مثبطات PARP لمرضى سرطان الثدي المصابين بطفرات جين BRCA: ما يوصي به الخبراء الإيطاليون

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا تهم جينات BRCA في سرطان الثدي
• كيف تعمل مثبطات PARP: فكرة "الفتك الاصطناعي"
• كيف تم بناء هذا التوافق في الآراء
• من ينبغي أن يُعرض عليه الاختبار الجيني
• اختبار الجين الواحد مقابل اللوحات متعددة الجينات
• استخدام olaparib في سرطان الثدي المبكر
• استخدام مثبطات PARP في سرطان الثدي المتقدم (النقيلي)
• المتابعة والمراقبة أثناء العلاج بمثبطات PARP
• التصوير بعد استئصال الثديين
• العلاج بالهرمونات البديلة بعد الجراحة
• مواضع اختلاف الخبراء
• ما الذي يعنيه هذا للمرضى
• حدود هذا التوافق في الآراء
• توصيات عملية
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• بالنسبة لسرطان الثدي ثلاثي السلبي، أو سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات الذي يُشخَّص في سن 40 عامًا أو أقل، ينبغي اقتراح إجراء الفحص الجيني قبل بدء العلاج، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو العمر أو الجنس.
• عند إجراء الفحص الأول، تُفضَّل لوحة متعددة الجينات تغطي الجينات عالية ومتوسطة الاختراق على فحص BRCA1/2 وحده؛ ويناسب الفحص الموجه العائلات التي لديها متغير معروف.
• في سرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر مع وجود مرض متبقٍ بعد العلاج المساعد الجديد، يُفضَّل مثبط PARP للعلاج المساعد على العلاج المساعد القياسي، كما اتفقت اللجنة.
• في سرطان الثدي ثلاثي السلبي المتقدم، تحدد حالة PDL-1 ما إذا كان العلاج الكيميائي مع العلاج المناعي أو مثبط PARP يأتي أولًا، وفقًا للجنة.
• سؤالان لم يصلا إلى توافق في الآراء: جراحة إضافية للعقد اللمفاوية تحت الإبط للتأهل لتناول أولاباريب، والعلاج بالهرمونات البديلة بعد استئصال المبيض لدى حاملات BRCA الشابات.

الخلفية: لماذا تهم جينات BRCA في سرطان الثدي

يحمل نحو 10% من جميع الأشخاص الذين شُخِّصوا بسرطان الثدي متغيرًا مُمرِضًا في الخط الإنتاشي (PGV) — وهو تغير جيني موروث موجود منذ الولادة — في جين حرج مثل BRCA1 أو BRCA2. يعمل هذان الجينان عادةً كمثبطين للأورام، أي أن وظيفتهما حماية الخلايا من التحول إلى خلايا سرطانية.

على وجه التحديد، يساعد BRCA1 وBRCA2 في إصلاح كسور مزدوجة السلسلة في الحمض النووي من خلال عملية دقيقة تسمى إعادة التركيب المتماثل. يقع BRCA1 على الكروموسوم 17 وBRCA2 على الكروموسوم 13. عندما يكون أي من الجينين معيبًا، يتراكم تلف الحمض النووي. وتقصر التيلوميرات، وهي الأغطية الواقية في نهايات الكروموسومات. ويرتفع خطر تطور الأورام، خاصةً سرطان الثدي وسرطان المبيض (OC).

تعتمد احتمالية العثور على متغير BRCA1 أو BRCA2 على نوع سرطان الثدي لدى المريضة:

• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR): 3–5% يحملن متغير BRCA1/2، وغالبًا في BRCA2.
• سرطان الثدي ثلاثي السلبي (TNBC) — السرطان الذي يفتقر إلى مستقبلات الإستروجين ومستقبلات البروجستيرون وبروتين HER2: يحمل نحو 12–15% متغيرًا، وغالبًا في BRCA1.

العثور على متغير BRCA1/2 مبكرًا مهم لسببين. أولًا، يمكن أن يغير كيفية علاج سرطان الثدي المشخَّص بالفعل — فيؤثر على ما إذا كانت الجراحة جذرية أم محافظة على الثدي، وما إذا كان يُضاف العلاج الإشعاعي، وأي الأدوية الجهازية (التي تؤثر على الجسم كله) تُختار. ثانيًا، يتيح لأفراد العائلة إجراء الفحص والانضمام إلى برامج مراقبة خاصة أو برامج للحد من المخاطر.

