有实际影响。如果G. vaginalis确实是BV的唯一病因，那么专门针对这种单一细菌的治疗就是合理的。但如果BV实际上是由多种微生物共同作用引起的，那么目前的预防和治疗策略可能需要从根本上重新思考。

受质疑的理论：加德纳菌如何成为BV的首要嫌疑对象

要理解这一批评，首先有助于了解被挑战的模型。Schwebke及其同事在2014年的论文中提出了几项主要主张：

• G. vaginalis不是“正常”阴道菌群的一部分——因为如果是这样，人们会期望它存在于所有女性和青春期女孩中。
• G. vaginalis是一种性传播病原体——意味着它通过性活动传播。
• 它通过在阴道上皮（衬在阴道内壁的细胞层）上建立细菌生物膜来引起BV。
• 它与阴道厌氧菌具有协同关联，并与健康的阴道乳杆菌存在竞争相互作用。
• 科赫法则得到满足——意味着该生物体符合证明其导致特定疾病所需的严格科学标准。
• 未来的预防和治疗策略应专门针对G. vaginalis进行筛查和治疗。

Hickey和Forney对几乎每一点都提出异议。他们指出，没有生物学理由期望任何单一细菌物种存在于100%的健康个体中。就像没有任何一种类型的细菌主导每个人的肠道或皮肤一样，阴道微生物群在女性之间存在显著差异。

这项科学反驳是如何构建的

这封信是科学家所称的“通讯”——一种发表在同行评审期刊上的正式书面反驳。作者没有进行新的实验室实验，而是仔细重新分析了现有的证据体系。具体而言，他们：

1. 重新审查了Schwebke及其同事用来支持其模型的研究所引用的研究。
2. 确定了Schwebke及其同事遗漏、驳回或未能考虑的关键研究。
3. 重新分析了20世纪50年代和60年代的历史接种实验，这些实验旨在测试将G. vaginalis引入健康女性后是否真的会导致细菌性阴道病。
4. 审查了现代不依赖培养（基于DNA）的研究，这些研究直接从样本中识别阴道细菌，而无需在实验室培养皿中培养它们。

他们的目标很明确：确定证据是否真正支持将G. vaginalis命名为BV的主要病因——或者该模型是否建立在对数据的选择性解读之上。

证据真正显示的内容

发现1：G. vaginalis在健康女性中很常见

原始模型声称，G. vaginalis不能成为“正常”阴道菌群的一部分，因为它并非存在于所有女性体内。Hickey和Forney称这一主张不合逻辑。没有任何一种细菌物种存在于每一个健康人体内——无论是在肠道、皮肤还是阴道中。

许多不依赖培养的研究——这些研究使用DNA测序技术来识别阴道样本中的细菌——在无症状的健康女性中鉴定出了多种不同类型的阴道微生物群。在这些研究中，G. vaginalis至少在四分之一的健康受试者中被发现（25%或更多）。其中包括Hyman等人（2005年）、Fredricks等人（2005年）、Zhou等人（2007年）和Ravel等人（2011年）的标志性研究。

Schwebke等人认为这些研究在定义“正常或最佳菌群”时“不够严谨”。但这里的关键点是：即使是Schwebke自己的研究也与她的说法相矛盾。在一项由Schwebke、Flynn和Rivers进行的研究（发表于2014年）中，研究人员在38.5%的女性中检测到了G. vaginalis，这些女性以保护性乳酸杆菌为主，且“Nugent评分”为0–3——这被认为是正常和健康阴道的标志性条件。（Nugent评分是诊断细菌性阴道病的标准实验室方法：0–3被视为正常，4–6为中间状态，7–10表示BV。）

原始模型的作者强调，他们无法在其他61.5%的健康受试者中检测到G. vaginalis。但Hickey和Forney认为这几乎不能证明G. vaginalis在健康女性中不存在——相反，它仅仅表明该细菌并非存在于每个人身上，这对于任何微生物物种来说都是完全正常的。

发现2：G. vaginalis也存在于性经验缺乏的女孩体内

该模型假设G. vaginalis是一种性传播感染。但自20世纪80年代以来的研究一致表明，G. vaginalis在性经验缺乏的青春期女性中与在性活跃的女性中几乎同样常见。五项独立的研究支持这一发现：

• Bump和Buesching（1988年）——在处女和性活跃的青春期女性中发现细菌性阴道病，提供了直接反对 exclusively 性传播的证据。
• Fethers等人（2012年）——检查了性经验和无经验女性中的BV候选细菌，发表在PLoS One上。
• Shafer等人（1985年）——研究了青春期后（初潮后）少女下生殖道的微生物学，发表在The Journal of Pediatrics上。
• Yamamoto等人（2009年）——检查了健康青春期女性阴道中的细菌种群，发表在Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology上。
• Tabrizi等人（2006年）——专门测量了处女女性中G. vaginalis和Atopobium vaginae的患病率，发表在Sexually Transmitted Diseases上。

作者指出，Muzny和Schwebke在一篇最近的综述文章（2013年发表于Current Infectious Disease Reports）中承认了其中两项研究，但通过质疑年轻参与者是否如实报告其处女身份来驳斥这些发现。Hickey和Forney称这是一种不合理且不可信的假设。

他们更合理的解释是：G. vaginalis（或至少其中一些菌株）很可能是相当比例女性正常阴道微生物群的成员。它可以通过性活动传播的事实并不排除它同时也是女孩和女性健康阴道中无害的正常居民。

回顾：原始接种实验

要理解这场争论的核心，我们需要回顾科赫法则——这是19世纪开发的、用于证明特定病原体导致特定疾病的经典科学标准。这四个法则要求：

1. 该病原体必须在所有患病个体中被发现。
2. 该病原体必须被分离并在纯培养中生长。
3. 当该病原体被引入健康且易感的宿主时，必须引发疾病。
4. 必须从新感染的宿主中重新分离出该病原体。

Schwebke及其同事声称G. vaginalis满足了细菌性阴道病（BV）的所有这些科赫法则。Hickey和Forney则认为它至少未能满足第一条、第三条和第四条。

第一条法则未能成立，原因如前所述：G. vaginalis常见于无任何疾病迹象的健康个体中。

第三条和第四条法则未能成立，依据是历史证据。Schwebke及其同事引用了Criswell及其同事在1969年进行的一项研究，该研究中29名健康孕妇被阴道接种G. vaginalis（当时分类为Haemophilus vaginalis）的纯培养物，并监测其“H. vaginalis阴道炎”的临床和实验室迹象。然而，结果远非令人信服：这29名女性中仅有7人（24%）出现了BV的临床迹象。这意味着在直接接种疑似病原体后，76%的女性并未出现症状。

Gardner和Dukes（1955年）的早期实验结果更为引人注目，他们是首次将该细菌与“非特异性阴道炎”联系起来的研究人员。他们的结果显示了两种接种方式之间的显著差异：

• 15名女性中有11人（73%）接种了来自患病个体的阴道分泌物后出现了症状。
• 但仅有13名女性中的1人（约8%）接种了G. vaginalis的纯培养物后出现症状。

这种差异非常显著。阴道分泌物包含整个细菌群落，因此它们导致BV的女性比例远高于单一病原体单独作用。这些早期实验强烈表明，BV并非由G. vaginalis单独引起，而是由多种生物协同作用所致。Hickey和Forney得出结论：“所谓的非特异性阴道炎，或称细菌性阴道病（BV），几乎肯定是多微生物性质的，因此难以在科赫法则的框架内得到证实。”

现代研究支持这一观点。Srinivasan及其同事（2012年）的一项使用高分辨率系统发育（基于DNA）分析的研究发现，多种不同的细菌物种与BV的症状相关，但没有单一物种似乎在所有病例中都存在。换句话说，BV背后没有“单一病原体”。

细菌性阴道病的替代解释

如果G. vaginalis不是BV的唯一原因，那么究竟是怎么回事？Hickey和Forney提出了三种替代解释，他们指出这些解释并非互斥：

1. 毒力的菌株特异性差异。在G. vaginalis物种内，不同菌株之间存在遗传差异。一些菌株可以引发BV的一个或多个症状，而其他菌株则是无害的共生菌——健康个体中发现的无害居民。这将解释为什么G. vaginalis既存在于健康女性中，也存在于患有BV的女性中。
2. 毒力基因的条件性表达。所有G. vaginalis菌株都可能携带导致疾病的遗传潜力（毒力决定簇），但这些基因仅在阴道内的特定生物学或环境条件下被“开启”。某些触发因素——可能是pH值的变化、激素波动或其他细菌的存在——可能会激活有害行为。
3. 宿主易感性的差异。所有G. vaginalis菌株都可能在其阴道环境中表达其毒力因子，但只有部分个体对这些因子易感或产生负面反应。遗传、免疫状态或其他宿主因素可能使某些女性更容易患BV。

作者还承认，G. vaginalis的毒力潜力可能存在菌株依赖性差异，并且与其他细菌之间潜在的有益协同关系值得进一步研究。换句话说，即使G. vaginalis在BV中发挥作用，它可能也不是罪魁祸首——它可能只是共同行动的细菌团伙中的一员。

这对患者意味着什么

这场争论并非纯粹学术性的。它对BV的诊断、治疗和预防具有潜在影响。以下是作者的分析对女性的意义：

• 治疗靶点可能过于狭窄。 如果细菌性阴道病确实是一种多微生物疾病，那么旨在清除单一病原体的疗法可能无法解决真正的根本问题。目前针对细菌性阴道病的治疗（通常为甲硝唑或克林霉素等抗生素）具有较广的抗菌谱，但如果开发出专门针对 G. vaginalis 的新型靶向疗法，它们可能对所有患者都无效，并遗漏感染中涉及的其他细菌。
• 复发率变得更有意义。 细菌性阴道病以 notoriously 高的复发率而闻名。作者的分析表明原因之一：我们可能针对了错误的靶点，或者未能恢复以乳酸杆菌为主的健康微生物群。仅仅杀死 G. vaginalis 而不恢复阴道生态系统的平衡，可能会为复发创造条件。
• 检测出 G. vaginalis 阳性并不意味着您患有感染。 研究发现，至少四分之一的健康女性体内存在 G. vaginalis —— 在一项研究中，38.5% 拥有以乳酸杆菌为主的“正常”菌群的女性也携带该细菌 —— 这表明该细菌并非仅存在于患有细菌性阴道病的女性中。单独检测出 G. vaginalis 阳性，而没有症状或其他细菌性阴道病的体征，可能不需要治疗。
• “正常”的阴道微生物群具有多样性。 作者强调，我们对阴道微生物群“正常和健康”的理解仍然不完整。研究已记录了不同种族和族裔背景的健康女性中不同的阴道细菌群落（例如 Zhou 等人 2007 年，Ravel 等人 2011 年），这种多样性在研究和临床实践中都需要得到尊重。
• 相关性不等于因果性。 Hickey 和 Forney 承认 G. vaginalis 与细菌性阴道病相关，并同意这种关联值得进一步调查。但是，该细菌与该状况之间的关联并不能证明它导致了该状况。其他因素——包括更广泛的微生物群落和宿主反应——可能比任何单一物种都更重要。

本分析的局限性

重要的是要指出这封信是什么——以及不是什么。这是一篇通讯文章，而非新的实验研究。作者没有收集新数据、招募新患者或进行新的实验室实验。相反，他们重新分析了现有的已发表发现并构建了逻辑论证。与任何科学批评一样，也存在局限性：

• 作者只能使用其他研究人员选择发表的数据；任何领域都可能存在发表偏倚。
• 所引用的一些历史研究（1969 年的 Criswell 研究和 1955 年的 Gardner 和 Dukes 研究）样本量较小——分别为 29、15 和 13 名参与者——并反映了其时代的科学标准，包括诊断方法不够严谨。
• 这封信并不能确凿地证明它提出的三个替代假说中的任何一个。它仅仅表明，将 G. vaginalis 作为细菌性阴道病 主要 病因的证据远不如支持者所声称的那么有力。
• 作者并未提供一个完全成熟的替代模型来解释所有细菌性阴道病病例。他们公开承认“在理解细菌性阴道病复杂的病因学方面仍有大量工作要做。”

