Inibidores de PARP para pacientes com câncer de mama com mutações do gene BRCA: o que os especialistas italianos recomendam

Índice

• Pontos-chave
• Contexto: Por que os genes BRCA são importantes no câncer de mama
• Como funcionam os inibidores de PARP: a ideia da "letalidade sintética"
• Como este consenso foi construído
• Quem deve receber teste genético
• Teste de gene único vs. painéis multigênicos
• Uso de olaparibe no câncer de mama inicial
• Uso de inibidores de PARP no câncer de mama avançado (metastático)
• Acompanhamento e monitoramento com inibidores de PARP
• Imagem após mastectomia bilateral
• Terapia de reposição hormonal após cirurgia
• Onde os especialistas discordaram
• O que isso significa para os pacientes
• Limitações deste consenso
• Recomendações práticas
• Perguntas frequentes
• Informações da fonte

Pontos-chave

• Para câncer de mama triplo negativo, ou câncer de mama com receptores hormonais positivos diagnosticado aos 40 anos ou menos, o teste genético deve ser sugerido antes do início do tratamento, independentemente do histórico familiar, idade ou gênero.
• No primeiro teste, um painel multigênico cobrindo genes de alta e moderada penetrância é preferível ao teste apenas de BRCA1/2; o teste direcionado é adequado para famílias com uma variante conhecida.
• No câncer de mama triplo negativo inicial com doença residual após terapia neoadjuvante, o inibidor de PARP em terapia adjuvante é preferível ao tratamento adjuvante padrão, concordou o painel.
• No câncer de mama triplo negativo avançado, o status de PDL-1 decide se a quimioterapia mais imunoterapia ou um inibidor de PARP vem primeiro, de acordo com o painel.
• Duas questões não alcançaram consenso: cirurgia extra de linfonodos axilares para qualificar para olaparibe, e terapia de reposição hormonal após remoção dos ovários em portadoras jovens de BRCA.

Contexto: Por que os Genes BRCA Importam no Câncer de Mama

Cerca de 10% de todas as pessoas diagnosticadas com câncer de mama carregam uma variante patogênica germinativa (VPG) — uma alteração genética herdada presente desde o nascimento — em um gene crítico como BRCA1 ou BRCA2. Esses dois genes normalmente atuam como supressores tumorais, o que significa que sua função é proteger as células de se tornarem cancerosas.

Especificamente, BRCA1 e BRCA2 ajudam a reparar quebras de fita dupla do DNA através de um processo preciso chamado recombinação homóloga. O BRCA1 está localizado no cromossomo 17 e o BRCA2 no cromossomo 13. Quando qualquer um dos genes está defeituoso, o dano ao DNA se acumula. Os telômeros, as capas protetoras nas extremidades dos cromossomos, encurtam. O risco de desenvolvimento de tumor aumenta, especialmente para câncer de mama e câncer de ovário (CO).

A probabilidade de encontrar uma variante BRCA1 ou BRCA2 depende do tipo de câncer de mama que a paciente tem:

• Câncer de mama com receptores hormonais (RH) positivos: 3–5% carregam uma variante BRCA1/2, mais frequentemente no BRCA2.
• Câncer de mama triplo negativo (CMTN) — câncer que não possui receptores de estrogênio, receptores de progesterona e proteína HER2: cerca de 12–15% carregam uma variante, mais frequentemente no BRCA1.

Encontrar uma variante BRCA1/2 precocemente importa duplamente. Primeiro, pode mudar como um câncer de mama já diagnosticado é tratado — influenciando se a cirurgia é radical ou conservadora da mama, se a radioterapia é adicionada e quais medicamentos sistêmicos (de corpo inteiro) são escolhidos. Segundo, permite que os familiares sejam testados e entrem em programas especiais de vigilância ou redução de risco.

Os critérios de elegibilidade italianos para teste de BRCA1/2, adaptados das diretrizes da Associação Italiana de Oncologia Médica (AIOM) para câncer de mama inicial (publicadas em 8 de janeiro de 2024), abrangem razões genéticas, pessoais e terapêuticas. Eles incluem:

• Uma variante patogênica conhecida em um gene predisponente em um membro da família.
• Sem histórico familiar, mas: câncer de mama masculino ou câncer de ovário em qualquer idade; câncer de mama feminino diagnosticado antes dos 40 anos; CMTN; ou câncer de mama bilateral diagnosticado antes dos 50 anos.
• Câncer de mama entre 41–50 anos com um parente de primeiro grau (pai, irmão, filho) que teve câncer de mama antes dos 50. Câncer de ovário não mucinoso ou borderline em qualquer idade. Câncer de mama bilateral, câncer de mama masculino, câncer de pâncreas ou câncer de próstata.
• Câncer de mama acima dos 50 anos com histórico familiar de câncer de mama, ovário e pâncreas em dois ou mais parentes de primeiro grau. Esses parentes devem ser relacionados entre si, e um deles é parente de primeiro grau da paciente.

As indicações terapêuticas são razões baseadas em decisões de tratamento em vez de histórico familiar. Elas incluem câncer de mama inicial com RH positivos com 4 ou mais linfonodos positivos. Também incluem doença residual após terapia neoadjuvante (TNA, tratamento administrado antes da cirurgia) com escore CPS/EG de 3 ou superior. Para CMTN, os limiares são um tumor com linfonodos positivos (N≥1) ou tamanho do tumor de 2 cm ou maior (T≥2 cm). Outro limiar é a ausência de resposta completa patológica (pCR, significando que nenhuma célula cancerosa foi encontrada no tecido removido) após TNA.

Como os Inibidores de PARP Funcionam: A Ideia de "Letalidade Sintética"

Os inibidores de PARP têm como alvo a poli (ADP-ribose) polimerase, uma enzima (PARP) que ajuda as células a reparar quebras de fita simples do DNA. A primeira interação terapêutica "sinteticamente letal" identificada para a deficiência de BRCA1/2 foi a inibição de PARP.

A letalidade sintética é um conceito simples, mas poderoso: células que já apresentam BRCA1/2 defeituosos não conseguem reparar o DNA de forma confiável. Se você também bloquear a PARP, essas células acumulam tantos danos ao DNA que morrem. As células normais, com genes BRCA funcionais, sobrevivem à mesma exposição ao medicamento em grande parte sem danos. Isso proporciona um tratamento que mata preferencialmente as células cancerígenas.

Vários modelos experimentais foram propostos para explicar esses efeitos, incluindo a ação sobre quebras de fita simples do DNA, o aprisionamento da PARP-1 nos locais de dano ao DNA e a interferência na recombinação homóloga. Seja qual for o mecanismo preciso, o resultado clínico é que pacientes com câncer de mama e variantes de BRCA1/2 podem se beneficiar significativamente dos inibidores de PARP tanto no cenário inicial quanto no avançado.

Como Este Consenso Foi Construído

Um conselho científico de 27 especialistas italianos em câncer de mama reconhecidos internacionalmente redigiu uma série de declarações sobre o teste genético de BRCA e o uso de inibidores de PARP entre março e agosto de 2023. Em seguida, de 30 de agosto a 30 de setembro de 2023, um grupo de 60 oncologistas locais italianos que atuam em unidades de mama foi consultado por meio de um método Delphi modificado.

O método Delphi é uma abordagem de pesquisa estruturada projetada para medir o quanto os especialistas concordam ou discordam, a fim de construir um consenso. Para cada declaração, os votantes escolheram uma das cinco opções:

1. Discordo completamente
2. Discordo parcialmente
3. Concordo parcialmente
4. Concordo
5. Concordo completamente

O consenso foi considerado alcançado somente quando mais de 66,6% das respostas caíram em uma direção (concordância ou discordância). Qualquer valor abaixo disso contou como ausência de consenso. Os resultados foram então discutidos em uma reunião do conselho científico e dos oncologistas locais usando a técnica de grupo nominal (NGT) em dezembro de 2023.