تغطي معايير الأهلية الإيطالية لفحص BRCA1/2، المقتبسة من إرشادات الجمعية الإيطالية لطب الأورام (AIOM) لسرطان الثدي المبكر (المنشورة في 8 يناير 2024)، أسبابًا وراثية وشخصية وعلاجية. وتشمل:

• متغير مُمرِض معروف في جين مُهيِّئ لدى أحد أفراد العائلة.
• لا يوجد تاريخ عائلي ولكن: سرطان الثدي عند الرجال أو سرطان المبيض في أي عمر؛ سرطان الثدي عند النساء المشخَّص قبل سن 40؛ سرطان الثدي ثلاثي السلبي؛ أو سرطان الثدي الثنائي المشخَّص قبل سن 50.
• سرطان الثدي في الأعمار 41–50 مع قريب من الدرجة الأولى (والد، شقيق، طفل) أصيب بسرطان الثدي قبل سن 50. سرطان المبيض غير المخاطي أو الحدي في أي عمر. سرطان الثدي الثنائي، أو سرطان الثدي عند الرجال، أو سرطان البنكرياس، أو سرطان البروستاتا.
• سرطان الثدي فوق سن 50 مع تاريخ عائلي لسرطان الثدي والمبيض والبنكرياس لدى اثنين أو أكثر من أقارب الدرجة الأولى. يجب أن يكون هؤلاء الأقارب مرتبطين ببعضهم البعض، وأن يكون أحدهم قريبًا من الدرجة الأولى للمريضة.

الدواعي العلاجية هي أسباب تستند إلى قرارات العلاج بدلاً من التاريخ العائلي. وتشمل سرطان الثدي المبكر الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (HR) مع 4 عقد لمفاوية إيجابية أو أكثر. كما تشمل المرض المتبقي بعد العلاج الجهازي قبل الجراحة (NAT، وهو العلاج الذي يُعطى قبل الجراحة) مع درجة CPS/EG تساوي 3 أو أعلى. أما بالنسبة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)، فإن الحدود هي ورم مع نقائل في العقد اللمفاوية (N≥1) أو حجم ورم 2 سم أو أكبر (T≥2 سم). ومن الحدود الأخرى عدم تحقيق الاستجابة الكاملة المرضية (pCR، أي عدم العثور على خلايا سرطانية في النسيج المستأصل) بعد NAT.

كيف تعمل مثبطات PARP: فكرة "الفتك الاصطناعي"

تستهدف مثبطات PARP إنزيم بولي (ADP-ribose) بوليميراز، وهو إنزيم (PARP) يساعد الخلايا على إصلاح كسور الحمض النووي أحادية السلسلة. كان تثبيط PARP هو أول تفاعل علاجي "مميت اصطناعيًا" تم تحديده لنقص BRCA1/2.

الفتك الاصطناعي مفهوم بسيط لكنه قوي: الخلايا التي لديها بالفعل جينات BRCA1/2 معيبة لا يمكنها إصلاح الحمض النووي بشكل موثوق. إذا قمت أيضًا بحجب PARP، فإن تلك الخلايا تتراكم لديها أضرار في الحمض النووي لدرجة أنها تموت. الخلايا الطبيعية، ذات جينات BRCA العاملة، تنجو من التعرض لنفس الدواء دون أن تصاب بأذى إلى حد كبير. هذا يعطي علاجًا يقتل الخلايا السرطانية بشكل تفضيلي.

تم اقتراح عدة نماذج تجريبية لتفسير هذه التأثيرات، بما في ذلك التأثير على كسور الحمض النووي أحادية السلسلة، واحتجاز PARP-1 في مواقع تلف الحمض النووي، والتداخل مع إعادة التركيب المتماثل. مهما كانت الآلية الدقيقة، فإن النتيجة السريرية هي أن المرضى المصابين بسرطان الثدي وحاملين لمتغيرات BRCA1/2 يمكنهم الاستفادة بشكل ملموس من مثبطات PARP في كل من السياقات المبكرة والمتقدمة.

كيف تم بناء هذا التوافق في الآراء

قام مجلس علمي مكون من 27 خبيرًا إيطاليًا معترفًا بهم دوليًا في سرطان الثدي بكتابة سلسلة من البيانات حول الاختبارات الجينية لـ BRCA واستخدام مثبطات PARP بين مارس وأغسطس 2023. ثم، من 30 أغسطس إلى 30 سبتمبر 2023، تم استطلاع آراء مجموعة من 60 طبيب أورام إيطالي محلي يعملون في وحدات الثدي باستخدام طريقة دلفي المعدلة.

طريقة دلفي هي نهج استطلاع منظم مصمم لقياس مدى اتفاق أو اختلاف الخبراء، من أجل بناء توافق في الآراء. لكل عبارة، اختار المصوتون واحدًا من خمسة خيارات:

1. لا أوافق تمامًا
2. لا أوافق جزئيًا
3. أوافق جزئيًا
4. أوافق
5. أوافق تمامًا

تم اعتبار التوافق في الآراء قد تحقق فقط عندما وقع أكثر من 66.6% من الردود في اتجاه واحد (موافقة أو عدم موافقة). أي شيء أقل من ذلك يُعتبر عدم وجود توافق في الآراء. ثم تمت مناقشة النتائج في اجتماع لكل من المجلس العلمي وأطباء الأورام المحليين باستخدام تقنية المجموعة الاسمية (NGT) في ديسمبر 2023.

من بين 60 أخصائيًا في وحدات الثدي شملهم الاستطلاع، عمل ما يقرب من الثلثين (44 من 60) في مراكز محورية، بينما عمل 27.1% في مراكز طرفية. شغل حوالي 30% منصب منسق وحدة الثدي. تم توزيع المشاركين في جميع أنحاء إيطاليا، حيث ساهم الشمال بالحصة الأكبر — استحوذت لومبارديا وحدها على 30%، وساهمت كل من إميليا رومانيا ولاتسيو وفينيتو بنسبة 10.2% من العينة.

غطى الاستطلاع ثلاثة مجالات واسعة: الاختبارات الجينية للجينات الحرجة في سرطان الثدي، وأنماط الرعاية للمرضى الذين لديهم متغيرات BRCA1/2، وإدارة مثبطات PARP بالإضافة إلى المتابعة.

من الذي يجب أن يُعرض عليه الاختبار الجيني

تم التوصل إلى توافق في الآراء على كل عبارة تتعلق بالوصول إلى الاختبارات الجينية. كانت الاتفاقات، مع مستويات الاتفاق المقاسة، كما يلي:

• سرطان الثدي ثلاثي السلبي: يجب اقتراح الاختبار الجيني قبل بدء علاج السرطان، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو العمر أو الجنس. مستوى الاتفاق: 98.3%
• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات الذي تم تشخيصه في سن 40 أو أقل: يجب اقتراح الاختبار قبل بدء علاج السرطان، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو العمر أو الجنس. مستوى الاتفاق: 100%
• المرضى المؤهلون بالفعل بسبب التاريخ العائلي: يجب اقتراح الاختبار لأسباب تنبؤية (توقع النتائج) أو علاجية. مستوى الاتفاق: 100%
• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات مع إصابة أكثر من 4 عقد لمفاوية في الجراحة: يجب اقتراح الاختبار لأغراض علاجية. مستوى الاتفاق: 94.9%
• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات المعالَج بالعلاج المساعد قبل الجراحي، مع وجود المرض المتبقي وارتفاع خطر الانتكاس (درجة CPS/EG من 3 أو أعلى): ينبغي اقتراح إجراء الفحص لأغراض علاجية. مستوى الاتفاق: 96.6%

لاحظ النمط: بالنسبة لسرطان الثدي ثلاثي السلبي والمريضات الصغيرات جدًا في السن، يُوصى بإجراء الاختبار بغض النظر عن التاريخ العائلي. تعتبر اللجنة هذه السرطانات إشارات قوية بما يكفي بحد ذاتها.

اختبار الجين الواحد مقابل اللوحات متعددة الجينات

تم التوصل أيضًا إلى توافق في الآراء حول كيفية إجراء الاختبار نفسه.

• استخدام لوحة متعددة الجينات تغطي جينات ذات نفاذية عالية ومتوسطة (على سبيل المثال، أقل من 50 جينًا) بدلاً من البحث فقط عن متغيرات BRCA1/2. مستوى الاتفاق: 91.3%
• الاختبار الموجه (البحث فقط عن جينات محددة) مناسب فقط عندما يكون قد تم تحديد متغير مُمرِض بالفعل في العائلة. مستوى الاتفاق: 89.7%

بعبارات واضحة: عندما يُجرى الاختبار للمريض لأول مرة، توفر اللوحة الواسعة معلومات أكثر فائدة. وعندما يعرف أحد الأقارب بالفعل بالضبط أي متغير يسري في العائلة، يمكن تضييق نطاق الاختبار ليشمل ذلك التغيير الوحيد.

استخدام أولاباريب في سرطان الثدي المبكر

تمت الموافقة على أولاباريب لسرطان الثدي المبكر بناءً على تجربة المرحلة الثالثة OlympiA. في تلك التجربة، تم توزيع المرضى عشوائيًا لتلقي أولاباريب أو دواء وهمي لمدة عام واحد بعد إكمال العلاج الكيميائي المساعد الجديد (CT، علاج كيميائي يُعطى قبل الجراحة أو بعدها).

كانت قواعد الأهلية في التجربة محددة. احتاجت المريضات المصابات بسرطان الثدي ثلاثي السلبي إلى ورم مؤكد مرضيًا أكبر من 2 سم، أو عقدة لمفاوية إيجابية (LN)، أو فشل في تحقيق استجابة كاملة مرضية بعد العلاج المساعد الجديد. أما المريضات المصابات بمرض إيجابي لمستقبلات الهرمونات فاحتجن إلى 4 عقد لمفاوية إبطية إيجابية مؤكدة على الأقل، أو فشل في تحقيق استجابة كاملة مرضية بعد العلاج المساعد الجديد مع درجة CPS/EG تساوي 3 أو أعلى.

