目录
- 要点
- 什么是细菌性阴道病？
- 为什么这项研究很重要
- 研究设计与参与者
- 治疗方法
- 研究是如何进行的
- 关键发现：谁参与了这项研究
- 关键发现：治疗是否可接受且耐受性良好？
- 关键发现：伴侣间生殖微生物群的变化
- 临床意义：这对患者意味着什么
- 研究局限性：这项研究无法证明什么
- 给患者的建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 超过50%的女性在接受标准治疗后6–12个月内复发BV。
- 男性伴侣的阴茎皮肤和尿道中可能携带与BV相关的细菌。
- 在一项涉及22对伴侣的试点研究中，联合口服和局部抗生素治疗被证明是可接受的且耐受性良好。
- 在治疗第8天，该治疗方案降低了阴道和阴茎皮肤样本中与细菌性阴道病相关的细菌数量。
- 需要进行更大规模的试验，以确定伴侣治疗是否能长期降低细菌性阴道病的复发率。
什么是细菌性阴道病？
细菌性阴道病（BV）是一种常见疾病，当阴道内正常菌群平衡被打破时就会发生。在健康的阴道中，乳杆菌属（产生过氧化氢和乳酸的有益细菌）占主导地位，使环境保持弱酸性，从而有助于抵御有害微生物。然而，在细菌性阴道病中，乳杆菌数量急剧减少，厌氧菌——在无氧环境中生存的微生物——的数量和多样性增加，这些微生物 collectively 被称为与细菌性阴道病相关的细菌。
这些与细菌性阴道病相关的细菌包括加德纳菌、普雷沃菌属、链球菌属、阴道阿托波菌、巨球菌属以及类梭菌细菌（称为BVAB-1、BVAB-2和BVAB-3）等。
细菌性阴道病不仅仅是一种困扰。它与严重的健康后果相关，包括不良妊娠结局、盆腔炎性疾病（女性生殖器官感染）风险增加，以及对艾滋病病毒（HIV）和其他性传播感染（STIs）的易感性增加。
这项研究为何重要
目前推荐的细菌性阴道病治疗方法——通常是口服或阴道用抗生素，如甲硝唑或克林霉素——与不可接受的高复发率相关，超过50%的女性在6到12个月内经历复发。这意味着对于许多女性来说，细菌性阴道病成为一种慢性、反复发作的问题，显著影响她们的生活质量。
为什么细菌性阴道病会反复出现？研究人员提出了几种可能的机制：
- 来自性伴侣的再感染：男性伴侣可能携带与细菌性阴道病相关的细菌，并在女性治疗结束后将其传回给女性。
- 内源性（内部）来源：细菌可能在女性自身体内存活，逃避治疗并随后再次繁殖。
- 未能重新定植保护性乳杆菌：抗生素消除有害细菌后，有益细菌可能无法回归，使阴道容易再次感染。
有强有力的观察性证据表明性活动在细菌性阴道病的获得和复发中起关键作用。一项荟萃分析（结合多项研究结果的统计分析）发现，不使用避孕套以及接触新伴侣或多个性伴侣与细菌性阴道病之间存在关联。此外，两项针对女女性行为者的队列研究报告称，获得细菌性阴道病与报告有新性伴侣或患有细菌性阴道病的伴侣之间存在显著关联。
微生物学数据也支持性传播理论。冠状沟（阴茎头后方的沟槽）和远端尿道（尿道的下部部分）可携带与细菌性阴道病相关的细菌。研究表明，患有细菌性阴道病的女性的男性伴侣，其阴茎皮肤和尿道微生物群中与细菌性阴道病相关的细菌丰度高于没有细菌性阴道病的女性的男性伴侣。
尽管有这些强有力的证据，之前关于男性伴侣治疗的随机对照试验（RCT）未能降低细菌性阴道病的复发率。最近的一项Cochrane综述（备受尊敬的医学研究系统评价）将该证据的质量评定为低至极低。这项试点研究的研究人员认为，流行病学证据与过去临床试验结果之间的差异可能归因于方法学局限性。重要的是，之前的试验均未评估男性的局部抗生素疗法。
研究人员假设，虽然生活在尿道中的细菌更可能被口服抗生素有效靶向，但定植在冠状沟皮肤的细菌更可能被直接涂抹在皮肤上的局部抗生素清除。因此，他们认为，可能需要联合使用口服和局部抗菌疗法，才能有效清除冠状沟和远端尿道中的与细菌性阴道病相关的细菌。
局部疗法对于未割包皮的男性可能尤为重要，研究发现他们携带高丰度的包皮下（包皮下方）与细菌性阴道病相关的细菌。研究表明，男性割包皮可降低男性体内检测到与细菌性阴道病相关的细菌，并降低其女性伴侣获得细菌性阴道病的风险，这进一步证明了阴茎皮肤携带与细菌性阴道病相关的细菌在细菌性阴道病的发展和复发中起重要作用。
研究设计与参与者
这项试点研究在澳大利亚墨尔本的墨尔本性健康中心（MSHC）进行，招募时间为2015年8月至2016年2月。样本量由该试点项目可用的资金决定（莫纳什大学中央临床学院授予Catriona Bradshaw副教授的一笔“接近失败赠款”）。
因阴道症状就诊的女性常规使用两种标准诊断方法检测细菌性阴道病（BV）：Nugent评分（一种对阴道细菌进行0至10级评级的显微镜评分系统）和Amsel标准（一组四项临床体征；诊断BV需至少满足三项）。在本研究中，BV被定义为Nugent评分为4至10分且同时满足至少3项Amsel标准。诊断为有症状BV且有固定男性伴侣并有意参与研究的女性，将被转介给研究护士进行资格筛查。
女性符合入选条件的情况为：年龄在18至55岁之间，正在接受有症状BV的治疗，且有一位愿意加入试验的固定男性性伴侣。在本研究中，“固定伴侣”被定义为女性认为其男朋友或伴侣的人。
女性不符合入选条件的情况为：HIV阳性、怀孕或哺乳期、诊断为当前盆腔炎性疾病、对研究药物过敏，或有其他并发性伴侣。
男性不符合入选条件的情况为：HIV阳性、对甲硝唑和/或克林霉素过敏，或有其他并发性伴侣。
治疗方式
每对夫妇接受协调一致的双方治疗方案：
- 女性口服甲硝唑400毫克，每日两次，连续7天。如果存在甲硝唑禁忌症或拒绝使用，则使用2%阴道用克林霉素乳膏（每次一支阴道给药），连续7晚。
- 男性伴侣口服甲硝唑400毫克，每日两次 并 被指导将直径2厘米的2%克林霉素乳膏局部涂抹于阴茎头部和上部轴部（未 circumcised 者位于包皮下），每日两次，连续7天。
在可能的情况下，男性伴侣与其女性伴侣在同一天开始治疗；然而，治疗也可以在女性开始治疗后的一周内启动。参与者获得代金券作为时间补偿，金额最高可达50澳元，具体取决于完成的研究访视次数。
在治疗期间（第0至7天），要求夫妇双方避免阴茎-阴道性交，或进行保护性（使用避孕套）性交。
研究实施方式
在开始治疗前，女性完成了一份记录人口统计学、行为、临床和避孕信息的问卷。她们还采集了两份自取的高阴道拭子（使用Copan植绒拭子）用于Nugent评分和微生物群分析。男性完成了一份记录人口统计学和行为信息的问卷，并提供了一份自取阴茎拭子和一份尿液拭子用于微生物群分析。
阴茎拭子的采集方法是用无菌水湿润的Copan植绒拭子在冠状沟和阴茎龟头（头部）周围摩擦。男性被指导在冠状沟处用力摩擦两次，然后使用同一拭子摩擦龟头。未 circumcised 的男性被指导在采集拭子前翻起包皮。对于尿液拭子，男性将前20毫升尿液排入尿杯中，并将Copan植绒拭子浸入收集的尿液中。
随后，参与者在完成治疗后四周内每周返回问卷并自取生殖器标本——具体在第8天、第14天、第21天和第28天。在每个时间点，女性提供阴道拭子和阴道涂片用于Nugent评分；男性提供阴茎拭子和尿液拭子。问卷和标本通过邮寄方式返回。
实验室和统计方法
在实验室中，使用16S rRNA基因测序确定生殖器微生物群（居住在生殖道中的细菌群落）的组成。这是一种复杂的分子技术，通过对所有细菌共有的特定基因进行测序来识别和量化样本中存在的所有细菌。细菌多样性使用香农多样性指数测量，微生物群落组成的变化使用Bray-Curtis指数评估——这是一种比较两个细菌群落相似性或差异性的统计指标。Bray-Curtis评分范围从0（表示显著变化）到1（表示最小变化）。
所有拭子均在1毫升RNAlater（一种保存遗传物质的溶液）中旋转，并储存在-80°C以待后续分析。使用自动MagNAPure96系统提取DNA。进行定量β珠蛋白测定以评估每个标本是否充足，并进行定量16S PCR以测量总细菌负荷。包括20个阴性对照样本以帮助识别试剂污染物。测序在Illumina MiSeq平台上进行。
后处理和去除污染物后，剩余6,674,016条测序读数。分析前将标本稀有化至1,100条读数的均匀采样深度。两个皮肤阴茎标本和十三个尿液标本未能产生足够数量的读数，因此被排除在进一步分析之外。结果，尿液标本数量不足，无法进行治疗前后的配对比较，因此无法完成尿道微生物群分析。
统计分析包括用于细菌负荷比较的配对t检验、用于多样性和丰度变化的Wilcoxon符号秩检验，以及用于特定细菌患病率变化的McNemar卡方检验。P值小于0.05被认为具有统计学意义，这意味着该发现由偶然发生的可能性小于5%。对于多重比较，使用Benjamini-Hochberg程序进行错误发现率调整，q值小于0.05被认为显著。
所有BV女性还由其阴道涂片由经验丰富的显微镜检查员进行盲法Nugent评分，以便研究人员记录在28天随访期内BV是否复发——尽管本研究并非专门设计（具有统计效力）来测量BV复发作为结果。
主要发现：谁参与了研究
在转介给研究护士的41名女性中，14人拒绝参与，3人被判定为不符合资格。24名女性受邀参加筛查访视，其中22名男性伴侣（92%）共同入组，共计22对夫妇。在女性完成筛查后，有2名男性伴侣拒绝参与。男性伴侣通过带有电子病历咨询的电话招募（n = 14，64%）或现场诊所咨询（n = 8）两种方式招募。
21对夫妇（95%）接受了研究药物并提供了基线数据，因为有一对夫妇在未完成任何研究程序前因关系结束而退出。在提供基线数据后，4对夫妇失访（19%），另有1对因家庭紧急情况退出。最终剩余16对夫妇（76%）完成了所有研究程序，并提供了依从性、耐受性和随访数据。
21对接受治疗夫妇的基线特征如下：
- 平均年龄：女性为28.6岁（标准差6.4岁），男性为33.1岁（标准差9.1岁）
- 出生国家：约一半的参与者出生于澳大利亚（52%的女性和55%的男性）
- 吸烟情况：8名女性（38%）和9名男性（45%）报告有吸烟习惯
- 关系持续时间：中位数为9个月（四分位距为3至12个月）
- 性行为方式：所有夫妇均报告在招募前一个月内有无保护措施的阴道性交；7对夫妇（35%）还报告在此期间有无保护措施的肛交
- BV病史：17名女性（81%）报告有BV病史
- 激素避孕：11名女性（52%）使用激素避孕
- 阴道冲洗：2名女性（10%）进行阴道冲洗
- 包皮环切术：4名男性（19%）接受了包皮环切术
所有女性在基线时至少有3项Amsel标准阳性，且Nugent评分为4至10分；19名女性（90%）的Nugent评分为7至10分，提示重度细菌性阴道病。一对夫妇衣原体检测阳性，处方了azithromycin（单次口服1 g）。一名女性淋病奈瑟菌检测阳性，她与男性伴侣均处方了azithromycin（单次口服1 g）和ceftriaxone（500 mg肌内注射）。
主要发现：治疗是否可接受且耐受性良好？
本试点研究的主要目标是评估男性伴侣是否会认为联合口服和局部治疗是可接受且耐受良好的。根据结果，答案是非常肯定的。
在提供依从性和耐受性数据的16对夫妇中：
- 14名女性接受了口服甲硝唑，2名女性要求使用阴道局部clindamycin
- 所有男性均接受了口服甲硝唑和局部clindamycin治疗
- 在16对夫妇中的15对，男女伴侣的治疗开始时间相隔4天以内（其中10对同时开始治疗）
- 有一对伴侣中，男性在女性开始治疗一周后开始接受治疗
药物依从性较高。
- 13名女性（93%）和14名男性（88%）服用了超过90%的处方甲硝唑片剂
- 11名男性（69%）使用了超过90%的克林霉素剂量
- 在两名接受阴道用克林霉素的女性中，一人使用了所有剂量，另一人仅漏用了一次
副作用相对轻微且不常见。 最常见的不良反应包括：
- 女性中的恶心和金属味（n = 3，19%）
- 男性和女性中的头痛（各n = 2，各占12.5%）
一名男性在治疗第六天出现涉及躯干和四肢的轻度皮疹（但值得注意的是不包括阴茎），并被建议不要服用研究药物的最后一天。接受克林霉素的女性报告没有任何不良反应。
研究期间的行为实践
在治疗期间（第0天至第7天），16对伴侣中有6对报告了无保护措施的阴道性交，1对伴侣报告了无保护措施的肛交，5对伴侣报告了口交。在第8天至第28天之间，所有16对伴侣均报告了无保护措施的阴道性交，其中1对伴侣在此期间报告了无保护措施的肛交。一名男性在治疗期间戒烟，另一名男性开始吸烟。一名女性报告在第28天时更频繁地使用避孕套，另一名女性报告从每月冲洗改为每日冲洗。
主要发现：伴侣生殖微生物群的变化
研究的次要目标是调查双重伴侣治疗对伴侣生殖微生物群的影响。研究人员分析了基线（第0天）、第8天和第28天的阴道拭子和阴茎皮肤拭子中的细菌群落。
基线微生物群
在提供基线数据的21对伴侣中，有20份阴道和21份阴茎皮肤基线样本可用于分析。在基线时，与细菌性阴道病相关的细菌——特别是加德纳菌、普雷沃菌和森氏菌——在阴道样本中高度流行且丰富。两名女性体内惰性乳杆菌丰度较高，这是即使在细菌性阴道病中也可能存在的一种乳杆菌物种。在阴茎皮肤样本中，棒状杆菌和与细菌性阴道病相关的细菌（特别是芬戈菌和肽球菌）高度流行且丰富。
对阴道微生物群的即时和持续影响
双重伴侣治疗对阴道微生物群的组成产生了即时和持续的影响。比较第0天和第8天的Bray-Curtis得分中位数为0.03（四分位距0至0.15），表明治疗后细菌群落发生了显著变化。这种变化得以维持——比较第0天和第28天的Bray-Curtis得分中位数为0.03（四分位距0.02至0.11），显示在4周随访期结束时，阴道微生物群与基线相比仍保持显著差异。
研究人员还观察到：
- 阴道微生物群的细菌多样性降低（通过Shannon多样性指数测量），意味着群落多样性减少，并由有益细菌主导
- 治疗后，与细菌性阴道病相关的细菌的流行率（该细菌在群体中的普遍程度）和丰度（每个样本中该细菌的存在量）均下降
对阴茎微生物群的影响
治疗也对皮肤（表皮）阴茎微生物群的组成产生了即时影响。第0天与第8天相比的Bray-Curtis得分中位数为0.09（四分位距0.04至0.17），表明治疗后阴茎细菌群落发生了显著变化。然而，这种效应在第28天时并不明显，Bray-Curtis得分中位数为0.38（四分位距0.11至0.59）——这表明阴茎细菌群落开始回归其基线组成。
在治疗后第8天，观察到阴茎皮肤微生物群中与细菌性阴道病相关的细菌的患病率和丰度下降。然而，阴茎微生物群在第28天时已漂移回接近基线的状态，这表明为期一周的局部和口服抗生素疗程对阴茎细菌的影响可能是暂时的，可能是因为皮肤持续暴露于环境中并随时间重新定植。
临床意义：这对患者意味着什么
这些发现令人鼓舞，原因有以下几点。
首先，该治疗具有可行性。 高依从率——93%的女性和88%的男性服用了超过90%的甲硝唑片剂，69%的男性涂抹了超过90%的克林霉素剂量——表明男性愿意参与治疗，并且能够遵循涉及口服片剂和局部乳膏的每日两次方案。这是关键信息，因为之前的一些伴侣治疗研究可能部分因依从性差或可接受度低而失败。
其次，该治疗安全且耐受性良好。 副作用通常较轻（恶心、金属味、头痛）且不常见，影响不到五分之一的参与者。即使是涂抹在阴茎上的局部克林霉素乳膏——一种此前未研究过的新方法——也具有良好的耐受性，仅有一名男性出现轻微皮疹，且未累及阴茎本身。
第三，该治疗在微生物学水平上有效。 联合治疗以有益的方式改变了阴道微生物群——降低了细菌多样性并减少了与细菌性阴道病相关的细菌的患病率和丰度——这些变化至少持续至第28天。在阴茎微生物群中，第8天时与细菌性阴道病相关的细菌的即时减少尤为重要，因为它支持了男性生殖器道作为这些细菌储存库的假设，并且治疗男性伴侣可以降低女性再感染的风险。
阴茎细菌在第28天开始回归基线的事实提出了一个重要问题：男性伴侣是否需要重新治疗，或者更长时间或重复治疗是否能提供更持久的清除效果？这是一个只有更大规模、更长期的研究才能回答的问题。
值得注意的是，尽管接受了治疗且阴道微生物群发生了显著变化，但所有16对夫妇都报告在第8天至第28天期间有无保护措施的阴道性交。这意味着阴道微生物群的持续改善是在持续无保护性行为的情况下发生的，这是一个非常令人鼓舞的迹象。然而，这也意味着夫妇在随访期间继续交换生殖器细菌，这可能导致阴茎皮肤上与细菌性阴道病相关的细菌部分反弹。
研究局限性：这项研究未能证明的内容