尽管如此，这一论点令人信服，因为它借鉴了多条证据线：基于 DNA 的现代微生物生态学、历史接种研究以及在不曾有过性行为的人群中细菌性阴道病的流行病学。

患者应从中获得什么？

那么这对您，作为患者，意味着什么？以下是从这场科学交流中获得的一些实用要点：

• 不要因检测出 G. vaginalis 阳性而恐慌。 如果您没有症状，仅存在这种细菌并不意味着您患有需要治疗的感染。
• 了解细菌性阴道病是一种复杂的状况。 科学界仍在努力弄清楚其确切的发展机制和原因。可能不存在单一的“病因”可供识别和靶向。
• 关注症状，而不仅仅是实验室检测结果。 细菌性阴道病的诊断基于临床标准组合（阴道分泌物、气味、pH 值以及显微镜下存在的“线索细胞”）加上 Nugent评分。如果您有症状，请寻求医疗护理。如果您没有症状，单独检测出 G. vaginalis 阳性可能不需要治疗。
• 了解复发情况并与您的医生沟通。 细菌性阴道病在标准抗生素治疗后经常复发。询问您的医疗保健提供者关于预防复发的策略，包括益生菌或其他方法是否有助于恢复健康的阴道微生物群。
• 支持健康的阴道菌群。 乳酸杆菌具有保护作用，维持平衡的阴道微生物群可能是对抗细菌性阴道病的最佳防御措施。避免阴道冲洗，这会破坏自然平衡，并考虑在常规就诊期间与您的提供者讨论阴道健康。
• 继续关注更多研究。 阴道微生物群是一个快速发展的领域。随着 DNA测序技术的进步和更大规模研究的开展，我们可能会更多地了解居住在此的复杂微生物群落——以及它与健康和疾病的关系。

常见问题

我检测出加德纳菌阳性，但没有症状。我需要治疗吗？

不一定。文章指出，加德纳菌在至少25%的健康女性体内无害存在，即使在乳酸杆菌占主导的正常微生物群中也是如此。仅凭阳性检测结果，而没有细菌性阴道病的症状或其他体征，可能不需要治疗。请与您的医疗保健提供者讨论您的具体情况。

细菌性阴道病是性传播感染吗？

该文章挑战了加德纳菌（G. vaginalis）仅通过性接触传播的观点。自20世纪80年代以来的研究发现，在缺乏性经验的青春期女孩中检出加德纳菌的频率几乎与有性行为的女孩相当。虽然可能发生性传播，但该细菌也可以是健康女性和女孩体内的正常定植菌群。

为什么细菌性阴道病在抗生素治疗后反复发作？

文章认为，BV的高复发率可能是因为我们治疗的目标错误。BV似乎是由一群协同工作的细菌引起的，而不仅仅是单一物种。仅仅杀死加德纳菌而不恢复健康的、以乳酸杆菌为主的微生物群，可能会为复发创造条件。

Nugent评分对诊断细菌性阴道病意味着什么？

Nugent评分是诊断BV的标准实验室方法。0–3分被视为正常，4–6分为中间状态，7–10分表示BV。文章讨论指出，即使在Nugent评分为0–3的正常女性中，也能检测到加德纳菌，表明它并不总是感染的标志。

从未有过性行为的女性体内能发现加德纳菌吗？

可以。文章引用了自20世纪80年代以来的五项独立研究，显示加德纳菌在性经验缺乏的青春期女性中的普遍程度与性活跃者几乎相同。其中包括一项2006年的研究，专门测量其在处女中的患病率，表明它可能是正常阴道菌群的一部分。

如果加德纳菌不是BV的主要原因，那原因是什么？

文章提出，BV几乎肯定是多微生物性的，意味着多种细菌协同作用导致该病。其他解释包括加德纳菌的菌株特异性差异、毒力基因的条件性表达或宿主易感性差异。在所有的BV病例中尚未发现单一物种。

如果加德纳菌检测阳性但没有症状，我应该担心吗？

文章强调，仅仅存在加德纳菌并不值得惊慌。它在至少四分之一的健康女性体内无害存在，甚至在以乳酸杆菌为主的正常菌群女性体内也是如此。仅凭阳性检测结果，而没有症状或其他BV体征，可能不需要治疗。

我检测出加德纳菌阳性但没有症状。在开始治疗前我应该寻求第二诊疗意见吗？

仅加德纳菌检测阳性并不一定意味着您患有细菌性阴道病或需要治疗。该细菌在至少25%的健康女性体内存在，甚至在以乳酸杆菌为主的正常菌群女性体内也存在。BV很可能是由一群细菌而非单一物种引起的。如果您没有症状，寻求第二诊疗意见有助于澄清是否真的需要治疗，特别是考虑到BV的高复发率。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: TO THE EDITOR—Schwebke et al [1] present a conceptual model arguing the

Authors: Roxana J. Hickey and Larry J. Forney

Affiliations: Department of Biological Sciences and Institute for Bioinformatics and Evolutionary Studies, University of Idaho, Moscow, Idaho

Publication: The Journal of Infectious Diseases, 2014, Volume 210, Issue 10, Pages 1682–1683. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America.

DOI: 10.1093/infdis/jiu303

Published electronically: