目录
- 要点
- 了解克罗恩病
- 本病例的研究方法
- 患者的历程：7年的克罗恩病
- 扭转局面的联合疗法
- 结果：9个月时实现缓解
- 当前研究已显示的内容
- 这对患者和家庭意味着什么
- 研究局限性：本病例无法证明的内容
- 给患者的建议
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 一名对三种生物制剂均耐药的17岁克罗恩病青少年，仅在乌帕替尼基础上加用利扎昔珠单抗后才实现缓解。
- 9个月时的缓解包括无症状、炎症标志物正常，以及结肠镜和活检显示肠道组织愈合。
- 患者此前接受乌司奴单抗和乌帕替尼治疗仅产生部分临床缓解，但肠道炎症仍在持续。
- 乌帕替尼与利扎昔珠单抗的联合使用属于超说明书用药；青少年群体的证据仅来自本病例报告。
- 联合使用两种具有不同作用机制的药物类别，可能是避免在严重难治性克罗恩病中手术的一种挽救性选择。
了解克罗恩病
克罗恩病（CD）是一种胃肠道自身免疫性疾病。“自身免疫”意味着身体自身的免疫系统错误地攻击健康组织。在克罗恩病中，这种攻击会导致消化道内的炎症、溃疡和组织损伤。该疾病通常遵循复发-缓解模式——活跃症状期与相对静止期交替出现。
消化道的任何部分都可能受到影响，但回肠末端（小肠的最后一段）和结肠（大肠）最常受累。
这种疾病的发病率如何？在北美，炎症性肠病（IBD，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的疾病家族）的发病率因地区而异。溃疡性结肠炎的发病率为每10万人年2.2至19.2例。据原文报道，克罗恩病的发病率为每20万人年3.1至20.2例。简单来说，在观察一年内的每10万至20万人中，会有少数人被新确诊。
目前认为有三个主要因素驱动克罗恩病的发生：免疫系统激活、遗传易感性（遗传风险）以及肠道微生物群的变化（生活在肠道中的细菌群落）。这些因素共同导致肠黏膜屏障的破坏。
克罗恩病多在20至40岁之间起病，在50至60岁之间有一个较小的第二个发病高峰。最常见的症状包括腹痛、发热以及肠梗阻或腹泻的迹象——大便中可能含有血液、黏液或两者兼有。
没有单一的测试可以诊断克罗恩病。相反，医生会结合多种评估方法：内镜检查（对肠道的相机检查）、显微镜检查（在显微镜下检测组织样本）、放射影像学检查以及实验室检测。
确诊后，疾病活动度被分类为缓解期、轻度疾病、中度疾病或重度疾病。医生常使用克罗恩病活动指数（CDAI），这是一个基于症状、生活质量、并发症和治疗问题的评分系统。评分类别如下：
- 轻至中度克罗恩病：CDAI评分150–220
- 中至重度克罗恩病：CDAI评分220–450
- 重度或暴发性（迅速恶化）克罗恩病：CDAI评分高于450
对于中至重度疾病，医生通常会转向高级疗法。这些包括生物制剂（针对特定免疫蛋白的实验室制造抗体药物）和小分子药物（阻断细胞内炎症通路的口服药物）。
治疗之所以紧迫，是因为后果严重。大约一半的克罗恩病患者最终在其一生中至少需要接受一次手术。手术可能包括脓肿引流（脓液积聚）、腹腔镜或开腹切除病变肠段（切除术）以及狭窄成形术（一种扩大肠道狭窄部位的手术）。手术具有挑战性，其方式很大程度上取决于疾病的位置和严重程度。
早期的生物制剂治疗可以改善儿童和成人克罗恩病患者的预后。但并非所有人都能获得持久的缓解。即使使用生物制剂，手术风险依然存在。当标准生物制剂失效时，治疗选择变得有限——这正是这位青少年患者所面临的情况。
本病例的研究方法
本文是一篇病例报告：对单一患者经历的详细医学记录。病例报告不能证明某种治疗对所有人都有效。相反，它们记录了真实患者中不寻常的成功或失败案例，为后续更大规模的研究提供线索。
该报告由科威特Jabriya的Mubarak Al-Kabeer医院Haya Al-Habib胃肠病中心的两名胃肠病学家撰写。他们追踪了患者从2022年12月到2024年底大约两年的病程。
医生使用多种工具测量疾病活动度：
- 临床症状——每天排便次数、是否有直肠出血以及患者的整体健康状况
- C反应蛋白（CRP） — 一项测量全身炎症程度的血液检测；在此背景下，正常值通常低于 5 mg/L
- 粪便钙卫蛋白 — 一项直接测量肠道炎症的粪便检测；低于 150 mcg/g 被视为治疗目标
- 血红蛋白 — 用于检测慢性肠道出血所致贫血的血常规指标
- 体质指数（BMI） — 衡量体重与身高关系的指标，用于追踪营养状况
- 结肠镜活检 — 对结肠和末端回肠进行的内窥镜检查，并取组织样本进行显微镜分析
- 克罗恩病内镜下活动性评分（SES-CD） — 医生在结肠镜检查后给出的数值评分，用于评估溃疡的大小和深度、炎症面积以及狭窄的存在情况；评分低于 4 表示疾病处于静止期（非活动期）
作者还检查了感染情况。艰难梭菌（一种引起严重腹泻的细菌）和 巨细胞病毒结肠炎（一种结肠病毒感染）的检测反复呈阴性。这一点很重要，因为感染可能模拟或加重克罗恩病的发作。患者及其父母为每次治疗决定签署了书面知情同意书，报告指出未声明任何经济支持或利益冲突。
患者的病程：7 年的克罗恩病
患者在 10 岁时被诊断为重度克罗恩病。他的首次治疗是 阿达木单抗（一种抗TNF生物制剂）联合 美沙拉嗪（一种抗炎性肠病药物）。多年来，他的病情一直难以控制。
2022 年 12 月，14 岁的他被转诊至医院成人消化内科。当时，他报告每天排便 5 到 6 次，偶尔伴有直肠出血。检查发现他有 恶病质（严重体重减轻和肌肉萎缩）。他的血红蛋白水平危急地低至 7 g/dL — 青少年男性的正常值约为 13 至 17 g/dL — 反映了显著的慢性失血。感染检测显示艰难梭菌和巨细胞病毒均为阴性。
医生首先通过口服 泼尼松龙（一种皮质类固醇）的逐渐减量疗程实现了缓解，起始剂量为每天 40 mg。为了维持缓解，他们将其转换为标准剂量 5 mg/kg 的 英夫利西单抗（另一种抗TNF生物制剂）。但在 2023 年 2 月，仅注射两剂后，他在停用类固醇后不久便复发。原因是：英夫利西单抗的 机制性失效 — 意味着尽管药物在有效水平上工作，但它根本无法控制他的疾病。
在这次复发期间，他每天腹泻超过 6 次。他的 CRP 水平显著升高至 75 mg/L。重要的是，他的英夫利西单抗血液水平为 治疗性（在有效范围内），且他 无抗药抗体（免疫系统未攻击该药物）。这证实问题在于药物的机制，而非剂量或免疫反应。
当时的结肠镜显示严重的 回结肠克罗恩病 — 末端回肠和结肠均有炎症。随后团队尝试使用 乌司奴单抗，这是一种阻断白细胞介素-12和白细胞介素-23的生物制剂。他接受了 260 mg 的静脉诱导剂量并实现了临床缓解。维持治疗设定为每 8 周皮下注射 90 mg。
他好转了一段时间，但 CRP 仍高达 39 mg/L，且他报告偶尔有直肠出血。医生强化了治疗方案：将乌司奴单抗的给药频率从每 8 周一次改为每 4 周一次 90 mg。这使他在临床缓解期维持了 9 个月，CRP 降至 16 mg/L。他被安排进行随访胃镜和结肠镜检查。
2024 年 2 月，他的 BMI 为 17（体重过轻），血红蛋白再次低至 7.6 g/dL，因此他接受了 静脉铁剂治疗。随访结肠镜显示，尽管强化了乌司奴单抗治疗，疾病仍处于活动期：末端回肠和盲肠（大肠的第一部分）有多处中等大小的深溃疡，伴有周围肿胀（水肿）和发红（红斑），以及 跳跃性病变 — 炎症肠段与正常肠段交替出现。活检证实为 中度活动期克罗恩病。
停用乌司奴单抗是因为疾病在内镜下处于活动期 — 意味着即使症状部分得到控制，内窥镜仍显示有活动性炎症。外科部门审查了该病例并建议进行 回结肠切除术加吻合术（切除病变的回肠和部分结肠，并将健康端重新连接）。患者及其父母拒绝了手术。
此时，选择已所剩无几。患者已经对三大类高级治疗方案均失效：阿达木单抗、英夫利西单抗和乌司奴单抗。他还一直依赖类固醇。医疗团队与家属详细讨论了超说明书用药的选择。
扭转局面的联合疗法
第一次挽救性尝试是使用 乌帕替尼，这是一种 选择性 JAK1 抑制剂 — 一种小分子药物，可阻断 Janus 激酶 1，这是一种在免疫细胞内充当炎症开关的酶。该药物已获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局批准用于成人及 12 岁以上儿童的克罗恩病。由于患者 17 岁，这是一个可行的选择。
医生排除了禁忌症，获得了书面知情同意，并开始为期 12 周的乌帕替尼 45 mg 每日诱导治疗。3 个月后，患者的粪便钙卫蛋白为 923 mcg/g — 这是一个非常高的水平，表明肠道炎症活跃。这促使团队将诱导期延长至 24 周。
到2024年8月——开始使用乌帕替尼后6个月——患者临床状况良好。但他的粪便钙卫蛋白仍为500 mcg/g，这一水平反映出炎症仍在持续。这仅属于部分缓解。家属要求医疗团队寻找其他补救治疗方案。
团队决定开始高级联合靶向治疗作为超说明书用药：将乌帕替尼与risankizumab联用，后者是一种白细胞介素-23 p19抑制剂（一种阻断IL-23的生物抗体，IL-23是一种加剧肠道炎症的蛋白质）。其逻辑在于这两种药物攻击不同的通路。乌帕替尼在细胞内阻断JAK1酶；risankizumab在细胞外中和IL-23。理论认为，同时使用两者可对炎症过程形成更广泛的打击。
再次获得了患者及其父母的书面知情同意，解释了治疗的益处和风险。治疗方案如下：
- 乌帕替尼 45 mg，口服（经口），每日一次
- risankizumab 600 mg，在第0周、第4周和第8周静脉给药（诱导期）
- risankizumab 360 mg，每8周皮下注射一次（维持期），同时继续每日服用乌帕替尼
结果：9个月时达到缓解
联合疗法起效迅速。在8周随访时，患者的体质指数从17上升至18。其血红蛋白恢复至14.4 g/L。患者无症状。其C反应蛋白（CRP）从升高水平降至2.05 mg/L——远低于正常范围上限。
他的改善情况持续存在。他继续保持临床缓解，CRP水平正常，粪便钙卫蛋白在目标范围内（低于150）。在联合治疗9个月时，复查结肠镜显示疾病静止（无活动性），克罗恩病内镜评分（SES-CD）低于4。
治疗前拍摄的结肠镜图像显示直肠、升结肠、末端回肠和盲肠存在深溃疡、肿胀、发红和跳跃性病变。联合治疗9个月后拍摄的图像显示肠道组织愈合且平静。治疗前取出的组织活检在显微镜下显示出典型的克罗恩病活动期迹象，包括：
- 隐窝脓肿——肠道腺体内白细胞聚集
- 隐窝炎——腺体内的炎症
- 隐窝结构扭曲——由于慢性损伤导致的肠道腺体正常形态改变
- 潘内特细胞化生——特殊细胞出现在其通常不存在区域，这是慢性损伤的迹象
治疗后，未观察到此类活动性炎症。报告强调，在联合治疗期间未发生不良反应。监测包括密切的临床随访和常规实验室检测；无需采取超出此范围的特殊安全措施。
一项至关重要的成就值得强调：患者避免了手术。他未进行回结肠切除术，其结肠得以保留。
当前研究已显示的内容
本病例并非凭空出现。作者审查了关于这两种药物单独使用及联合使用的现有证据。这一背景很重要，因为该患者已经未能从标准治疗方案中获益。
既往治疗失败的原因。抗TNF制剂（infliximab和adalimumab）是目前唯一获得FDA批准用于治疗儿童克罗恩病的生物制剂。当这些药物失效时，替代方案包括vedolizumab（一种肠道选择性抗整合素）、ustekinumab以及较新的疗法如risankizumab和upadacitinib。该患者在联合治疗前已经尝试并失败了其中三种方案。
关于risankizumab的证据。
- 利扎昔珠单抗已获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗成人中重度活动性克罗恩病。
- 在3期ADVANCE和MOTIVATE诱导试验中——共纳入1,549名16至80岁的参与者——利扎昔珠单抗的表现优于安慰剂，在未对其他生物制剂产生应答的患者中，缓解率约为40%至45%。
- 这些试验仅纳入了14名16至17岁的青少年，这限制了对青少年群体证据的充分性。
- 一项法国真实世界研究（GETAID研究）发现，在对抗TNF治疗、维得利珠单抗和乌司奴单抗均无应答的患者中，约46%的患者在接受利扎昔珠单抗治疗后实现了无激素临床缓解。
- 一份初步的儿科报告（纳入16岁以下儿童）显示，在3次输注后临床缓解率约为70%，且未出现与治疗相关的不良反应。
乌帕替尼的证据。
- 乌帕替尼是首个获美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人中重度克罗恩病的口服药物。
- 对3期U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE试验的事后分析发现，与安慰剂相比，乌帕替尼对有既往克罗恩病相关手术史的患者有效且安全。
- 一项纳入100名儿童（平均年龄15.4岁）的国际多中心回顾性研究得出结论：乌帕替尼在16岁以下儿童中有效且安全。
联合使用生物制剂的证据。
- 一家三级医疗中心（专科转诊医院）的经验支持将作用机制不同的生物制剂联合使用，以安全有效地管理炎症性肠病。
- 一项包含荟萃分析的系统评价发现，维得利珠单抗与抗TNF药物联合使用的临床应答率为78%，缓解率为55%。该评价并未专门测试利扎昔珠单抗联合乌帕替尼，但其结果支持同时针对两条不同的炎症通路进行干预。
- 一项描述性病例系列研究评估了27名16岁及以上难治性克罗恩病患者使用乌帕替尼联合各种生物制剂（包括利扎昔珠单抗）的情况。在专门接受乌帕替尼联合利扎昔珠单抗治疗的17名患者中，到第52周（±4周）时有9名患者出现了临床应答。
- 台湾一项回顾性研究（16名患者，中位年龄41.5岁）使用联合疗法治疗难治性炎症性肠病，最常见的是乌司奴单抗联合乌帕替尼。第12周和第24周的缓解率分别为50%和80%。
为何在此病例中选择利扎昔珠单抗而非乌司奴单抗？ 一项针对对抗TNF治疗无应答成人的头对头临床试验发现，利扎昔珠单抗优于乌司奴单抗。它在第24周和第48周的缓解率更高，且在第48周的内镜下缓解率也更好。这一证据影响了作者选择将乌帕替尼与利扎昔珠单抗联合使用，而非与乌司奴单抗联合。
作者指出，大多数现有的联合研究侧重于成人，而非青少年。他们的病例为青少年群体增加了一个数据点。
这对患者和家庭意味着什么
对于患有严重克罗恩病且对多种生物制剂治疗失败的青少年来说，此病例传递了一个清晰且充满希望的信息：两种较新药物——乌帕替尼和利扎昔珠单抗的联合使用，可以在所有三个关键指标上实现完全缓解：症状、实验室标志物以及肠道的直接内镜可视化。
特别有意义的是，缓解在所有三个领域均得以实现。有些治疗能改善患者的主观感受，但会留下隐匿性炎症——这正是该患者之前接受乌司奴单抗和乌帕替尼疗程时发生的情况。血液检查可能显示正常，但结肠仍受损。此病例表明，联合疗法能够修复组织，而不仅仅是缓解症状。
该病例还强化了这样一个观点：即使在严重的难治性疾病中，手术也非不可避免。患者及其家属拒绝了手术，选择了积极的药物治疗方案，并保留了其肠道。
对医生而言，关键在于治疗顺序。乌帕替尼和瑞莎珠单抗均已作为单一药物获得监管批准。然而，将它们联合使用目前属于超说明书用药——即未专门获批作为联合疗法。作者强调共同决策。在这种情况下，风险与益处已得到充分解释，家属在每一步都签署了书面知情同意书。
研究局限性：本病例无法证明什么
这是一例单患者病例报告，而非临床试验。这带来了患者应当理解的重要局限。
- 缺乏对照组。没有接受安慰剂或不同治疗的对照患者进行比较。我们无法确定缓解完全归功于联合疗法——而非之前的乌帕替尼治疗数月、疾病自然波动或其他因素。
- 联合前已有部分缓解。在添加瑞莎珠单抗之前，该患者已接受乌帕替尼治疗6个月。尽管其疾病仍处于活动期（粪钙卫蛋白 500 mcg/g），但乌帕替尼可能为后续的改善奠定了基础。
- 仅涉及一名患者、一种结果。对这名17岁患者有效的方案，可能对其他人无效。克罗恩病在不同个体间差异巨大。
- 青少年证据缺口。ADVANCE和MOTIVATE等主要试验仅纳入14名青少年。这两种药物在青少年中的证据基础远薄于成人。
- 安全性数据有限。该患者未出现不良反应，但单一个体无法确立安全性特征。两种药物均抑制免疫系统，长期风险（如感染或恶性肿瘤）需要在更大群体中通过更长时间的研究来评估。
- 超说明书用药。该联合疗法尚未正式获批，且剂量、时机和监测方案尚未标准化。
- 可能存在发表偏倚。病例报告往往突出成功案例。类似组合的失败或并发症可能较少被发表。
作者本人指出，虽然该联合疗法可能是难治性克罗恩病的良好选择，但在更大规模的临床试验中确认其安全性和有效性仍然至关重要。
给患者的建议
如果您或您的孩子患有对标准治疗无反应的克罗恩病，以下是基于本病例及其回顾的证据所提出的实用步骤：
- 与专业的炎症性肠病团队合作。难治性疾病患者从拥有深厚生物制剂、小分子药物及复杂治疗决策经验的中心获得护理中受益。
- 询问目标导向监测。本病例展示了客观目标的重要性。仅凭症状是不够的。请咨询您的医生，了解您的C反应蛋白、粪钙卫蛋白和内镜评分的追踪情况。
- 了解缓解与部分缓解的区别。部分缓解（感觉好转但钙卫蛋白仍升高）并非终点。该患者单独使用乌帕替尼时500 mcg/g的钙卫蛋白水平是升级治疗的信号。
- 询问联合疗法作为挽救性选项。如果多种生物制剂均失败且正在讨论手术，请询问双重靶向治疗是否适合您的情况。与医生公开讨论超说明书用药的性质、预期益处及潜在风险。
- 关注营养和贫血问题。该患者需要静脉铁剂，且在治疗改善前体质指数偏低。慢性肠道炎症和出血会消耗体内的铁和热量。支持性护理——包括铁剂输注和营养支持——应与药物治疗同步进行。
- 考虑参与临床试验。需要更大规模的试验来证实本病例所提示的内容。临床试验可能提供获得新兴联合策略并受到更密切监测的机会。
- 获取心理和实际支持。与慢性疾病抗争7年、多种药物失败以及收到手术建议，令人筋疲力尽。面临这一路径的家庭值得获得心理支持和时间来进行共同决策。
每一项治疗决策都是获益与风险的权衡。在本例中，天平强烈倾向于获益。患者实现了每一位克罗恩病患者所期盼的结果：无症状、实验室检查结果正常、肠道组织愈合，且无需手术。
常见问题解答
什么是克罗恩病？它如何影响身体？
克罗恩病是一种慢性自身免疫性疾病，会导致消化道（通常是小肠和结肠）发炎。免疫系统攻击健康组织，引起溃疡和损伤。该病通常呈复发-缓解模式。症状包括腹痛、腹泻和直肠出血。
这份病例报告显示了什么关于青少年难治性克罗恩病的治疗情况？
报告描述了一名患有严重克罗恩病的17岁患者，其此前已对三种生物制剂治疗失败。单独使用乌帕替尼六个月仅获得部分缓解。当联合使用risankizumab后，其症状消失，炎症标志物恢复正常，9个月时的结肠镜检查显示疾病处于非活动期。避免了手术。
乌帕替尼和risankizumab是什么？它们如何协同作用？
乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂，可阻断细胞内的炎症。Risankizumab是一种IL-23抑制剂生物制剂，可中和驱动肠道炎症的蛋白质。联合使用它们可同时攻击炎症过程中的两个不同通路。这两种药物均获批准单独用于治疗克罗恩病，但并未获批联合使用。
乌帕替尼和risankizumab的联合用药是否已获准用于青少年？
没有。这两种药物均获准用于特定年龄段——乌帕替尼用于成人及12岁以上儿童，risankizumab用于成人。将它们联合使用属于超说明书用药。在本例中，一名17岁患者在签署书面知情同意后接受了该联合治疗，结果达到缓解且无不良反应。
使用了哪些测试来评估治疗效果？
医生监测了症状、血液中的C反应蛋白（CRP）、粪便中的钙卫蛋白、血红蛋白、体质指数（BMI）以及带有活检的结肠镜检查。他们还使用了克罗恩病内镜下严重程度指数（SES-CD）。缓解的定义为：无症状、CRP正常、粪便钙卫蛋白低于150，且SES-CD低于4。
这份病例报告有哪些局限性？
这是一份单例患者病例报告，而非临床试验。没有对照组。患者在加入risankizumab之前已使用乌帕替尼六个月，因此无法完全归功于联合治疗。这些药物在青少年中的证据有限，且长期安全性尚未确立。
如果标准治疗失败，患者和家人应采取哪些实际步骤？
与专业的炎症性肠病（IBD）团队合作，询问关于使用CRP和粪便钙卫蛋白进行目标导向监测的情况，并了解部分缓解与缓解之间的区别。如果多种生物制剂治疗均失败，可讨论双重靶向治疗是否合适，包括其超说明书用药性质、获益和风险。
我患有克罗恩病的十几岁儿子对多种生物制剂治疗失败，医生建议手术。我们何时应该就联合治疗（如乌帕替尼加risankizumab）寻求第二诊疗意见？
如果一名患有克罗恩病的青少年对多种生物制剂治疗无反应，且建议进行回结肠切除术等手术，寻求第二诊疗意见可能有助于澄清是否值得考虑联合使用乌帕替尼和risankizumab。在一例报告中，一名处于完全相同情况的17岁患者在乌帕替尼基础上加入risankizumab后达到缓解并避免了手术。9个月时的结肠镜检查显示疾病处于非活动期。尽管如此，这仍是一例个案，且该联合用药属于超说明书用药。第二诊疗意见可审查完整病史并讨论风险及替代方案。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: A 17-Year-Old Male Adolescent With Refractory Crohn’s Disease Managed With Upadacitinib and Risankizumab Combination Therapy
Authors: Mohammad Alhashemi and Mohammad Shehab (Mohammad Abdullah Shehab, corresponding author)
Institution: Haya Al-Habib Gastroenterology Center, Mubarak Al-Kabeer Hospital, Jabriya, Kuwait
Publication details: American Journal of Case Reports (Am J Case Rep), 2026; Volume 27: e950174. e-ISSN 1941-5923. DOI: 10.12659/AJCR.950174. Received June 7, 2025; accepted November 3, 2025; published January 16, 2026.
Funding and conflicts: The authors declared no financial support and no conflicts of interest. Patient informed written consent was obtained.
这篇患者友好型文章基于发表在《美国病例报告杂志》（American Journal of Case Reports）上的同行评审研究。旨在为非专业读者解释该研究，并不取代合格医疗专业人士提供的个性化建议。
