Um Olhar Mais Atento à Vaginose Bacteriana: Seria a Gardnerella vaginalis Realmente a Inimiga Pública Número Um?

Índice

• Pontos-Chave
• Compreendendo o Debate: Um Único Germe ou uma Comunidade de Germes?
• A Teoria em Questão: Como a Gardnerella se Tornou a Principal Suspeita da VB
• Como Esta Refutação Científica Foi Construída
• O Que as Evidências Realmente Mostram
• Um Olhar Retrospectivo: Os Experimentos Originais de Inoculação
• Explicações Alternativas para a Vaginose Bacteriana
• O Que Isso Significa para as Pacientes
• Limitações Desta Análise
• O Que as Pacientes Devem Concluir?
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A G. vaginalis é encontrada em pelo menos 25% das mulheres saudáveis, portanto, sua presença isolada não significa infecção.
• Estudos mostram que a G. vaginalis ocorre em meninas sem experiência sexual, desafiando a ideia de que é transmitida apenas sexualmente.
• Experimentos históricos de inoculação mostraram que a G. vaginalis pura causou sintomas em apenas 8–24% das mulheres.
• A VB é provavelmente polimicrobiana; nenhuma espécie bacteriana isolada aparece em todos os casos.
• Testar positivo para G. vaginalis sem sintomas pode não exigir tratamento; concentre-se nos sintomas.

Compreendendo o debate: um único microrganismo ou uma comunidade de microrganismos?

A vaginose bacteriana (VB) é a infecção vaginal mais comum em mulheres em idade reprodutiva, causando sintomas como corrimento incomum, odor de peixe, coceira e desconforto. Também está associada a complicações graves de saúde, incluindo maior risco de infecções sexualmente transmissíveis, doença inflamatória pélvica e complicações na gravidez.

Durante décadas, os cientistas debateram exatamente o que causa a VB. O principal suspeito tem sido uma bactéria chamada Gardnerella vaginalis (G. vaginalis), identificada pela primeira vez na década de 1950 como uma possível culpada pelo que era então chamado de "vaginite inespecífica".

Recentemente, uma equipe liderada pela Dra. Jane Schwebke e colegas publicou um "modelo conceitual" no The Journal of Infectious Diseases argumentando que a G. vaginalis é o agente etiológico primário — a principal causa — da VB. O modelo deles descreve a G. vaginalis como um patógeno sexualmente adquirido que cria um biofilme bacteriano (uma camada fina e pegajosa de bactérias) na parede vaginal, une-se a bactérias anaeróbias (bactérias que prosperam sem oxigênio) e supera os lactobacilos que normalmente mantêm a vagina saudável.

Mas Roxana J. Hickey e o Dr. Larry J. Forney, dois pesquisadores da Universidade de Idaho, estão reagindo com veemência. Em uma carta ao editor escrita de forma contundente, eles argumentam que esse modelo de "um microrganismo, uma doença" não se encaixa nas evidências. A mensagem central deles: G. vaginalis nem sempre é uma causadora de problemas. Na verdade, ela parece ser uma residente completamente normal do microbioma vaginal em uma proporção significativa de mulheres saudáveis.

Este debate pode parecer acadêmico, mas tem consequências reais para as pacientes. Se a G. vaginalis for realmente a única causa da VB, então os tratamentos que visam especificamente essa única bactéria fariam sentido. Mas se a VB for realmente causada por uma combinação de microrganismos trabalhando em conjunto, então as estratégias atuais de prevenção e tratamento podem precisar ser fundamentalmente repensadas.

A teoria sob ataque: como a Gardnerella se tornou a principal suspeita da VB

Para entender a crítica, ajuda primeiro entender o modelo que está sendo contestado. Schwebke e colegas fizeram várias alegações importantes em seu artigo de 2014:

• G. vaginalis não faz parte da flora vaginal "normal" — porque, se fizesse, seria de se esperar que estivesse presente em todas as mulheres e também em meninas púberes.
• G. vaginalis é um patógeno sexualmente adquirido — o que significa que é transmitida por meio da atividade sexual.
• Ela causa VB ao estabelecer um biofilme bacteriano no epitélio vaginal (a camada de células que reveste a vagina).
• Ela tem associações sinérgicas com anaeróbios vaginais e interações competitivas com lactobacilos vaginais saudáveis.
• Os postulados de Koch são cumpridos — o que significa que o organismo atende aos critérios científicos rigorosos necessários para provar que causa uma doença específica.
• O rastreamento e o tratamento devem visar especificamente a G. vaginalis em futuras estratégias de prevenção e tratamento.

Hickey e Forney contestam praticamente todos esses pontos. Eles apontam que não há razão biológica para esperar que qualquer espécie bacteriana única esteja presente em 100% dos indivíduos saudáveis. Assim como nenhum tipo único de bactéria domina o intestino ou a pele de todos, o microbioma vaginal varia substancialmente de mulher para mulher.

Como esta refutação científica foi construída

Esta carta é o que os cientistas chamam de "correspondência" — uma refutação formal por escrito publicada em um periódico revisado por pares. Em vez de conduzir novos experimentos de laboratório, os autores reanalisaram cuidadosamente o corpo de evidências existente. Especificamente, eles:

1. Reexaminaram os estudos citados por Schwebke e colegas em apoio ao seu modelo.
2. Identificaram estudos-chave que Schwebke e colegas omitiram, descartaram ou deixaram de levar em consideração.
3. Reanalisaram experimentos históricos de inoculação das décadas de 1950 e 1960 que testaram se a G. vaginalis realmente causa VB quando introduzida em mulheres saudáveis.
4. Revisaram estudos modernos independentes de cultivo (baseados em DNA) que identificam bactérias vaginais diretamente das amostras, sem a necessidade de cultivá-las em placa de laboratório.

O objetivo deles era simples: determinar se as evidências realmente apoiam a designação da G. vaginalis como causa primária da VB — ou se o modelo foi construído com base em uma leitura seletiva dos dados.

O que as Evidências Realmente Mostram

Constatação 1: A G. vaginalis é comum em mulheres saudáveis

O modelo original afirma que a G. vaginalis não pode ser um membro da flora vaginal "normal" porque não é encontrada em todas as mulheres. Hickey e Forney consideram essa afirmação ilógica. Nenhuma espécie bacteriana está presente em todas as pessoas saudáveis — nem no intestino, nem na pele, nem na vagina.

Numerosos estudos independentes de cultivo — que utilizam técnicas de sequenciamento de DNA para identificar bactérias em amostras vaginais — identificaram vários tipos diferentes de microbiota vaginal entre mulheres saudáveis e sem sintomas. Nesses estudos, a G. vaginalis foi encontrada em pelo menos um quarto das participantes saudáveis (25% ou mais). Isso inclui estudos de referência de Hyman e colaboradores (2005), Fredricks e colaboradores (2005), Zhou e colaboradores (2007) e Ravel e colaboradores (2011).

Schwebke e colaboradores argumentam que esses estudos "não foram rigorosos" em sua definição de "flora normal ou ideal". Mas aqui está o ponto crucial: até mesmo a própria pesquisa de Schwebke contradiz suas afirmações. Em um estudo de Schwebke, Flynn e Rivers (publicado em 2014), os pesquisadores detectaram G. vaginalis em 38,5% das mulheres que apresentavam predominância de lactobacilos protetores e um "escore de Nugent" de 0 a 3 — consideradas as condições características de uma vagina normal e saudável. (O escore de Nugent é um método laboratorial padrão para o diagnóstico de VB: 0 a 3 é considerado normal, 4 a 6 intermediário e 7 a 10 indica VB.)

Os autores do modelo original enfatizaram que não conseguiram detectar G. vaginalis nos outros 61,5% das participantes saudáveis. Mas Hickey e Forney argumentam que isso dificilmente prova que a G. vaginalis está ausente em mulheres saudáveis — em vez disso, simplesmente mostra que a bactéria não é encontrada em todas as pessoas, o que é completamente normal para qualquer espécie microbiana.

Constatação 2: A G. vaginalis é encontrada em meninas sem experiência sexual

O modelo postula que a G. vaginalis é uma infecção sexualmente transmissível. Mas estudos que remontam à década de 1980 mostram consistentemente que a G. vaginalis é quase tão comum em adolescentes do sexo feminino sem experiência sexual quanto naquelas sexualmente ativas. Cinco estudos separados apoiam essa constatação:

• Bump e Buesching (1988) — encontraram vaginose bacteriana em adolescentes do sexo feminino virgens e sexualmente ativas, fornecendo evidência direta contra a transmissão exclusivamente sexual.
• Fethers e colaboradores (2012) — examinaram bactérias candidatas à VB em mulheres com e sem experiência sexual, publicado na PLoS One.
• Shafer e colaboradores (1985) — estudaram a microbiologia do trato genital inferior em adolescentes do sexo feminino pós-menarca (após a primeira menstruação), publicado no The Journal of Pediatrics.
• Yamamoto e colaboradores (2009) — examinaram as populações bacterianas nas vaginas de mulheres adolescentes saudáveis, publicado no Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology.
• Tabrizi e colaboradores (2006) — mediram especificamente a prevalência de G. vaginalis e Atopobium vaginae em mulheres virgens, publicado em Sexually Transmitted Diseases.

Os autores observam que Muzny e Schwebke reconheceram dois desses estudos em um artigo de revisão recente (publicado em Current Infectious Disease Reports em 2013), mas descartaram os achados ao questionar se as jovens participantes relataram com veracidade sua condição de virgindade. Hickey e Forney consideram essa uma suposição irracional e implausível.

A interpretação mais plausível deles: a G. vaginalis (ou pelo menos algumas de suas cepas) pode muito bem ser um membro da microbiota vaginal normal em uma proporção significativa de mulheres. O fato de poder ser transmitida por meio da atividade sexual não impede que também seja uma residente normal e inofensiva de vaginas saudáveis, tanto em meninas quanto em mulheres.

Um Olhar Retrospectivo: Os Experimentos Originais de Inoculação

Para entender o cerne desse debate, precisamos examinar os postulados de Koch — os critérios científicos clássicos, desenvolvidos no século XIX, para provar que um germe específico causa uma doença específica. Os quatro postulados exigem que:

1. O microrganismo deve ser encontrado em todos os indivíduos com a doença.
2. O microrganismo deve ser isolado e cultivado em cultura pura.
3. O microrganismo, quando introduzido em um hospedeiro saudável e suscetível, deve provocar a doença.
4. O microrganismo deve ser reisolado do hospedeiro recém-infectado.

Schwebke e colaboradores afirmaram que G. vaginalis cumpre todos esses postulados para a vaginose bacteriana. Hickey e Forney argumentam que ele falha pelo menos no primeiro, no terceiro e no quarto.

O primeiro postulado falha pelas razões já discutidas: G. vaginalis é comumente encontrado em indivíduos saudáveis que não apresentam sinais de doença.

O terceiro e o quarto postulados falham com base em evidências históricas. Schwebke e colaboradores citaram um estudo de 1969 de Criswell e colaboradores, no qual 29 mulheres grávidas saudáveis foram inoculadas por via vaginal com culturas puras de G. vaginalis (então classificado como Haemophilus vaginalis) e monitoradas quanto a sinais clínicos e laboratoriais de "vaginite por H. vaginalis". Os resultados, no entanto, estavam longe de ser convincentes: apenas 7 dessas 29 mulheres (24%) desenvolveram sinais clínicos de vaginose bacteriana. Isso significa que 76% das mulheres não desenvolveram sintomas após serem inoculadas diretamente com o patógeno suspeito.

Ainda mais impressionantes são os experimentos anteriores de Gardner e Dukes (1955), os pesquisadores que primeiro associaram essa bactéria à "vaginite inespecífica". Seus resultados mostraram uma diferença dramática entre dois tipos de inoculação:

• 11 de 15 mulheres (73%) que foram inoculadas com secreções vaginais de indivíduos afetados desenvolveram sintomas.
• Mas apenas 1 de 13 mulheres (aproximadamente 8%) que foram inoculadas com culturas puras de G. vaginalis desenvolveram sintomas.

Essa diferença é impressionante. As secreções vaginais contêm uma comunidade inteira de bactérias, por isso causaram vaginose bacteriana em uma porcentagem muito maior de mulheres do que o microrganismo isolado. Esses experimentos iniciais sugerem fortemente que a vaginose bacteriana não é causada pelo G. vaginalis agindo sozinho, mas por um consórcio de microrganismos trabalhando em conjunto. Hickey e Forney concluem que "a chamada vaginite inespecífica, ou vaginose bacteriana, é quase certamente de natureza polimicrobiana e, portanto, não é facilmente confirmada dentro da estrutura dos postulados de Koch".

A pesquisa moderna apoia essa visão. Um estudo de Srinivasan e colaboradores (2012) usando análises filogenéticas de alta resolução (baseadas em DNA) descobriu que múltiplas espécies bacterianas diferentes estão associadas aos sintomas da vaginose bacteriana, mas nenhuma espécie isolada parece estar presente em todos os casos. Em outras palavras, não existe um "único germe" por trás da vaginose bacteriana.

Explicações alternativas para a vaginose bacteriana

Se o G. vaginalis não é a única causa da vaginose bacteriana, o que está acontecendo? Hickey e Forney propõem três explicações alternativas, que, segundo eles, não são mutuamente exclusivas:

1. Diferenças de virulência específicas da cepa. Dentro da espécie G. vaginalis, existem diferenças genéticas entre as cepas. Algumas cepas podem provocar um ou mais sintomas de vaginose bacteriana, enquanto outras cepas são comensais benignos — residentes inofensivos encontrados em indivíduos saudáveis. Isso explicaria por que o G. vaginalis é encontrado tanto em mulheres saudáveis quanto em mulheres com vaginose bacteriana.
2. Expressão condicional de genes de virulência. Todas as cepas de G. vaginalis podem carregar o potencial genético (determinantes de virulência) para causar doença, mas esses genes só são "ativados" sob condições biológicas ou ambientais específicas na vagina. Certos gatilhos — talvez mudanças no pH, alterações hormonais ou a presença de outras bactérias — poderiam ativar comportamentos prejudiciais.
3. Diferenças de suscetibilidade do hospedeiro. Todas as cepas de G. vaginalis podem expressar seus fatores de virulência no ambiente vaginal, mas apenas alguns indivíduos são suscetíveis ou respondem negativamente a esses fatores. Genética, estado imunológico ou outros fatores do hospedeiro poderiam tornar certas mulheres mais vulneráveis ao desenvolvimento da vaginose bacteriana.

Os autores também reconhecem que provavelmente existem diferenças dependentes da cepa no potencial de virulência do G. vaginalis, e que relações sinérgicas potencialmente importantes com outras bactérias merecem mais estudos. Em outras palavras, mesmo que o G. vaginalis desempenhe um papel na vaginose bacteriana, ele pode não ser o líder — pode ser apenas um membro de um grupo de bactérias trabalhando em conjunto.

O que isso significa para as pacientes

Esse debate não é puramente acadêmico. Ele tem consequências potenciais para o diagnóstico, o tratamento e a prevenção da vaginose bacteriana. Veja o que a análise dos autores significa para as mulheres:

• Os alvos do tratamento podem ser estreitos demais. Se a VB for realmente uma condição polimicrobiana, então as terapias projetadas para eliminar um único organismo podem não abordar o problema subjacente real. Os tratamentos atuais para VB (tipicamente antibióticos como metronidazol ou clindamicina) são de espectro bastante amplo, mas se novas terapias direcionadas forem desenvolvidas especificamente contra a G. vaginalis, elas podem não funcionar para todas as pacientes e podem deixar de atingir outras bactérias envolvidas na infecção.
• As taxas de recorrência fazem mais sentido. A VB tem uma taxa de recorrência notoriamente alta. A análise dos autores sugere uma razão: podemos estar tratando o alvo errado, ou falhando em restaurar um microbioma saudável dominado por lactobacilos. Simplesmente matar a G. vaginalis sem restaurar o equilíbrio do ecossistema vaginal pode preparar o terreno para a recorrência.
• Testar positivo para G. vaginalis não significa que você tem uma infecção. A descoberta de que a G. vaginalis está presente em pelo menos um quarto das mulheres saudáveis — e em 38,5% das mulheres com flora "normal" predominante de lactobacilos em um estudo — mostra que a bactéria não é encontrada apenas em mulheres com VB. Um teste positivo para G. vaginalis isoladamente, sem sintomas ou outros sinais de VB, pode não exigir tratamento.
• O microbioma vaginal "normal" é diverso. Os autores enfatizam que nossa compreensão do que é "normal e saudável" em relação ao microbioma vaginal permanece incompleta. Estudos documentaram diferentes comunidades bacterianas vaginais em mulheres saudáveis de diferentes origens raciais e étnicas (por exemplo, Zhou e colaboradores 2007, Ravel e colaboradores 2011), e essa diversidade precisa ser respeitada tanto na pesquisa quanto na prática clínica.
• Correlação não significa causalidade. Hickey e Forney reconhecem que a G. vaginalis está associada à VB e concordam que essa associação justifica investigação adicional. Mas a associação entre a bactéria e a condição não prova que ela causa a condição. Outros fatores — incluindo a comunidade microbiana mais ampla e as respostas do hospedeiro — podem ser mais importantes do que qualquer espécie isolada.

Limitações desta análise

É importante observar o que esta carta é — e o que ela não é. Esta é uma peça de correspondência, não um novo estudo experimental. Os autores não coletaram novos dados, não inscreveram novas pacientes, nem realizaram novos experimentos de laboratório. Em vez disso, eles reanalisaram achados publicados existentes e construíram um argumento lógico. Como em qualquer crítica científica, há limitações:

• Os autores só puderam trabalhar com os dados que outros pesquisadores optaram por publicar; o viés de publicação é sempre possível em qualquer campo.
• Alguns dos estudos históricos citados (o estudo de Criswell de 1969 e os estudos de Gardner e Dukes de 1955) tinham tamanhos de amostra pequenos — 29, 15 e 13 participantes, respectivamente — e refletem os padrões científicos de sua época, incluindo métodos diagnósticos menos rigorosos.
• Esta carta não prova definitivamente nenhuma das três hipóteses alternativas que propõe. Ela simplesmente demonstra que o caso da G. vaginalis como a causa primária da VB é muito mais fraco do que seus proponentes afirmam.
• Os autores não oferecem um modelo alternativo totalmente desenvolvido que explique todos os casos de VB. Eles reconhecem abertamente que "ainda há muito trabalho a ser feito para compreender a etiologia complexa da VB."

Ainda assim, o argumento é convincente porque se baseia em múltiplas linhas de evidência: ecologia microbiana moderna baseada em DNA, estudos históricos de inoculação e a epidemiologia da VB em populações sexualmente inexperientes.

O que as pacientes devem levar em consideração?

Então, o que isso significa para você, a paciente? Aqui estão as conclusões práticas deste intercâmbio científico:

• Não entre em pânico ao testar positivo para G. vaginalis. Se você não tem sintomas, a presença desta bactéria isoladamente não significa que você tem uma infecção que precisa de tratamento.
• Entenda que a VB é uma condição complexa. A ciência ainda está descobrindo exatamente como e por que ela se desenvolve. Pode não haver uma única "causa" a ser identificada e tratada.
• Concentre-se nos sintomas, não apenas nos exames laboratoriais. A VB é diagnosticada com base em uma combinação de critérios clínicos (corrimento vaginal, odor, pH e a presença de "células-alvo" ao microscópio) mais o escore de Nugent. Se você tem sintomas, procure atendimento. Se não tem, um teste positivo para G. vaginalis isoladamente pode não exigir tratamento.
• Esteja ciente da recorrência e converse com seu médico. A VB frequentemente retorna após o tratamento antibiótico padrão. Pergunte ao seu profissional de saúde sobre estratégias para prevenir a recorrência, incluindo se probióticos ou outras abordagens podem ajudar a restaurar um microbioma vaginal saudável.
• Apoie a flora vaginal saudável. Os lactobacilos são protetores, e manter um microbioma vaginal equilibrado é provavelmente a melhor defesa contra a VB. Evite duchas vaginais, que podem perturbar o equilíbrio natural, e considere discutir a saúde vaginal com seu profissional de saúde durante as consultas de rotina.
• Fique atenta a mais pesquisas. O microbioma vaginal é um campo em rápida evolução. À medida que a tecnologia de sequenciamento de DNA melhora e estudos maiores são conduzidos, provavelmente aprenderemos muito mais sobre a complexa comunidade microbiana que habita a vagina — e como ela se relaciona tanto com a saúde quanto com a doença.

Perguntas frequentes

Testei positivo para Gardnerella vaginalis, mas não tenho sintomas. Preciso de tratamento?

Não necessariamente. O artigo observa que a G. vaginalis é encontrada de forma inofensiva em pelo menos 25% das mulheres saudáveis, e mesmo em mulheres com um microbioma normal, com predomínio de lactobacilos. Um teste positivo isolado, sem sintomas ou outros sinais de vaginose bacteriana, pode não exigir tratamento. Discuta sua situação específica com seu profissional de saúde.

A vaginose bacteriana é uma infecção sexualmente transmissível?

O artigo contesta a ideia de que a G. vaginalis seja exclusivamente um patógeno adquirido por via sexual. Estudos que datam da década de 1980 encontraram G. vaginalis em adolescentes do sexo feminino sem experiência sexual quase com a mesma frequência que em adolescentes sexualmente ativas. A transmissão sexual pode ocorrer, mas a bactéria também pode ser um residente normal em mulheres e meninas saudáveis.

Por que a vaginose bacteriana continua voltando após o tratamento com antibióticos?

O artigo sugere que a alta taxa de recorrência da VB pode ocorrer porque estamos tratando o alvo errado. A VB parece ser causada por uma comunidade de bactérias trabalhando em conjunto, não apenas por uma espécie. Simplesmente eliminar a G. vaginalis sem restaurar um microbioma saudável, com predomínio de lactobacilos, pode preparar o terreno para a recorrência.

O que significa o escore de Nugent para o diagnóstico da vaginose bacteriana?

O escore de Nugent é um método laboratorial padrão para o diagnóstico da VB. Um escore de 0–3 é considerado normal, 4–6 intermediário e 7–10 indica VB. O artigo discute que, mesmo em mulheres com um escore de Nugent normal de 0–3, a G. vaginalis pode ser detectada, mostrando que nem sempre é um sinal de infecção.

A Gardnerella vaginalis pode ser encontrada em mulheres que nunca tiveram relações sexuais?

Sim. O artigo cita cinco estudos separados, da década de 1980 em diante, mostrando que a G. vaginalis é quase tão comum em adolescentes do sexo feminino sem experiência sexual quanto em adolescentes sexualmente ativas. Isso inclui um estudo de 2006 que mediu especificamente sua prevalência em mulheres virgens, sugerindo que ela pode fazer parte da flora vaginal normal.

Se a G. vaginalis não é a principal causa da VB, qual é?

O artigo propõe que a VB é quase certamente polimicrobiana, o que significa que múltiplas bactérias trabalhando em conjunto a causam. Explicações alternativas incluem diferenças específicas de cepas na G. vaginalis, expressão condicional de genes de virulência ou diferenças na suscetibilidade do hospedeiro. Nenhuma espécie isolada foi encontrada em todos os casos de VB.

Devo me preocupar por ter um teste positivo para G. vaginalis sem sintomas?

O artigo enfatiza que a mera presença de G. vaginalis não é motivo de alarme. Ela vive de forma inofensiva em pelo menos um quarto das mulheres saudáveis e até mesmo em mulheres com flora normal com predomínio de lactobacilos. Um teste positivo isolado, sem sintomas ou outros sinais de VB, pode não exigir tratamento.

Testei positivo para Gardnerella vaginalis, mas não tenho sintomas. Devo buscar uma segunda opinião antes de iniciar o tratamento?

Um teste positivo para Gardnerella vaginalis isolado não significa necessariamente que você tenha vaginose bacteriana ou precise de tratamento. A bactéria é encontrada em pelo menos 25% das mulheres saudáveis e até mesmo naquelas com flora normal com predomínio de lactobacilos. A VB é provavelmente causada por uma comunidade de bactérias, não por uma única espécie. Se você não tem sintomas, uma segunda opinião pode ajudar a esclarecer se o tratamento é realmente necessário, especialmente dada a alta taxa de recorrência da VB. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da fonte

Original article title: TO THE EDITOR—Schwebke et al [1] present a conceptual model arguing the

Authors: Roxana J. Hickey and Larry J. Forney

Affiliations: Department of Biological Sciences and Institute for Bioinformatics and Evolutionary Studies, University of Idaho, Moscow, Idaho

Publication: The Journal of Infectious Diseases, 2014, Volume 210, Issue 10, Pages 1682–1683. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America.

DOI: 10.1093/infdis/jiu303

Published electronically: