Un adolescente con morbo di Crohn difficile da trattare raggiunge la remissione con una combinazione di upadacitinib e risankizumab

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Comprendere il morbo di Crohn
• Come è stato studiato questo caso
• Il percorso del paziente: 7 anni di morbo di Crohn
• La terapia combinata che ha cambiato le cose
• Risultati: remissione a 9 mesi
• Cosa mostra già la ricerca attuale
• Cosa significa per pazienti e famiglie
• Limiti dello studio: cosa non può dimostrare questo caso
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Un diciassettenne con morbo di Crohn refrattario a tre farmaci biologici ha raggiunto la remissione solo dopo l'aggiunta di risankizumab a upadacitinib.
• La remissione a 9 mesi includeva assenza di sintomi, marcatori di infiammazione normali e tessuto intestinale guarito alla colonscopia e alla biopsia.
• I precedenti cicli di ustekinumab e upadacitinib del paziente hanno prodotto una risposta clinica parziale, ma hanno lasciato un'infiammazione intestinale in corso.
• La combinazione di upadacitinib e risankizumab è off-label; l'evidenza negli adolescenti proviene da questo singolo caso clinico.
• La combinazione di due classi di farmaci con meccanismi diversi può rappresentare un'opzione di salvataggio per evitare l'intervento chirurgico nella malattia di Crohn refrattaria grave.

Comprendere il morbo di Crohn

Il morbo di Crohn (MC) è una malattia autoimmune del tratto gastrointestinale. "Autoimmune" significa che il sistema immunitario dell'organismo attacca erroneamente i tessuti sani. Nel morbo di Crohn, questo attacco provoca infiammazione, ulcere e danni ai tessuti del tratto digerente. La malattia segue tipicamente un decorso con riacutizzazioni e remissioni — periodi di sintomi attivi si alternano a periodi di relativa quiescenza.

Qualsiasi parte del tratto digerente può essere colpita, ma l'ileo terminale (l'ultima sezione dell'intestino tenue) e il colon (intestino crasso) sono le sedi più comunemente coinvolte.

Quanto è comune questa malattia? In Nord America, l'incidenza della malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI) — la famiglia di condizioni che include il morbo di Crohn e la colite ulcerosa — varia a seconda della regione. La colite ulcerosa colpisce tra 2,2 e 19,2 casi per 100.000 anni-persona. Il morbo di Crohn varia da 3,1 a 20,2 casi per 200.000 anni-persona, come riportato nell'articolo originale. In termini semplici, per ogni 100.000-200.000 persone osservate per un anno, un piccolo numero riceverà una nuova diagnosi.

Si ritiene che tre fattori principali siano alla base del morbo di Crohn: l'attivazione del sistema immunitario, la predisposizione genetica (rischio ereditario) e le alterazioni del microbioma intestinale (la comunità di batteri che vive nell'intestino). Insieme, questi portano alla rottura del rivestimento intestinale.

Il morbo di Crohn esordisce più spesso tra i 20 e i 40 anni, con un secondo picco più piccolo tra i 50 e i 60 anni. I sintomi più comuni sono dolore addominale, febbre e segni di occlusione intestinale o diarrea — che può contenere sangue, muco o entrambi.

Non esiste un singolo test per diagnosticare il morbo di Crohn. I medici combinano invece diverse valutazioni: endoscopia (un esame dell'intestino con una telecamera), microscopia (analisi di campioni di tessuto al microscopio), diagnostica per immagini radiologica ed esami di laboratorio.

Una volta diagnosticata, l'attività di malattia viene classificata in remissione, malattia lieve, malattia moderata o malattia grave. I medici utilizzano spesso l'indice di attività della malattia di Crohn (CDAI), un sistema di punteggio basato su sintomi, qualità della vita, complicanze e problemi legati al trattamento. Le categorie di punteggio sono:

• Morbo di Crohn da lieve a moderato: punteggio CDAI 150–220
• Morbo di Crohn da moderato a grave: punteggio CDAI 220–450
• Morbo di Crohn grave o fulminante (in rapido peggioramento): punteggio CDAI superiore a 450

Per la malattia da moderata a grave, i medici ricorrono comunemente a terapie avanzate. Queste includono i farmaci biologici (farmaci anticorpali prodotti in laboratorio che prendono di mira specifiche proteine immunitarie) e le piccole molecole (farmaci orali che bloccano le vie dell'infiammazione all'interno delle cellule).

Il trattamento è urgente perché la posta in gioco è alta. Circa la metà di tutte le persone con morbo di Crohn avrà bisogno di almeno una procedura chirurgica nel corso della vita. Gli interventi possono includere il drenaggio di ascessi (raccolte di pus), la rimozione laparoscopica o a cielo aperto di segmenti intestinali malati (resezione) e la stricturoplastica (una procedura che allarga le sezioni ristrette dell'intestino). L'intervento chirurgico è impegnativo e l'approccio dipende in larga misura dalla sede e dalla gravità della malattia.

Il trattamento biologico precoce può migliorare gli esiti sia nei bambini che negli adulti con morbo di Crohn. Ma non tutti raggiungono una remissione duratura. Anche con i farmaci biologici, il rischio di intervento chirurgico rimane. Quando i farmaci biologici standard falliscono, le opzioni terapeutiche diventano limitate — esattamente la situazione affrontata da questo paziente adolescente.

Come è stato studiato questo caso

Questo articolo è un caso clinico: una descrizione medica dettagliata dell'esperienza di un singolo paziente. I casi clinici non possono dimostrare che un trattamento funzioni per tutti. Documentano invece successi o fallimenti insoliti in pazienti reali, offrendo indizi che studi più ampi potranno verificare in seguito.

Il rapporto è stato redatto da due gastroenterologi presso l'Haya Al-Habib Gastroenterology Center, Mubarak Al-Kabeer Hospital, a Jabriya, Kuwait. Hanno seguito il decorso del paziente per circa due anni, dal dicembre 2022 alla fine del 2024.

I medici hanno misurato l'attività di malattia utilizzando diversi strumenti:

• Sintomi clinici — quante evacuazioni al giorno, presenza di sanguinamento rettale e benessere generale del paziente
• Proteina C-reattiva (PCR) — un esame del sangue che misura l'infiammazione generale; in questo contesto il valore normale è generalmente inferiore a 5 mg/L
• Calprotectina fecale — un esame delle feci che misura l'infiammazione direttamente nell'intestino; un valore inferiore a 150 mcg/g è considerato un obiettivo del trattamento
• Emoglobina — un parametro dell'emocromo utilizzato per rilevare l'anemia da sanguinamento intestinale cronico
• Indice di massa corporea (IMC) — una misura del peso in relazione all'altezza, utilizzata per monitorare lo stato nutrizionale
• Colonscopia con biopsie — un esame endoscopico del colon e dell'ileo terminale, con prelievo di campioni di tessuto per l'analisi microscopica
• Il punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (SES-CD) — un punteggio numerico che i medici assegnano dopo la colonscopia e che valuta le dimensioni e la profondità delle ulcere, l'estensione della superficie infiammata e la presenza di restringimenti; un punteggio inferiore a 4 indica malattia quiescente (inattiva)

Gli autori hanno inoltre escluso la presenza di infezioni. I test per il Clostridium difficile (un batterio che causa diarrea grave) e per la colite da citomegalovirus (un'infezione virale del colon) sono risultati ripetutamente negativi. Questo aspetto era importante perché le infezioni possono simulare o aggravare le riacutizzazioni del morbo di Crohn. Il paziente e i suoi genitori hanno fornito il consenso informato scritto per ogni decisione terapeutica e il report precisa che non sono stati dichiarati sostegni finanziari o conflitti di interessi.

Il percorso del paziente: 7 anni di morbo di Crohn

Al paziente è stato diagnosticato un morbo di Crohn grave all'età di 10 anni. Il primo trattamento è stato adalimumab (un farmaco biologico anti-TNF) più mesalamina (un farmaco antinfiammatorio intestinale). Per anni la malattia è rimasta difficile da controllare.

Nel dicembre 2022, all'età di 14 anni, è stato indirizzato al reparto di Gastroenterologia per adulti dell'ospedale. In quel momento riferiva da 5 a 6 evacuazioni al giorno, con sanguinamento rettale occasionale. All'esame obiettivo presentava cachessia (grave perdita di peso e deperimento muscolare). Il livello di emoglobina era criticamente basso, pari a 7 g/dL — il valore normale per un adolescente di sesso maschile è di circa 13-17 g/dL — e rifletteva una significativa perdita di sangue cronica. Gli esami infettivologici sono risultati negativi per Clostridium difficile e citomegalovirus.

I medici hanno inizialmente ottenuto la remissione con un ciclo a dosi decrescenti di prednisolone orale (un corticosteroide), iniziando con 40 mg al giorno. Per mantenere la remissione, lo hanno poi passato a infliximab (un altro farmaco biologico anti-TNF) alla dose standard di 5 mg/kg. Ma nel febbraio 2023, dopo sole due dosi, ha avuto una ricaduta poco dopo la sospensione dello steroide. Il motivo: un fallimento meccanicistico di infliximab — ovvero il farmaco semplicemente non controllava la malattia, pur essendo presente a livelli adeguati.

Durante questa ricaduta, il paziente presentava diarrea più di 6 volte al giorno. Il livello di PCR era marcatamente elevato, pari a 75 mg/L. È importante notare che il livello ematico di infliximab era terapeutico (entro l'intervallo efficace) e che non erano presenti anticorpi anti-farmaco (il sistema immunitario non stava attaccando il medicinale). Ciò ha confermato che il problema era il meccanismo del farmaco, non il dosaggio o l'immunità.

La colonscopia eseguita in quel momento ha mostrato una grave malattia di Crohn ileocolica — infiammazione sia dell'ileo terminale sia del colon. L'équipe ha quindi provato ustekinumab, un farmaco biologico che blocca l'interleuchina-12 e l'interleuchina-23. Il paziente ha ricevuto una dose di induzione endovenosa di 260 mg e ha ottenuto la remissione clinica. La terapia di mantenimento è stata impostata a 90 mg per via sottocutanea (sotto la pelle) ogni 8 settimane.

Il paziente è migliorato per un certo periodo, ma la PCR è rimasta elevata a 39 mg/L e ha riferito sanguinamento rettale occasionale. I medici hanno intensificato il regime terapeutico: ustekinumab 90 mg ogni 4 settimane invece di ogni 8 settimane. Ciò ha mantenuto la remissione clinica per 9 mesi e la PCR è scesa a 16 mg/L. È stata programmata una gastroscopia e colonscopia di controllo.

Nel febbraio 2024, l'IMC era pari a 17 (sottopeso) e l'emoglobina era nuovamente bassa a 7,6 g/dL, pertanto il paziente ha ricevuto terapia marziale endovenosa (EV). La colonscopia di controllo ha rivelato che la malattia era ancora attiva nonostante l'intensificazione di ustekinumab: ulcere multiple di medie dimensioni e profonde con gonfiore circostante (edema) e arrossamento (eritema) nell'ileo terminale e nel cieco (la prima parte dell'intestino crasso), con lesioni discontinue — chiazze di intestino infiammato separate da tratti di intestino normale. Le biopsie hanno confermato una malattia di Crohn moderatamente attiva.

Ustekinumab è stato sospeso perché la malattia era endoscopicamente attiva — ovvero la telecamera mostrava un'infiammazione attiva anche quando i sintomi erano parzialmente controllati. Il reparto di Chirurgia ha valutato il caso e ha proposto una ileocolectomia con anastomosi (asportazione dell'ileo malato e di parte del colon, con riconnessione delle estremità sane). Il paziente e i suoi genitori hanno rifiutato l'intervento.

A questo punto, le opzioni stavano per esaurirsi. Il paziente non aveva risposto a tre classi principali di trattamento avanzato: adalimumab, infliximab e ustekinumab. Era inoltre dipendente dagli steroidi. L'équipe curante ha discusso in dettaglio con la famiglia le opzioni mediche off-label.

La terapia di combinazione che ha cambiato le cose

Il primo tentativo di salvataggio è stato upadacitinib, un inibitore selettivo di JAK1 — un farmaco a piccola molecola che blocca la Janus chinasi 1, un enzima che funge da interruttore dell'infiammazione all'interno delle cellule immunitarie. Questo farmaco è approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dall'Agenzia europea per i medicinali per il morbo di Crohn negli adulti e nei bambini di età superiore ai 12 anni. Poiché il paziente aveva 17 anni, rappresentava un'opzione disponibile.

I medici hanno escluso le controindicazioni, ottenuto il consenso informato scritto e avviato un ciclo di induzione con upadacitinib 45 mg al giorno per 12 settimane. Dopo 3 mesi, la calprotectina fecale del paziente era pari a 923 mcg/g — un livello molto elevato indicativo di infiammazione intestinale attiva. Ciò ha spinto l'équipe a prolungare il periodo di induzione a 24 settimane.

Entro agosto 2024 — 6 mesi dopo l'inizio di upadacitinib — il paziente si sentiva clinicamente bene. Ma la sua calprotectina fecale era ancora 500 mcg/g, un livello che riflette un'infiammazione in corso. Questa era solo una risposta parziale. La famiglia ha chiesto all'équipe di cercare altre opzioni di salvataggio.

È stata presa la decisione di iniziare una terapia combinata mirata avanzata come trattamento off-label: associando upadacitinib a risankizumab, un inibitore dell'interleuchina-23 p19 (un anticorpo biologico che blocca l'IL-23, una proteina che alimenta l'infiammazione intestinale). La logica era che i due farmaci attaccano vie differenti. Upadacitinib blocca l'enzima JAK1 all'interno delle cellule; risankizumab neutralizza l'IL-23 all'esterno delle cellule. Usando entrambi, secondo la teoria, si crea un attacco più ampio al processo infiammatorio.

Anche in questo caso, è stato ottenuto il consenso informato scritto dal paziente e dai suoi genitori, spiegando i benefici e i rischi. Il regime era:

• Upadacitinib 45 mg assunto per via orale (per bocca) una volta al giorno
• Risankizumab 600 mg somministrato per via endovenosa alla settimana 0, alla settimana 4 e alla settimana 8 (induzione)
• Risankizumab 360 mg somministrato per via sottocutanea ogni 8 settimane (mantenimento), continuando insieme a upadacitinib giornaliero

Risultati: remissione a 9 mesi

La combinazione ha funzionato rapidamente. Al follow-up di 8 settimane, l'indice di massa corporea del paziente era salito da 17 a 18. La sua emoglobina si era ripresa fino a 14,4 g/L. Era libero da sintomi. La sua proteina C-reattiva era scesa da livelli elevati a soli 2,05 mg/L — ben all'interno dell'intervallo normale.

Il suo miglioramento si è mantenuto nel tempo. Ha continuato in remissione clinica, con livelli normali di proteina C-reattiva e calprotectina fecale entro l'obiettivo (sotto 150). A 9 mesi di terapia combinata, una colonscopia di controllo ha mostrato malattia quiescente (inattiva), con un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (SES-CD) inferiore a 4.

Le immagini della colonscopia scattate prima del trattamento mostravano ulcere profonde, gonfiore, arrossamento e lesioni a salto nel retto, nel colon ascendente, nell'ileo terminale e nel cieco. Le immagini scattate 9 mesi dopo il trattamento combinato mostravano tessuto intestinale guarito e quiescente in tutto il tratto. Le biopsie tissutali prelevate prima del trattamento mostravano segni tipici di malattia di Crohn attiva al microscopio, tra cui:

• Ascessi criptici — raccolte di globuli bianchi all'interno delle ghiandole intestinali
• Criptite — infiammazione all'interno di quelle ghiandole
• Distorsione dell'architettura delle cripte — cambiamenti nella forma normale delle ghiandole intestinali dovuti a danno cronico
• Metaplasia delle cellule di Paneth — la comparsa di cellule specializzate in un'area dove normalmente non appartengono, un segno di lesione cronica

Dopo il trattamento, non è stata osservata alcuna infiammazione attiva di questo tipo. Il rapporto sottolinea che non si sono verificati effetti avversi durante la terapia combinata. Il monitoraggio consisteva in uno stretto follow-up clinico e test di laboratorio di routine; non sono state necessarie misure di sicurezza speciali oltre a questo.

Un risultato cruciale merita di essere sottolineato: il paziente ha evitato l'intervento chirurgico. Non è stato sottoposto a ileocolectomia e il suo colon è stato preservato.

Cosa mostra già la ricerca attuale

Questo caso non è emerso dal nulla. Gli autori hanno esaminato le evidenze esistenti su questi due farmaci, sia da soli che in combinazione. Questo contesto è importante perché il paziente aveva già fallito le opzioni standard.

Perché i trattamenti precedenti hanno fallito. Gli agenti anti-TNF (infliximab e adalimumab) sono attualmente gli unici farmaci biologici con approvazione FDA per il trattamento della malattia di Crohn nei pazienti pediatrici. Quando questi farmaci falliscono, le opzioni alternative includono vedolizumab (un'anti-integrina selettiva per l'intestino), ustekinumab e terapie più recenti come risankizumab e upadacitinib. Questo paziente aveva già provato e fallito tre di queste prima della terapia combinata.

Evidenze per risankizumab.

• Risankizumab è approvato dalla FDA per la malattia di Crohn attiva da moderata a grave negli adulti.
• Negli studi di induzione di fase 3 ADVANCE e MOTIVATE, che hanno incluso 1.549 partecipanti di età compresa tra 16 e 80 anni, risankizumab ha superato il placebo, con tassi di remissione di circa il 40%-45% nei pazienti che non avevano risposto ad altri farmaci biologici.
• Solo 14 adolescenti di età compresa tra 16 e 17 anni sono stati inclusi in quegli studi, il che limita le evidenze solide per gli adolescenti.
• Uno studio francese del mondo reale (lo studio GETAID) ha rilevato che circa il 46% dei pazienti refrattari (non responsivi) alla terapia anti-TNF, a vedolizumab e a ustekinumab ha ottenuto una remissione clinica senza steroidi dopo il trattamento con risankizumab.
• Un rapporto pediatrico preliminare, che includeva bambini di età inferiore ai 16 anni, ha mostrato un tasso di remissione clinica di circa il 70% dopo 3 infusioni, senza effetti avversi correlati al trattamento.

Evidenze per upadacitinib.

• Upadacitinib è il primo farmaco orale approvato dalla FDA per la malattia di Crohn moderata e grave negli adulti.
• Un'analisi post hoc degli studi di fase 3 U-EXCEL, U-EXCEED e U-ENDURE ha rilevato che upadacitinib è efficace e sicuro nei pazienti con precedenti interventi chirurgici correlati alla malattia di Crohn, rispetto al placebo.
• Uno studio retrospettivo multicentrico internazionale che ha incluso 100 bambini (età media 15,4 anni) ha concluso che upadacitinib è efficace e sicuro nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Evidenze per la combinazione di farmaci biologici.

• L'esperienza di un centro di assistenza terziaria (un ospedale di riferimento specializzato) supporta la combinazione di farmaci biologici con diversi meccanismi d'azione come sicura ed efficace per la gestione della malattia infiammatoria cronica intestinale.
• Una revisione sistematica con metanalisi ha rilevato che la combinazione di vedolizumab con agenti anti-TNF ha prodotto un tasso di risposta clinica del 78% e un tasso di remissione del 55%. Tale revisione non ha testato specificamente risankizumab più upadacitinib, ma i suoi risultati supportano l'attacco simultaneo di due diverse vie infiammatorie.
• Una serie di casi descrittiva di 27 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con malattia di Crohn refrattaria ha valutato upadacitinib in combinazione con vari farmaci biologici, incluso risankizumab. Tra i 17 pazienti che hanno ricevuto specificamente upadacitinib più risankizumab, è stata osservata una risposta clinica in 9 pazienti entro la settimana 52 (±4 settimane).
• Uno studio retrospettivo di Taiwan (16 pazienti, età mediana 41,5 anni) ha utilizzato la terapia di combinazione per la malattia infiammatoria cronica intestinale refrattaria, più spesso ustekinumab più upadacitinib. I tassi di remissione sono stati del 50% alla settimana 12 e dell'80% alla settimana 24.

Perché risankizumab invece di ustekinumab in questo caso? Uno studio clinico testa a testa negli adulti che non avevano risposto alla terapia anti-TNF ha rilevato che risankizumab è superiore a ustekinumab. Ha prodotto tassi di remissione migliori alle settimane 24 e 48, e una migliore remissione endoscopica alla settimana 48. Tale evidenza ha influenzato la scelta degli autori di associare upadacitinib a risankizumab piuttosto che a ustekinumab.

Gli autori osservano che la maggior parte degli studi di combinazione esistenti si è concentrata sugli adulti, non sugli adolescenti. Il loro caso aggiunge un dato per la popolazione adolescenziale.

Cosa significa questo per i pazienti e le famiglie

Per un adolescente con malattia di Crohn grave che non ha risposto a più farmaci biologici, questo caso offre un messaggio chiaro e di speranza: una combinazione di due farmaci più recenti — upadacitinib e risankizumab — può produrre una remissione completa in tutte e tre le misure che contano: sintomi, marcatori di laboratorio e visualizzazione endoscopica diretta dell'intestino.

È particolarmente significativo che la remissione sia stata ottenuta in tutti e tre gli ambiti. Alcuni trattamenti migliorano come si sentono i pazienti ma lasciano dietro di sé un'infiammazione silente, esattamente ciò che è accaduto con i precedenti cicli di ustekinumab e upadacitinib di questo paziente. Gli esami del sangue possono apparire normali mentre il colon è ancora danneggiato. Questo caso mostra che la terapia combinata è stata in grado di guarire il tessuto, non solo di attenuare i sintomi.

Il caso rafforza anche l'idea che la chirurgia non è inevitabile, anche nella malattia refrattaria grave. Il paziente e la sua famiglia hanno rifiutato l'intervento chirurgico, hanno perseguito un'opzione medica aggressiva e hanno preservato il suo intestino.

Per i medici, la lezione riguarda il sequenziamento. Sia upadacitinib sia risankizumab hanno già ricevuto l'approvazione regolatoria come farmaci singoli. Il loro uso combinato, tuttavia, è attualmente off-label, ovvero non specificamente approvato come associazione. Gli autori sottolineano il processo decisionale condiviso. In questo caso, i rischi e i benefici sono stati spiegati e la famiglia ha fornito il consenso informato scritto in ogni fase.

Limiti dello studio: cosa non può dimostrare questo caso

Si tratta di un caso clinico su un singolo paziente, non di una sperimentazione clinica. Ciò comporta limiti importanti che i pazienti dovrebbero comprendere.

• Nessun gruppo di controllo. Non esiste un paziente di confronto che abbia ricevuto un placebo o un trattamento diverso. Non possiamo sapere con certezza se la terapia di associazione, piuttosto che i mesi precedenti di upadacitinib, le fluttuazioni naturali della malattia o altri fattori, meriti pieno credito per la remissione.
• Risposta parziale prima dell'associazione. Il paziente era già in trattamento con upadacitinib da 6 mesi prima che venisse aggiunto risankizumab. Sebbene la malattia fosse ancora attiva (calprotectina fecale 500 mcg/g), è possibile che upadacitinib abbia preparato il terreno per il miglioramento successivo.
• Un paziente, un esito. Ciò che ha funzionato per questo diciassettenne potrebbe non funzionare per altri. Il morbo di Crohn varia enormemente da individuo a individuo.
• Lacuna di evidenze negli adolescenti. Studi importanti come ADVANCE e MOTIVATE hanno incluso solo 14 adolescenti. La base di evidenze per entrambi i farmaci negli adolescenti è molto più limitata rispetto agli adulti.
• I dati sulla sicurezza sono limitati. In questo paziente non si sono verificati effetti avversi, ma un singolo paziente non può stabilire un profilo di sicurezza. Entrambi i farmaci sopprimono il sistema immunitario e i rischi a lungo termine (come infezioni o tumori maligni) richiedono studi su gruppi più ampi e per periodi più lunghi.
• Uso off-label. L'associazione non è ancora formalmente approvata e i protocolli di dosaggio, tempistica e monitoraggio non sono standardizzati.
• Possibile bias di pubblicazione. I case report tendono a evidenziare i successi. È meno probabile che i fallimenti o le complicanze di associazioni simili vengano pubblicati.

Gli autori stessi affermano che, sebbene l'associazione possa essere una buona opzione per la malattia di Crohn refrattaria, confermarne la sicurezza e l'efficacia in studi clinici più ampi rimane essenziale.

Raccomandazioni per i pazienti

Se lei o suo figlio avete un morbo di Crohn che non risponde ai trattamenti standard, ecco i passi pratici basati su questo caso e sulle evidenze che esamina:

1. Collaborare con un'équipe specializzata in IBD. I pazienti con malattia refrattaria traggono beneficio dall'assistenza in un centro con profonda esperienza in farmaci biologici, piccole molecole e decisioni terapeutiche complesse.
2. Chiedere informazioni sul monitoraggio treat-to-target. Questo caso mostra quanto siano importanti gli obiettivi oggettivi. I soli sintomi non sono sufficienti. Chieda al medico come stanno andando i valori di PCR, calprotectina fecale e i punteggi endoscopici.
3. Conoscere la differenza tra risposta e remissione. Una risposta parziale (sentirsi meglio ma con calprotectina ancora elevata) non è il traguardo. La calprotectina di questo paziente di 500 mcg/g con il solo upadacitinib è stato il segnale per intensificare la terapia.
4. Informarsi sulla terapia di associazione come opzione di salvataggio. Se più farmaci biologici hanno fallito e si sta discutendo un intervento chirurgico, chieda se la doppia terapia mirata è appropriata nella sua situazione. Discuta apertamente con il medico la natura off-label, i benefici attesi e i potenziali rischi.
5. Affrontare nutrizione e anemia. Questo paziente ha avuto bisogno di ferro per via endovenosa e aveva un basso indice di massa corporea prima che il trattamento migliorasse. L'infiammazione intestinale cronica e il sanguinamento possono privare l'organismo di ferro e calorie. La terapia di supporto, come infusioni di ferro e supporto nutrizionale, dovrebbe accompagnare la terapia medica.
6. Prendere in considerazione le sperimentazioni cliniche. Sono necessari studi più ampi per confermare ciò che questo caso suggerisce. Le sperimentazioni possono offrire accesso a strategie di associazione emergenti con un monitoraggio più attento.
7. Ottenere supporto psicologico e pratico. Una battaglia di 7 anni con una malattia cronica, molteplici farmaci falliti e una raccomandazione chirurgica è estenuante. Le famiglie che affrontano questo percorso meritano supporto psicologico e tempo per prendere decisioni condivise.

Ogni decisione terapeutica è un equilibrio tra beneficio e rischio. In questo caso, l'equilibrio pendeva fortemente verso il beneficio. Il paziente ha ottenuto ciò che ogni persona con il morbo di Crohn spera: nessun sintomo, esami di laboratorio normali, tessuto intestinale guarito e nessun intervento chirurgico.

Domande frequenti

Che cos'è il morbo di Crohn e come colpisce il corpo?

Il morbo di Crohn è una condizione autoimmune cronica che infiamma il tratto digestivo, spesso l'intestino tenue e il colon. Il sistema immunitario attacca il tessuto sano, causando ulcere e danni. In genere segue un decorso con riacutizzazioni e remissioni. I sintomi includono dolore addominale, diarrea e sanguinamento rettale.

Cosa ha mostrato questo caso clinico sul trattamento della malattia di Crohn refrattaria in un adolescente?

Ha descritto un ragazzo di 17 anni con malattia di Crohn grave che non aveva risposto a tre farmaci biologici. Sei mesi di solo upadacitinib hanno dato solo una risposta parziale. Quando è stato aggiunto risankizumab, i suoi sintomi sono scomparsi, i marcatori di infiammazione si sono normalizzati e la colonscopia a 9 mesi ha mostrato malattia inattiva. L'intervento chirurgico è stato evitato.

Cosa sono upadacitinib e risankizumab e come agiscono insieme?

Upadacitinib è un inibitore orale di JAK1 che blocca l'infiammazione all'interno delle cellule. Risankizumab è un farmaco biologico inibitore dell'IL-23 che neutralizza una proteina che alimenta l'infiammazione intestinale. La loro combinazione attacca due vie diverse del processo infiammatorio. Entrambi sono approvati singolarmente per il morbo di Crohn, ma non insieme.

La combinazione di upadacitinib e risankizumab è approvata per gli adolescenti?

No. Entrambi i farmaci sono approvati singolarmente per determinate età: upadacitinib per adulti e bambini sopra i 12 anni, risankizumab per adulti. Il loro uso combinato è off-label. In questo caso, un ragazzo di 17 anni ha ricevuto la combinazione dopo consenso informato scritto, e ha portato alla remissione senza effetti avversi.

Quali esami sono stati usati per misurare se il trattamento funzionava?

I medici hanno monitorato i sintomi, la proteina C-reattiva (PCR) nel sangue, la calprotectina fecale nelle feci, l'emoglobina, l'indice di massa corporea e la colonscopia con biopsie. Hanno anche usato il punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (SES-CD). La remissione significava nessun sintomo, PCR normale, calprotectina fecale inferiore a 150 e SES-CD inferiore a 4.

Quali limiti ha questo caso clinico?

Si tratta di un caso clinico su un singolo paziente, non di una sperimentazione clinica. Non c'era un gruppo di controllo. Il paziente era stato trattato con upadacitinib per sei mesi prima che venisse aggiunto risankizumab, quindi il merito completo è incerto. Le evidenze per questi farmaci negli adolescenti sono scarse e la sicurezza a lungo termine non è stabilita.

Quali passi pratici dovrebbero compiere i pazienti e le famiglie se i trattamenti standard falliscono?

Collaborare con un team specializzato in malattie infiammatorie croniche intestinali, chiedere informazioni sul monitoraggio treat-to-target con PCR e calprotectina fecale e conoscere la differenza tra risposta parziale e remissione. Se più farmaci biologici hanno fallito, discutere se una doppia terapia mirata potrebbe essere appropriata, inclusa la sua natura off-label, i benefici e i rischi.

Mio figlio adolescente con il morbo di Crohn non ha risposto a diversi farmaci biologici e i medici raccomandano l'intervento chirurgico. Quando dovremmo chiedere un secondo parere sulla terapia di combinazione come upadacitinib più risankizumab?

Se un adolescente con il morbo di Crohn non ha risposto a più farmaci biologici e viene raccomandato un intervento chirurgico come l'ileocolectomia, un secondo parere può aiutare a chiarire se vale la pena considerare il trattamento combinato con upadacitinib e risankizumab. In un caso riportato, un ragazzo di 17 anni in questa esatta situazione ha raggiunto la remissione ed evitato l'intervento chirurgico dopo l'aggiunta di risankizumab a upadacitinib. Una colonscopia a 9 mesi ha mostrato malattia inattiva. Tuttavia, si trattava di un singolo caso e la combinazione è off-label. Un secondo parere può esaminare l'intera storia clinica e discutere rischi e alternative. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: A 17-Year-Old Male Adolescent With Refractory Crohn’s Disease Managed With Upadacitinib and Risankizumab Combination Therapy

Authors: Mohammad Alhashemi and Mohammad Shehab (Mohammad Abdullah Shehab, corresponding author)

Institution: Haya Al-Habib Gastroenterology Center, Mubarak Al-Kabeer Hospital, Jabriya, Kuwait

Publication details: American Journal of Case Reports (Am J Case Rep), 2026; Volume 27: e950174. e-ISSN 1941-5923. DOI: 10.12659/AJCR.950174. Received June 7, 2025; accepted November 3, 2025; published January 16, 2026.

Funding and conflicts: The authors declared no financial support and no conflicts of interest. Patient informed written consent was obtained.

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata sull'American Journal of Case Reports. Ha lo scopo di spiegare lo studio ai lettori non specialisti e non sostituisce il parere individualizzato di un medico qualificato.