Dos 60 especialistas de unidades de mama consultados, aproximadamente dois terços (44 de 60) trabalhavam em centros centrais (hub), enquanto 27,1% trabalhavam em centros periféricos (spoke). Cerca de 30% ocupavam o cargo de coordenador de unidade de mama. Os participantes estavam distribuídos por toda a Itália, com o norte contribuindo com a maior parcela — somente a Lombardia representou 30%, e Emilia Romagna, Lazio e Veneto contribuíram cada uma com 10,2% da amostra.

A pesquisa abrangeu três grandes áreas: teste genético de genes críticos no câncer de mama, padrões de cuidado para pacientes com variantes de BRCA1/2 e manejo dos inibidores de PARP, além do acompanhamento.

Quem Deve Receber Oferta de Teste Genético

O consenso foi alcançado em todas as declarações sobre o acesso ao teste genético. Os acordos, com seus níveis de concordância medidos, foram:

• Câncer de mama triplo negativo: o teste genético deve ser sugerido antes de iniciar o tratamento do câncer, independentemente de histórico familiar, idade ou gênero. Nível de concordância: 98,3%
• Câncer de mama com receptores hormonais positivos diagnosticado aos 40 anos ou menos: o teste deve ser sugerido antes de iniciar o tratamento do câncer, independentemente de histórico familiar, idade ou gênero. Nível de concordância: 100%
• Pacientes já elegíveis devido ao histórico familiar: o teste deve ser proposto por razões prognósticas (predição de desfecho) ou terapêuticas. Nível de concordância: 100%
• Câncer de mama com receptores hormonais positivos com mais de 4 linfonodos comprometidos na cirurgia: o teste deve ser proposto para fins terapêuticos. Nível de concordância: 94,9%
• Câncer de mama com receptores hormonais positivos tratado com terapia neoadjuvante, com doença residual e alto risco de recidiva (escore CPS/EG de 3 ou superior): o teste deve ser proposto para fins terapêuticos. Nível de concordância: 96,6%

Observe o padrão: para câncer de mama triplo negativo e pacientes muito jovens, o teste é recomendado independentemente do histórico familiar. O painel trata esses cânceres como sinais suficientemente fortes por si só.

Teste de Gene Único versus Painéis Multigênicos

Também houve consenso sobre como realizar o próprio teste.

• Utilizar um painel multigênico que cubra genes de alta e moderada penetrância (por exemplo, menos de 50 genes) em vez de procurar apenas variantes de BRCA1/2. Nível de concordância: 91,3%
• O teste direcionado (procurando apenas genes específicos) é apropriado somente quando uma variante patogênica já foi identificada na família. Nível de concordância: 89,7%

Em termos simples: quando uma paciente é testada pela primeira vez, um painel amplo fornece informações mais úteis. Quando um familiar já sabe exatamente qual variante ocorre na família, o teste pode ser restrito a essa única alteração.

Uso de Olaparibe no Câncer de Mama Inicial

O olaparibe foi aprovado para o câncer de mama inicial com base no estudo de fase 3 OlympiA. Nesse estudo, as pacientes foram aleatoriamente designadas para receber olaparibe ou placebo por um ano após completar a quimioterapia (neo)adjuvante (QT, quimioterapia administrada antes ou depois da cirurgia).

Os critérios de elegibilidade do estudo eram específicos. Pacientes com câncer de mama triplo negativo precisavam de um tumor patologicamente confirmado maior que 2 cm, ou um linfonodo positivo (LN), ou falha em alcançar resposta patológica completa após terapia neoadjuvante. Pacientes com doença com receptores hormonais positivos precisavam de pelo menos 4 linfonodos axilares (axila) positivos confirmados, ou falha em alcançar resposta patológica completa após terapia neoadjuvante com escore CPS/EG de 3 ou superior.

O painel votou em seis declarações sobre onde o olaparibe se encaixa. Cinco alcançaram consenso:

• Câncer de mama triplo negativo, estágio II–III, com variantes de BRCA1/2 que receberam terapia neoadjuvante com quimioterapia com antraciclina/taxano mais sais de platina e ainda apresentaram doença residual posteriormente: o tratamento adjuvante (pós-cirurgia) com inibidor de PARP é preferível ao tratamento adjuvante padrão (capecitabina, ou continuação de pembrolizumabe se o regime KEYNOTE-522 foi utilizado). Nível de concordância: 94,8%
• Câncer de mama triplo negativo, estágio II–III, com variantes de BRCA1/2 que receberam terapia neoadjuvante seguindo o esquema KEYNOTE-522 e apresentaram doença residual: a combinação de pembrolizumabe com um inibidor de PARP após a cirurgia seria desejável. Nível de concordância: 87,9%
• Câncer de mama com receptores hormonais positivos, estágio II–III, com variantes de BRCA1/2 que receberam terapia neoadjuvante e são elegíveis para olaparibe: terapia endócrina adjuvante (TE) mais um inibidor de PARP é preferível ao tratamento adjuvante padrão (TE mais abemaciclibe). Nível de concordância: 96,6%
• Câncer de mama com receptores hormonais positivos com variantes de BRCA1/2 e 4 ou mais linfonodos positivos após cirurgia que completaram quimioterapia adjuvante: TE mais um inibidor de PARP é preferível ao tratamento adjuvante padrão (TE mais abemaciclibe). Nível de concordância: 94,8%
• Câncer de mama com receptores hormonais positivos com variantes de BRCA1/2 submetido a cirurgia limitada da mama e axila: prosseguir com cirurgia axilar adicional (dissecção ou amostragem) para procurar 4 ou mais linfonodos positivos, puramente para abrir acesso ao olaparibe, é preferível apenas em casos selecionados. Nível de concordância: 74,2%

Uma declaração do cenário inicial não alcançou consenso: se sempre se deve realizar cirurgia axilar adicional para procurar 4 ou mais linfonodos positivos especificamente para qualificar uma paciente para olaparibe. O apoio foi de 62,1% e a discordância de 37,9% — próximo, mas abaixo do limiar exigido.

Para pacientes com doença metastática (disseminada além da mama) com receptores hormonais positivos, o teste também é relevante. Essas pacientes receberam antraciclinas ou taxanos, a menos que inaptas para eles. Sua doença progrediu com tratamento endócrino seguido de um inibidor de CDK4/6 (inibidor da quinase dependente de ciclina 4/6) para doença avançada. Essas pacientes são cobertas pela indicação terapêutica.

Uso de Inibidores de PARP no Câncer de Mama Avançado (Metastático)

Dois ensaios clínicos randomizados de fase 3, OlympiAD (olaparibe) e EMBRACA (talazoparibe), mostraram um benefício significativo na sobrevida livre de progressão (SLP — o tempo antes de o câncer piorar) para pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo previamente tratado portadoras de variantes de BRCA1/2. Nenhum dos ensaios mostrou melhora estatisticamente significativa na sobrevida global (SG — viver mais), e essa distinção é importante ao ponderar os benefícios.

Para esta indicação, pacientes com câncer de mama triplo negativo devem já ter recebido uma antraciclina e/ou um taxano no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático. Pacientes com câncer de mama triplo negativo também devem ter recebido medicamentos à base de platina, a menos que fossem inelegíveis para esses tratamentos. Pacientes cujo câncer metastático com receptores hormonais positivos não teve mais do que três linhas de tratamento anteriores podem receber prescrição de talazoparibe. Notavelmente, 7,80% dos pacientes no estudo EMBRACA haviam sido pré-tratados com inibidores de CDK4/6.

Todas as declarações sobre olaparibe no cenário avançado alcançaram consenso.

Para câncer de mama triplo negativo com variantes de BRCA1/2 previamente tratado com antraciclinas ou taxanos:

• Se o tumor for PDL-1 negativo, o tratamento de primeira linha com um inibidor de PARP é preferível à quimioterapia padrão. Nível de concordância: 96,6%
• Se o tumor for PDL-1 positivo, a quimioterapia de primeira linha mais imunoterapia (IO) é preferível a um inibidor de PARP. Nível de concordância: 88%
• Se a paciente já recebeu quimioterapia mais imunoterapia sob o esquema KEYNOTE-522 e a doença PDL-1 positiva recidivou, o inibidor de PARP de primeira linha é preferível à quimioterapia mais imunoterapia para doença avançada. Nível de concordância: 91,4%

Para câncer de mama triplo negativo com variantes de BRCA1/2 previamente tratado com um regime contendo platina na fase neoadjuvante ou adjuvante e recidiva após 6 meses:

• Se PDL-1 negativo, o inibidor de PARP de primeira linha é preferível à quimioterapia padrão. Nível de concordância: 98,3%
• Se PDL-1 positivo, a quimioterapia de primeira linha mais imunoterapia é preferível a um inibidor de PARP. Nível de concordância: 86,2%
• Após a terapia de primeira linha (quimioterapia ou quimioterapia mais imunoterapia), um inibidor de PARP é preferível a sacituzumabe govitecana ou outro conjugado anticorpo-fármaco (ADC), se acessível, para prevenir a progressão. Nível de concordância: 91,4%

Para câncer de mama com receptores hormonais positivos com variantes de BRCA1/2:

• Isto se aplica após falha da quimioterapia, terapia endócrina e um inibidor de CDK4/6 no cenário neoadjuvante ou adjuvante. Um inibidor de PARP é preferível a um inibidor de CDK4/6 como tratamento de primeira linha se a recidiva ocorreu dentro de 12 meses. Nível de concordância: 96,6%
• A mesma abordagem é preferível se a recidiva ocorreu após 12 meses, embora com suporte mais fraco. Nível de concordância: 70,7%
• No caso de progressão precoce com um inibidor de CDK4/6 mais terapia endócrina: um inibidor de PARP é preferível à quimioterapia. Nível de concordância: 98,3%
• No caso de progressão tardia com um inibidor de CDK4/6 mais terapia endócrina: um inibidor de PARP é preferível à terapia endócrina com ou sem terapia-alvo. Nível de concordância: 91,4%

Acompanhamento e Monitoramento com Inibidores de PARP

Consenso foi alcançado sobre a frequência com que os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento.

• Antes de iniciar: após um período inicial de 4–6 meses de terapia com inibidor de PARP, se o medicamento for bem tolerado, os pacientes devem ser submetidos a avaliação clínica a cada três meses. Nível de concordância: 88%

O painel também concordou com uma declaração geral de monitoramento com 98,3% de concordância, cobrindo a estrutura do acompanhamento de rotina para pacientes em uso desses medicamentos.

Imagem Após Mastectomia Bilateral

Para pacientes com variantes BRCA que tiveram câncer de mama e foram submetidas à mastectomia bilateral (de ambos os lados), o painel recomenda uma sequência específica de exames de imagem. É preferível realizar ressonância magnética das mamas como o primeiro exame de controle após a cirurgia, para definir se resta algum tecido mamário glandular. Se nenhum tecido residual for encontrado, o acompanhamento pode continuar com exame físico e ultrassonografia das mamas a cada 6 a 12 meses. Nível de concordância: 84,5%

Esta recomendação é importante porque a remoção de ambas as mamas não garante que todo o tecido mamário tenha sido removido. Confirmar isso com ressonância magnética evita exames de imagem contínuos desnecessários — ou, inversamente, detecta a pequena quantidade de tecido que permanece.

Terapia de Reposição Hormonal Após a Cirurgia

Esta é uma das duas questões que o painel não conseguiu resolver. Em pacientes jovens com variantes BRCA que foram submetidas à cirurgia para câncer de mama triplo negativo, a mastectomia bilateral mais a salpingo-ooforectomia redutora de risco podem ser realizadas em seguida. Nessas pacientes, pode ser apropriado considerar a terapia de reposição hormonal até a idade da menopausa natural. A salpingo-ooforectomia redutora de risco é a remoção das trompas de Falópio e dos ovários para reduzir o risco de câncer.

A votação foi de 62,1% a favor e 37,9% contra. Isso ficou abaixo do limite de 66,6%, portanto, nenhum consenso foi declarado. A tensão é compreensível. A remoção dos ovários reduz abruptamente os níveis hormonais e pode causar sintomas e efeitos de longo prazo na saúde de mulheres jovens. Mas a terapia de reposição hormonal após um câncer sensível a hormônios levanta questões de segurança. No câncer de mama triplo negativo especificamente, o câncer não é impulsionado por hormônios, o que é um argumento a favor — mas as evidências ainda não estão estabelecidas.