作为一项试点研究，这项研究有几个重要的局限性，必须清楚理解。
- 样本量小： 仅招募了22对夫妇，仅有16对夫妇（76%）完成了所有研究程序。这一小样本量限制了统计功效和结果的普遍性。
- 无对照组： 这是一项无对照、非随机研究。没有仅治疗女性的夫妇比较组，因此研究人员无法确定治疗男性伴侣是否在标准单独治疗之外带来任何额外益处。
- 随访时间短： 该研究仅对夫妇进行了28天的随访。鉴于细菌性阴道病复发通常发生在6至12个月内，本研究无法回答双伴侣方法是否实际上能长期降低复发率。
- 未设计用于测量复发： 虽然研究人员记录了在28天随访期间是否发生细菌性阴道病复发，但该研究在统计功效上不足以检测复发率的差异。
- 尿液样本不足： 十三个尿液样本未能产生足够的测序读取次数，这意味着研究人员无法分析治疗对男性尿道微生物群的影响——而尿道是与 BV 相关的细菌的关键部位。
- 自我报告的依从性： 药物依从性基于参与者的自我报告，可能受到社会期望偏差的影响（参与者报告他们认为研究人员希望听到的内容）。
- 单中心研究： 所有参与者均招募自澳大利亚墨尔本的一家性健康诊所，这可能无法代表更广泛的细菌性阴道病女性人群。
对患者的建议
基于这项研究，女性和她们的伴侣需要了解以下信息：
- 细菌性阴道病（BV）是一种复发性疾病——您并不孤单。 超过50%的女性在接受标准治疗后6至12个月内会出现复发。如果您的细菌性阴道病反复发作，建议与您的医疗保健提供者讨论这一问题。
- 您的伴侣可能在其中起到作用。 越来越多的证据表明，男性伴侣的阴茎皮肤和尿道中可能携带与细菌性阴道病相关的细菌，且性行为可能将这些细菌重新引入阴道。如果您有固定的男性伴侣，不妨讨论一下是否适合对伴侣进行治疗。
- 对男性伴侣联合使用口服和外用治疗是可行的。 本研究表明，男性可以并且能够完成为期7天、每日两次的口服抗生素疗程，并在阴茎上涂抹外用乳膏。该治疗方案通常耐受性良好，仅出现恶心、头痛或金属味等轻微副作用。
- 向您的医生咨询临床试验。 需要更大规模的临床试验来证实双重伴侣治疗是否确实能降低6至12个月内的细菌性阴道病复发率。如果您或您的伴侣有兴趣参与研究，请咨询您的医疗保健提供者，了解您所在地区是否有相关的临床试验可供参加。
- 避孕套可能有所帮助。 证据表明，无保护性行为与细菌性阴道病的获得和复发密切相关。坚持使用避孕套可能有助于减少伴侣间与细菌性阴道病相关细菌的传播。
- 完成整个抗生素疗程。 本研究中极高的依从率（超过90%的剂量被服用）可能是治疗有效的原因之一。即使症状改善，也请务必按处方完成整个抗生素疗程。
需要强调的是，这是一项试点研究，双重伴侣治疗目前并非常规临床实践中的标准建议。这些发现不应被解读为要求为男性伴侣寻找抗生素的指令——是否对男性伴侣进行治疗，始终应与医疗保健提供者协商决定，并综合考虑潜在的益处、风险以及未来更大规模研究的结果。
常见问题解答
什么是细菌性阴道病？为什么治疗后它会反复发作？
当健康的乳酸杆菌减少而有害的厌氧菌增加时，就会发生细菌性阴道病（BV）。标准抗生素治疗起初通常有效，但超过一半的女性在6至12个月内会出现复发。可能的原因包括来自男性伴侣的再感染、细菌在女性体内存活，或有益细菌未能恢复。
我的男性伴侣会让我再次患上细菌性阴道病吗？
有强有力的证据表明性行为与细菌性阴道病有关。男性伴侣的阴茎皮肤和尿道中可能携带与细菌性阴道病相关的细菌。未割包皮的男性可能在包皮下携带更多细菌。这些细菌可能在女性治疗结束后传回给她，这有助于解释为何细菌性阴道病常会复发。
在这项试点研究中，伴侣们接受了什么治疗？
每位女性每日两次口服甲硝唑，持续7天；或在需要时使用阴道用克林霉素乳膏。每位男性伴侣每日两次口服甲硝唑，并将克林霉素乳膏涂抹于阴茎头部（若未割包皮则涂于包皮下），每日两次，持续7天。治疗期间要求避免无保护性行为。
伴侣治疗是否被接受？是否有副作用？
是的。在16对完成研究的伴侣中，93%的女性和88%的男性服用了超过90%的甲硝唑片剂，69%的男性涂抹了超过90%的克林霉素剂量。副作用轻微且不常见，包括恶心、金属味和头痛。一名男性出现了轻微的全身皮疹。
双重治疗是否真的改变了生殖器细菌？
是的。治疗后，女性的阴道细菌在第28天显示出显著且持久的变化，多样性降低，与细菌性阴道病相关的细菌减少。男性的阴茎皮肤细菌在第8天时也显示出与细菌性阴道病相关的细菌立即减少，但到第28天时这一效果变得不那么明显。
这项试点研究的局限性是什么？
这是一项小型、非对照研究，仅纳入22对夫妇，其中仅有16对完成了全部程序。该研究没有对照组，随访时间仅为28天，且未设计用于评估复发情况。男性的尿液样本不足以分析尿道细菌。研究结果可能不适用于所有人。
我应该要求医生为我的男性伴侣治疗细菌性阴道病吗？
不建议自行决定。这种针对双方的治疗方案目前尚未成为标准推荐。如果细菌性阴道病反复发作，请与您的医疗保健提供者讨论，他们可以评估是否适合进行伴侣治疗。需要更大规模的研究来证实该方法能否在6至12个月内降低复发率。
我应该就为男性伴侣治疗细菌性阴道病以预防复发寻求第二诊疗意见吗？
如果您的细菌性阴道病在标准治疗后仍反复发作，寻求第二诊疗意见可以帮助您权衡是否为男性伴侣进行治疗是否合适。这项试点研究发现，对男性伴侣联合使用口服和局部抗生素是可接受的且耐受性良好，并降低了双方与细菌性阴道病相关的细菌负荷。然而，该研究规模小、非对照，且未能证明长期降低复发率的效果。专科医生可以回顾您的病史，并结合风险与获益讨论该方法是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Combined oral and topical antimicrobial
Authors: Erica L. Plummer, Lenka A. Vodstrcil, Jennifer A. Danielewski, Gerald L. Murray, Christopher K. Fairley, Suzanne M. Garland, Jane S. Hocking, Sepehr N. Tabrizi, Catriona S. Bradshaw
Journal: PLOS ONE, published January 2, 2018
DOI: 10.1371/journal.pone.0190199
Funding: The research was funded by a Near Miss Grant awarded to A/Prof Catriona Bradshaw by the Central Clinical School, Monash University. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.
Ethics approval: This trial received ethics approval from the Human Research and Ethics Committee of the Alfred Hospital, Melbourne, Australia (Project number 264/15). Written informed consent was obtained from all participants. The study was prospectively filed with Australia's Therapeutics Goods Administration via the Clinical Trial Notification scheme (CT-2015-CTN-00884-1) and retrospectively registered with the Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12617001302347).
这篇面向患者的文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育，不构成医疗建议。关于任何医疗状况或治疗决定，请务必咨询合格的医疗保健专业人员。