Onde os Especialistas Discordaram

Duas áreas de divergência ficaram claras, e ambas merecem atenção:

1. Cirurgia axilar (das axilas) para fins terapêuticos. O painel se dividiu sobre a questão de sempre remover ou coletar amostras de mais linfonodos em pacientes com câncer de mama com receptores hormonais positivos e mutação BRCA que foram submetidas a cirurgia axilar limitada. O objetivo seria puramente encontrar 4 ou mais linfonodos positivos e, assim, possibilitar o acesso ao olaparibe. O apoio atingiu 62,1%, abaixo do limite exigido.
2. Terapia de reposição hormonal após mastectomia bilateral e salpingo-ooforectomia redutora de risco em pacientes jovens tratadas para câncer de mama triplo negativo. Novamente, 62,1% de apoio versus 37,9% de discordância — sem consenso.

Os autores são explícitos ao afirmar que pesquisas adicionais são necessárias nesses domínios específicos para melhorar o cuidado de pacientes com câncer de mama com risco genético aumentado.

O Que Isso Significa para as Pacientes

A mensagem unificada deste grupo de especialistas é que o teste genético e a terapia com inibidor de PARP agora são partes padrão do cuidado do câncer de mama para pessoas com variantes BRCA1/2. Mas os detalhes importam enormemente.

Se você tem câncer de mama triplo negativo, ou câncer de mama com receptores hormonais positivos diagnosticado aos 40 anos ou menos, o teste genético é recomendado antes de iniciar o tratamento do câncer, mesmo sem histórico familiar. Isso é uma mudança em relação à prática anterior, em que o histórico familiar frequentemente orientava as decisões de teste.

Se você é portadora de uma variante BRCA1/2, o posicionamento específico de um inibidor de PARP depende de vários fatores. Esses fatores são o subtipo do seu câncer, o estágio, quantos linfonodos foram envolvidos, se você recebeu terapia neoadjuvante, quanta doença residual permaneceu e seu status de PDL-1.

Para pacientes com câncer de mama triplo negativo PDL-1 positivo, os especialistas favorecem primeiro a quimioterapia mais imunoterapia — com um inibidor de PARP reservado para depois. Para câncer de mama triplo negativo PDL-1 negativo, um inibidor de PARP passa para a frente da fila. Esta é uma decisão sutil, orientada por biomarcadores, não uma regra única para todos.

Um ponto prático se destaca. O olaparibe no cenário inicial requer 4 ou mais linfonodos positivos na doença com receptores hormonais positivos. Por causa disso, há um debate genuíno sobre a realização de cirurgia adicional de linfonodos para atingir esse limite. Pacientes que enfrentam essa decisão devem discutir as vantagens e desvantagens — riscos cirúrgicos versus acesso a um medicamento direcionado — com seu cirurgião de mama e oncologista.

Limitações Deste Consenso

Algumas ressalvas importantes se aplicam ao interpretar este trabalho.

Primeiro, este é um documento de consenso, não um ensaio clínico. Ele reflete o julgamento coletivo de especialistas italianos em câncer de mama, ponderado por níveis de concordância medidos, em vez de evidências comparativas diretas entre todas as opções de tratamento.

Segundo, os níveis de concordância por si só não medem a certeza. Algumas declarações alcançaram consenso com 100% de concordância; uma (recidiva após 12 meses) alcançou apenas 70,7%, e outras ficaram logo acima do limite de 66,6%. Uma declaração pode tecnicamente alcançar consenso enquanto permanece genuinamente contestada.

Terceiro, o grupo pesquisado foi fortemente direcionado para centros centrais de referência (44 dos 60 participantes), portanto as opiniões expressas podem não refletir perfeitamente a prática em centros periféricos menores.

Quarto, as regras de reembolso em diferentes países e regiões nem sempre se alinham com as evidências clínicas. O painel observa que o uso clínico de inibidores de PARP pode competir com opções alternativas de tratamento tanto no cenário inicial quanto no metastático. O painel também observa que as políticas locais de reembolso podem restringir o que está realmente disponível para os pacientes.

Finalmente, as duas áreas sem consenso permanecem como questões em aberto. O painel é franco ao afirmar que mais pesquisas são necessárias.

Recomendações Práticas

1. Pergunte sobre o teste genético precocemente. Se você tem câncer de mama triplo negativo, ou câncer de mama com receptores hormonais positivos diagnosticado aos 40 anos ou menos, o teste deve ser oferecido antes do início do tratamento — independentemente do histórico familiar, idade ou sexo.
2. Solicite um painel multigênico no primeiro teste, em vez de apenas BRCA1/2, a menos que uma variante familiar específica já seja conhecida.
3. Entenda onde um inibidor de PARP se encaixa na sua situação. No câncer de mama triplo negativo inicial com doença residual após terapia neoadjuvante, o inibidor de PARP em terapia adjuvante é preferido ao tratamento padrão. Na doença inicial com receptores hormonais positivos com 4 ou mais linfonodos positivos ou doença residual de alto risco, a terapia endócrina mais um inibidor de PARP é preferida à terapia endócrina mais abemaciclibe.
4. Conheça seu status de PDL-1 se você tem câncer de mama triplo negativo. Ele determina se a imunoterapia ou um inibidor de PARP vem primeiro no cenário avançado.
5. Planeje o monitoramento a cada três meses após os primeiros 4 a 6 meses de terapia com inibidor de PARP, se o medicamento for bem tolerado.
6. Após mastectomia bilateral, a ressonância magnética das mamas é a primeira verificação pós-cirúrgica preferida. Se nenhum tecido glandular permanecer, exame físico e ultrassonografia a cada 6 a 12 meses podem ser realizados em seguida.
7. Discuta abertamente as questões não resolvidas. As decisões sobre cirurgia axilar adicional e terapia de reposição hormonal após a remoção dos ovários não estão definidas. Peça à sua equipe para explicar as vantagens e desvantagens.

Perguntas Frequentes

Tenho câncer de mama triplo negativo. Devo fazer teste genético?

Um painel de especialistas italiano concordou que o teste genético deve ser sugerido antes de iniciar o tratamento do câncer para qualquer pessoa com câncer de mama triplo negativo, independentemente do histórico familiar, idade ou sexo. A concordância foi de 98,3%. Isso marca uma mudança em relação à prática anterior, em que o histórico familiar frequentemente orientava as decisões de teste. O teste pode mudar a forma como seu câncer é tratado e permitir que parentes sejam testados.

Fui diagnosticada com câncer de mama com receptores hormonais positivos aos 38 anos. Isso muda meu teste?

Sim. O painel concordou, com 100% de concordância, que o teste genético deve ser sugerido antes de iniciar o tratamento do câncer para câncer de mama com receptores hormonais positivos diagnosticado aos 40 anos ou menos. Isso se aplica independentemente do histórico familiar, idade ou sexo. Encontrar uma variante herdada de BRCA1 ou BRCA2 precocemente pode influenciar a cirurgia, a radioterapia e quais medicamentos sistêmicos são escolhidos.

O que é um inibidor de PARP e como ele funciona?

Os inibidores de PARP bloqueiam uma enzima que ajuda as células a reparar quebras de fita simples do DNA. Células com BRCA1 ou BRCA2 defeituosos já não conseguem reparar o DNA de forma confiável. Bloquear o PARP também causa tanto dano ao DNA que essas células morrem, enquanto as células normais com genes BRCA funcionais sobrevivem em grande parte. Isso é chamado de letalidade sintética e mata preferencialmente as células cancerígenas.

Tenho câncer de mama triplo negativo inicial com doença residual após terapia neoadjuvante. O que é preferido?

Isso se aplica ao câncer de mama triplo negativo em estágio II–III com variantes de BRCA1/2 que receberam quimioterapia neoadjuvante com antraciclina/taxano mais sais de platina e ainda apresentavam doença residual. O painel concordou (94,8%) que o tratamento adjuvante com inibidor de PARP é preferível ao tratamento adjuvante padrão, como capecitabina. Também é preferível a continuar com pembrolizumabe se o regime KEYNOTE-522 foi usado.

O status de PDL-1 afeta qual tratamento recebo primeiro para câncer de mama triplo negativo avançado?

Sim. Isso se aplica ao câncer de mama triplo negativo avançado com variantes de BRCA1/2 previamente tratado com antraciclinas ou taxanos. O painel concordou que, se o tumor for PDL-1 negativo, o inibidor de PARP de primeira linha é preferível à quimioterapia padrão (96,6% de concordância). Se PDL-1 positivo, a quimioterapia de primeira linha mais imunoterapia é preferível a um inibidor de PARP (88% de concordância).

Com que frequência serei monitorado(a) enquanto tomo um inibidor de PARP?

O painel concordou (88%) que, após 4 a 6 meses iniciais de terapia com inibidor de PARP, se o medicamento for bem tolerado, os pacientes devem ser submetidos a avaliação clínica a cada três meses. Uma declaração geral separada sobre monitoramento atingiu 98,3% de concordância, cobrindo a estrutura do acompanhamento de rotina para pacientes em uso desses medicamentos. Sua própria equipe definirá seu cronograma exato.

Fiz mastectomia bilateral. Qual acompanhamento por imagem é recomendado?

Para portadoras de variantes BRCA que tiveram câncer de mama e mastectomia bilateral, o painel recomenda ressonância magnética das mamas como o primeiro exame de controle após a cirurgia, para verificar se resta algum tecido mamário glandular. Se nenhum for encontrado, o acompanhamento pode continuar com exame físico e ultrassonografia das mamas a cada 6 a 12 meses. A concordância foi de 84,5%. A remoção de ambas as mamas não garante que todo o tecido mamário tenha sido removido.

Quando uma paciente com câncer de mama BRCA1 ou BRCA2 deve buscar uma segunda opinião sobre o tratamento com inibidor de PARP ou cirurgia adicional de linfonodos?

Vale a pena considerar uma segunda opinião quando o plano depende de uma decisão contestada. O painel de especialistas não conseguiu chegar a um acordo sobre a remoção ou amostragem de mais linfonodos axilares. O objetivo seria puramente encontrar 4 ou mais linfonodos positivos e abrir acesso ao olaparibe na doença com receptores hormonais positivos. O painel também deixou a terapia de reposição hormonal após a remoção dos ovários sem resolução. Como o posicionamento do inibidor de PARP depende do subtipo, estágio, contagem de linfonodos, doença residual e status de PDL-1, uma revisão independente pode esclarecer se a recomendação se adequa à sua situação. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Parp-inhibitors in the therapeutic landscape of breast cancer patients with BRCA1 and BRCA2

Authors: Alberto Zambelli, Laura Cortesi, Mariangela Gaudio, Grazia Arpino, Giampaolo Bianchini, Francesco Caruso, Saverio Cinieri, Giuseppe Curigliano, Lucia Del Mastro, Sabino De Placido, Alessandra Fabi, Lucio Fortunato, Daniele Generali, Alessandra Gennari, Stefania Gori, Giovanni Grandi, Valentina Guarneri, Marco Klinger, Lorenzo Livi, Caterina Marchiò, Isabella Palumbo, Pietro Panizza, Gabriella Pravettoni, Giancarlo Pruneri, Fabio Puglisi, Anna Sapino, Corrado Tinterri, Daniela Turchetti, and Michelino De Laurentiis.

Publication: Cancer Treatment Reviews, volume 130 (2024), article 102815. Published by Elsevier. Received 5 April 2024; revised 26 July 2024; accepted 15 August 2024; available online 21 August 2024. Open access under a CC BY-NC-ND license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102815

Corresponding author: Mariangela Gaudio, Humanitas University and Humanitas Clinical and Research Center-IRCCS, Humanitas Cancer Center, Rozzano, Milan, Italy.

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares. Destina-se a fins educacionais e não substitui o aconselhamento médico personalizado. As decisões de tratamento devem sempre ser tomadas em conjunto com sua própria equipe de oncologia.