صوتت اللجنة على ستة بيانات حول مكان استخدام أولاباريب. وصلت خمسة منها إلى توافق في الآراء:

• سرطان الثدي ثلاثي السلبي، المرحلة الثانية إلى الثالثة، مع متغيرات BRCA1/2 الذين تلقوا علاجًا مساعدًا جديدًا بالأنثراسيكلينات/التاكسانات بالإضافة إلى أملاح البلاتين وما زال لديهم مرض متبقٍ بعده: يُفضل العلاج المساعد (بعد الجراحة) بمثبط PARP على العلاج المساعد القياسي (كابيسيتابين، أو الاستمرار في بيمبروليزوماب إذا تم استخدام نظام KEYNOTE-522). مستوى الاتفاق: 94.8%
• سرطان الثدي ثلاثي السلبي، المرحلة الثانية إلى الثالثة، مع متغيرات BRCA1/2 الذين تلقوا علاجًا مساعدًا جديدًا وفق جدول KEYNOTE-522 وكان لديهم مرض متبقٍ: سيكون من المرغوب فيه الجمع بين بيمبروليزوماب ومثبط PARP بعد الجراحة. مستوى الاتفاق: 87.9%
• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات، المرحلة الثانية إلى الثالثة، مع متغيرات BRCA1/2 الذين تلقوا علاجًا مساعدًا جديدًا ومؤهلون لتلقي أولاباريب: يُفضل العلاج الهرموني المساعد (ET) بالإضافة إلى مثبط PARP على العلاج المساعد القياسي (ET بالإضافة إلى أبيماسيكليب). مستوى الاتفاق: 96.6%
• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات مع متغيرات BRCA1/2 و4 عقد لمفاوية إيجابية أو أكثر بعد الجراحة والذين أكملوا العلاج الكيميائي المساعد: يُفضل ET بالإضافة إلى مثبط PARP على العلاج المساعد القياسي (ET بالإضافة إلى أبيماسيكليب). مستوى الاتفاق: 94.8%
• سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات مع متغيرات BRCA1/2 مع جراحة محدودة للثدي والإبط: المضي قدمًا في جراحة إبطية إضافية (تشريح أو أخذ عينات) للبحث عن 4 عقد لمفاوية إيجابية أو أكثر، فقط لفتح الوصول إلى أولاباريب، يُفضل فقط في حالات مختارة. مستوى الاتفاق: 74.2%

بيان واحد في سياق العلاج المبكر لم يصل إلى توافق في الآراء: ما إذا كان ينبغي دائمًا إجراء جراحة إبطية إضافية للبحث عن 4 عقد لمفاوية إيجابية أو أكثر خصيصًا لتأهيل المريضة لتلقي أولاباريب. كان التأييد 62.1% والاعتراض 37.9% — قريب، لكنه أقل من العتبة المطلوبة.

بالنسبة للمريضات المصابات بمرض نقيلي (منتشر خارج الثدي) إيجابي لمستقبلات الهرمونات، فإن الاختبار ذو صلة أيضًا. تلقت هؤلاء المريضات الأنثراسيكلينات أو التاكسانات، ما لم يكن غير لائقات لها. تقدم مرضهن أثناء العلاج الهرموني متبوعًا بمثبط CDK4/6 (مثبط كيناز 4/6 المعتمد على السيكلين) للمرض المتقدم. هؤلاء المريضات مشمولات بالمؤشر العلاجي.

استخدام مثبطات PARP في سرطان الثدي المتقدم (النقيلي)

أظهرت تجربتان سريريتان عشوائيتان من المرحلة الثالثة، OlympiAD (أولاباريب) وEMBRACA (تالازوباريب)، فائدة كبيرة في البقاء دون تقدم المرض (PFS — الوقت قبل تفاقم السرطان) للمرضى المصابين بسرطان ثدي نقيلي سلبي HER2 سبق علاجه ويحمل متغيرات BRCA1/2. لم تُظهر أي من التجربتين تحسنًا ذا دلالة إحصائية في البقاء الكلي (OS — العيش لفترة أطول)، وهذا التمييز مهم عند موازنة الفوائد.

بالنسبة لهذا الاستطباب، يجب أن تكون مريضات سرطان الثدي ثلاثي السلبي قد تلقين بالفعل أنثراسيكلين و/أو تاكسان في السياق المساعد الجديد أو المساعد أو النقيلي. كما يجب أن تكون مريضات سرطان الثدي ثلاثي السلبي قد تلقين أدوية قائمة على البلاتين، ما لم يكنّ غير مؤهلات لتلك العلاجات. يمكن وصف تالازوباريب للمرضى الذين لم يتلقوا أكثر من ثلاثة خطوط علاجية سابقة لسرطانهم النقيلي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات. ومن الجدير بالذكر أن 7.80% من المرضى في دراسة EMBRACA كانوا قد تلقوا علاجًا مسبقًا بمثبطات CDK4/6.

جميع البيانات المتعلقة بأولاباريب في السياق المتقدم حظيت بالإجماع.

لسرطان الثدي ثلاثي السلبي مع متغيرات BRCA1/2 الذين سبق علاجهم بالأنثراسيكلينات أو التاكسانات:

• إذا كان الورم سلبيًا لمستقبل PDL-1، يُفضَّل علاج الخط الأول بمثبط PARP على العلاج الكيميائي القياسي. مستوى الاتفاق: 96.6%
• إذا كان الورم إيجابيًا لمستقبل PDL-1، يُفضَّل علاج الخط الأول الكيميائي مع العلاج المناعي (IO) على مثبط PARP. مستوى الاتفاق: 88%
• إذا كان المريض قد تلقى بالفعل علاجًا كيميائيًا مع علاج مناعي وفق جدول KEYNOTE-522 وانتكس المرض الإيجابي لمستقبل PDL-1، يُفضَّل مثبط PARP كعلاج خط أول على العلاج الكيميائي مع العلاج المناعي للمرض المتقدم. مستوى الاتفاق: 91.4%

لسرطان الثدي ثلاثي السلبي مع متغيرات BRCA1/2 الذين سبق علاجهم بنظام يحتوي على البلاتين في المرحلة المساعدة الجديدة أو المساعدة وحدث الانتكاس بعد 6 أشهر:

• إذا كان الورم سلبيًا لمستقبل PDL-1، يُفضَّل مثبط PARP كعلاج خط أول على العلاج الكيميائي القياسي. مستوى الاتفاق: 98.3%
• إذا كان الورم إيجابيًا لمستقبل PDL-1، يُفضَّل علاج الخط الأول الكيميائي مع العلاج المناعي على مثبط PARP. مستوى الاتفاق: 86.2%
• بعد علاج الخط الأول (العلاج الكيميائي أو العلاج الكيميائي مع العلاج المناعي)، يُفضَّل مثبط PARP على ساكيتوزوماب غوفيتيكان أو أي مرافق دواء-جسم مضاد آخر (ADC)، إذا كان متاحًا، لمنع تقدم المرض. مستوى الاتفاق: 91.4%

لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات مع متغيرات BRCA1/2:

• ينطبق هذا بعد فشل العلاج الكيميائي والعلاج الهرموني ومثبط CDK4/6 في السياق المساعد الجديد أو المساعد. يُفضَّل مثبط PARP على مثبط CDK4/6 كعلاج خط أول إذا حدث الانتكاس خلال 12 شهرًا. مستوى الاتفاق: 96.6%
• يُفضَّل النهج نفسه إذا حدث الانتكاس بعد 12 شهرًا، وإن كان ذلك بدعم أضعف. مستوى الاتفاق: 70.7%
• في حالة التقدم المبكر للمرض أثناء العلاج بمثبط CDK4/6 مع العلاج الهرموني: يُفضَّل مثبط PARP على العلاج الكيميائي. مستوى الاتفاق: 98.3%
• في حالة التقدم المتأخر للمرض أثناء العلاج بمثبط CDK4/6 مع العلاج الهرموني: يُفضَّل مثبط PARP على العلاج الهرموني مع أو بدون علاج موجه. مستوى الاتفاق: 91.4%

المتابعة والمراقبة أثناء العلاج بمثبطات PARP

تم التوصل إلى إجماع حول مدى قرب مراقبة المرضى أثناء العلاج.

• قبل البدء: بعد فترة أولية من 4 إلى 6 أشهر من العلاج بمثبط PARP، إذا كان الدواء جيد التحمل، يجب أن يخضع المرضى لتقييم سريري كل ثلاثة أشهر. مستوى الاتفاق: 88%

كما وافقت اللجنة على بيان مراقبة عام بمستوى اتفاق 98.3%، يغطي هيكل المتابعة الروتينية للمرضى الذين يتناولون هذه الأدوية.

التصوير بعد استئصال الثدي الثنائي

بالنسبة للمرضى الذين لديهم متغيرات BRCA والذين أصيبوا بسرطان الثدي وخضعوا لاستئصال الثدي الثنائي (لكلا الجانبين)، توصي اللجنة بتسلسل تصويري محدد. يُفضَّل إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي كأول فحص بعد الجراحة، لتحديد ما إذا كان هناك أي نسيج ثدي غدي متبقٍ. إذا لم يتم العثور على نسيج متبقٍ، يمكن أن تستمر المتابعة بالفحص السريري والتصوير بالموجات فوق الصوتية للثدي كل 6 إلى 12 شهرًا. مستوى الاتفاق: 84.5%

هذه التوصية مهمة لأن إزالة كلا الثديين لا تضمن زوال كل أنسجة الثدي. إن تأكيد ذلك بالتصوير بالرنين المغناطيسي يمنع إجراء فحوصات مستمرة غير ضرورية — أو، على العكس، يكتشف الكمية الصغيرة من الأنسجة المتبقية.

العلاج بالهرمونات البديلة بعد الجراحة

هذا هو أحد السؤالين اللذين لم تتمكن اللجنة من حلهما. في المريضات الشابات اللواتي لديهن متغيرات BRCA وخضعن لجراحة لسرطان الثدي ثلاثي السلبي، قد يتبع ذلك استئصال الثدي الثنائي بالإضافة إلى استئصال البوق والمبيض لتقليل الخطورة. في هؤلاء المريضات، قد يكون من المناسب التفكير في العلاج بالهرمونات البديلة حتى سن انقطاع الطمث الطبيعي. استئصال البوق والمبيض لتقليل الخطورة هو إزالة قناتي فالوب والمبيضين لتقليل خطورة السرطان.

كان التصويت 62.1% مؤيدًا و 37.9% معارضًا. هذا أقل من عتبة 66.6%، لذلك لم يتم إعلان أي توافق في الآراء. التوتر مفهوم. إن إزالة المبيضين تخفض مستويات الهرمونات بشكل مفاجئ ويمكن أن تسبب أعراضًا وتأثيرات صحية طويلة الأمد لدى الشابات. لكن العلاج بالهرمونات البديلة بعد سرطان حساس للهرمونات يثير تساؤلات حول السلامة. في سرطان الثدي ثلاثي السلبي على وجه التحديد، لا يكون السرطان مدفوعًا بالهرمونات، وهذه حجة مؤيدة — لكن الأدلة لم تُحسم بعد.

مواضع اختلاف الخبراء

أصبح مجالان للتباين واضحين، وكلاهما يستحق الاهتمام:

1. جراحة الإبط لأغراض علاجية. انقسمت اللجنة حول ما إذا كان يجب دائمًا إزالة أو أخذ عينة من المزيد من العقد اللمفاوية لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والمتحور في BRCA والذين خضعوا لجراحة إبطية محدودة. سيكون الغرض فقط هو العثور على 4 عقد إيجابية أو أكثر وبالتالي فتح المجال للوصول إلى olaparib. بلغ التأييد 62.1%، أي أقل من العتبة المطلوبة.
2. العلاج بالهرمونات البديلة بعد استئصال الثدي الثنائي واستئصال البوق والمبيض لتقليل الخطورة لدى المريضات الشابات اللواتي عولجن من سرطان الثدي ثلاثي السلبي. مرة أخرى 62.1% تأييد مقابل 37.9% معارضة — لا يوجد توافق في الآراء.

يذكر المؤلفون صراحة أن هناك حاجة إلى أبحاث إضافية في هذه المجالات المحددة لتحسين رعاية مرضى سرطان الثدي الذين لديهم خطورة وراثية متزايدة.

ماذا يعني هذا للمرضى

الرسالة الموحدة من مجموعة الخبراء هذه هي أن الاختبارات الجينية والعلاج بمثبطات PARP أصبحا الآن جزءًا قياسيًا من رعاية سرطان الثدي للأشخاص الذين لديهم متغيرات BRCA1/2. لكن التفاصيل مهمة للغاية.

إذا كنتِ مصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبي، أو سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات الذي تم تشخيصه في سن 40 أو أقل، يُوصى بإجراء الاختبارات الجينية قبل بدء علاج السرطان، حتى مع عدم وجود تاريخ عائلي. هذا تغيير عن الممارسة القديمة، حيث كان التاريخ العائلي غالبًا ما يوجه قرارات الاختبار.

إذا كنت تحمل متغيرًا في BRCA1/2، فإن الموضع المحدد لمثبط PARP يعتمد على عدة عوامل. هذه العوامل هي نوع فرعي من السرطان لديك، ومرحلته، وعدد العقد اللمفية المتأثرة، وما إذا كنت قد تلقيت علاجًا مساعدًا قبل الجراحة، ومقدار المرض المتبقي، وحالتك فيما يتعلق بـ PDL-1.

بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبي الإيجابي لـ PDL-1، يفضل الخبراء العلاج الكيميائي بالإضافة إلى العلاج المناعي أولاً — مع الاحتفاظ بمثبط PARP لوقت لاحق. بالنسبة لسرطان الثدي ثلاثي السلبي السلبي لـ PDL-1، ينتقل مثبط PARP إلى مقدمة الخط. هذا قرار دقيق يعتمد على المؤشرات الحيوية، وليس قاعدة واحدة تناسب الجميع.

تبرز نقطة عملية واحدة. يتطلب olaparib في السياق المبكر وجود 4 عقد لمفاوية إيجابية أو أكثر في المرض الإيجابي لمستقبلات الهرمونات. وبسبب هذا، هناك نقاش حقيقي حول ما إذا كان يجب إجراء جراحة إضافية للعقد اللمفاوية للوصول إلى تلك العتبة. يجب على المرضى الذين يواجهون هذا القرار مناقشة المقايضات — المخاطر الجراحية مقابل الوصول إلى دواء موجه — مع جراح الثدي وطبيب الأورام.

قيود هذا التوافق في الآراء

تنطبق بعض التحفظات المهمة عند تفسير هذا العمل.

أولاً، هذه وثيقة توافق في الآراء، وليست تجربة سريرية. إنها تعكس الحكم الجماعي لأخصائيي سرطان الثدي الإيطاليين، مرجحًا بمستويات اتفاق مقاسة، بدلاً من أدلة مقارنة مباشرة تقارن كل خيار علاجي.

ثانيًا، مستويات الاتفاق وحدها لا تقيس اليقين. بعض العبارات وصلت إلى توافق في الآراء باتفاق 100%؛ واحدة (الانتكاس بعد 12 شهرًا) وصلت إلى 70.7% فقط، وأخرى حامت فوق عتبة 66.6% مباشرة. يمكن أن تحقق عبارة ما توافقًا في الآراء من الناحية الفنية بينما تظل موضع خلاف حقيقي.

ثالثًا، كانت المجموعة التي شملها الاستطلاع منحازة بشدة نحو المراكز المحورية الكبيرة (44 من أصل 60 مشاركًا)، لذا فإن الآراء المطروحة قد لا تعكس بدقة الممارسة في المراكز الطرفية الأصغر.

رابعًا، لا تتوافق قواعد السداد في البلدان والمناطق المختلفة دائمًا مع الأدلة السريرية. وتشير اللجنة إلى أن الاستخدام السريري لمثبطات PARP قد يتنافس مع خيارات علاجية بديلة في كل من السياقات المبكرة والنقيلية. كما تشير اللجنة إلى أن سياسات السداد المحلية يمكن أن تقيد ما هو متاح فعليًا للمرضى.

أخيرًا، يبقى المجالان اللذان لم يتم التوصل فيهما إلى توافق في الآراء سؤالين مفتوحين. وتقر اللجنة بصراحة بأن هناك حاجة إلى مزيد من البحث.

توصيات عملية

1. اسأل عن الاختبارات الجينية مبكرًا. إذا كنتِ مصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبي، أو سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات الذي تم تشخيصه في سن 40 أو أقل، فيجب عرض الاختبار قبل بدء العلاج — بغض النظر عن التاريخ العائلي أو العمر أو الجنس.
2. اطلب لوحة متعددة الجينات عند الاختبار الأول بدلاً من BRCA1/2 وحدهما، ما لم يكن هناك متغير عائلي محدد معروف بالفعل.
3. افهم أين يناسب مثبط PARP حالتك. في سرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر مع وجود مرض متبقٍ بعد العلاج المساعد الجديد، يُفضل مثبط PARP للعلاج المساعد على العلاج القياسي. في المرض الإيجابي لمستقبلات الهرمونات المبكر مع وجود 4 عقد لمفاوية إيجابية أو أكثر أو مرض متبقٍ عالي الخطورة، يُفضل العلاج الهرموني مع مثبط PARP على العلاج الهرموني مع أبيماسيكليب.
4. اعرف حالة PDL-1 لديك إذا كنتِ مصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبي. فهي تحدد ما إذا كان العلاج المناعي أو مثبط PARP يأتي أولاً في السياق المتقدم.
5. خطط للمراقبة كل ثلاثة أشهر بعد أول 4-6 أشهر من العلاج بمثبط PARP، إذا كان الدواء جيد التحمل.
6. بعد استئصال الثدي الثنائي، يُفضل التصوير بالرنين المغناطيسي للثدي كأول فحص بعد الجراحة. إذا لم يتبقَ نسيج غدي، يمكن المتابعة بالفحص السريري والموجات فوق الصوتية كل 6-12 شهرًا.
7. ناقش الأسئلة غير المحسومة بصراحة. القرارات المتعلقة بجراحة إبطية إضافية والعلاج بالهرمونات البديلة بعد استئصال المبيض ليست محسومة. اطلب من فريقك أن يشرح لك المفاضلات.

الأسئلة الشائعة

أنا مصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبي. هل يجب أن أخضع للاختبارات الجينية؟

اتفقت لجنة خبراء إيطالية على أنه يجب اقتراح الاختبارات الجينية قبل بدء علاج السرطان لأي شخص مصاب بسرطان الثدي ثلاثي السلبي، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو العمر أو الجنس. بلغت نسبة الاتفاق 98.3%. يمثل هذا تحولاً عن الممارسة الأقدم، حيث كان التاريخ العائلي غالبًا ما يوجه قرارات الاختبار. يمكن أن يغير الاختبار كيفية علاج سرطانك ويسمح بفحص الأقارب.

تم تشخيصي بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات في سن 38. هل يغير ذلك من اختباري؟

نعم. اتفقت اللجنة، بنسبة اتفاق 100%، على أنه يجب اقتراح الاختبارات الجينية قبل بدء علاج السرطان لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات الذي تم تشخيصه في سن 40 أو أقل. ينطبق هذا بغض النظر عن التاريخ العائلي أو العمر أو الجنس. يمكن أن يؤثر العثور على متغير موروث في جين BRCA1 أو جين BRCA2 مبكرًا على الجراحة والعلاج الإشعاعي والأدوية الجهازية التي يتم اختيارها.

ما هو مثبط PARP وكيف يعمل؟

تمنع مثبطات PARP إنزيمًا يساعد الخلايا على إصلاح كسور السلسلة المفردة في الحمض النووي. الخلايا التي تحتوي على BRCA1 أو BRCA2 معيبين لا يمكنها بالفعل إصلاح الحمض النووي بشكل موثوق. يؤدي تثبيط PARP أيضًا إلى حدوث الكثير من تلف الحمض النووي بحيث تموت تلك الخلايا، بينما تنجو الخلايا الطبيعية ذات جينات BRCA العاملة إلى حد كبير. يسمى هذا الفتك الاصطناعي، وهو يقتل الخلايا السرطانية بشكل تفضيلي.

أنا مصابة بسرطان الثدي ثلاثي السلبي المبكر مع وجود مرض متبقٍ بعد العلاج المساعد الجديد. ما هو المفضل؟

ينطبق هذا على سرطان الثدي ثلاثي السلبي في المرحلة الثانية إلى الثالثة مع متغيرات BRCA1/2 الذين تلقوا علاجًا كيميائيًا مساعدًا جديدًا بالأنثراسيكلينات/التاكسانات بالإضافة إلى أملاح البلاتين وما زال لديهم مرض متبقٍ. اتفقت اللجنة (94.8%) على أن العلاج بمثبط PARP للعلاج المساعد أفضل من العلاج المساعد القياسي مثل كابيسيتابين. كما أنه أفضل من الاستمرار في بيمبروليزوماب إذا تم استخدام نظام KEYNOTE-522.

هل تؤثر حالة PDL-1 على العلاج الذي أتلقاه أولاً لسرطان الثدي ثلاثي السلبي المتقدم؟

نعم. ينطبق هذا على سرطان الثدي ثلاثي السلبي المتقدم مع متغيرات BRCA1/2 الذي سبق علاجه بالأنثراسيكلينات أو التاكسانات. وافقت اللجنة على أنه إذا كان الورم سلبيًا لـ PDL-1، فإن مثبط PARP للعلاج من الخط الأول يُفضَّل على العلاج الكيميائي القياسي (اتفاق بنسبة 96.6%). إذا كان إيجابيًا لـ PDL-1، فإن العلاج الكيميائي من الخط الأول مع العلاج المناعي يُفضَّل على مثبط PARP (اتفاق بنسبة 88%).

كم مرة ستتم مراقبتي أثناء تناول مثبط PARP؟

وافقت اللجنة (بنسبة 88%) على أنه بعد 4 إلى 6 أشهر أولية من العلاج بمثبط PARP، إذا كان الدواء جيد التحمل، يجب أن يخضع المرضى لتقييم سريري كل ثلاثة أشهر. ووصل بيان مراقبة عام منفصل إلى اتفاق بنسبة 98.3%، يغطي هيكل المتابعة الروتينية للمرضى الذين يتناولون هذه الأدوية. سيحدد فريقك الطبي جدولك الزمني بدقة.

لقد خضعت لاستئصال كلا الثديين. ما هي متابعة التصوير الموصى بها؟

بالنسبة لحاملي متغير BRCA الذين أصيبوا بسرطان الثدي وخضعوا لاستئصال الثدي الثنائي، توصي اللجنة بالتصوير بالرنين المغناطيسي للثدي كأول فحص بعد الجراحة، لمعرفة ما إذا كان هناك أي نسيج ثدي غدي متبقٍ. إذا لم يتم العثور على أي نسيج، يمكن أن تستمر المتابعة بالفحص السريري والتصوير بالموجات فوق الصوتية للثدي كل 6 إلى 12 شهرًا. كانت نسبة الاتفاق 84.5%. إن إزالة كلا الثديين لا تضمن زوال كل أنسجة الثدي.

متى يجب على مريضة سرطان الثدي المصابة بمتغير BRCA1 أو BRCA2 طلب رأي ثانٍ حول العلاج بمثبط PARP أو جراحة إضافية للعقد اللمفاوية؟

يستحق الرأي الثاني النظر فيه عندما تعتمد الخطة على قرار متنازع عليه. لم تتمكن لجنة الخبراء من الاتفاق على ما إذا كان يجب إزالة أو أخذ عينة من المزيد من العقد اللمفاوية تحت الإبط. سيكون الهدف فقط هو العثور على 4 عقد إيجابية أو أكثر وفتح المجال للوصول إلى olaparib في المرض الإيجابي لمستقبلات الهرمونات. كما تركت اللجنة العلاج بالهرمونات البديلة بعد استئصال المبيض دون حل. نظرًا لأن وضع مثبط PARP يعتمد على النوع الفرعي والمرحلة وعدد العقد والمرض المتبقي وحالة PDL-1، فإن المراجعة المستقلة يمكن أن توضح ما إذا كانت التوصية تناسب حالتك. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original article title: Parp-inhibitors in the therapeutic landscape of breast cancer patients with BRCA1 and BRCA2

Authors: Alberto Zambelli, Laura Cortesi, Mariangela Gaudio, Grazia Arpino, Giampaolo Bianchini, Francesco Caruso, Saverio Cinieri, Giuseppe Curigliano, Lucia Del Mastro, Sabino De Placido, Alessandra Fabi, Lucio Fortunato, Daniele Generali, Alessandra Gennari, Stefania Gori, Giovanni Grandi, Valentina Guarneri, Marco Klinger, Lorenzo Livi, Caterina Marchiò, Isabella Palumbo, Pietro Panizza, Gabriella Pravettoni, Giancarlo Pruneri, Fabio Puglisi, Anna Sapino, Corrado Tinterri, Daniela Turchetti, and Michelino De Laurentiis.

Publication: Cancer Treatment Reviews, volume 130 (2024), article 102815. Published by Elsevier. Received 5 April 2024; revised 26 July 2024; accepted 15 August 2024; available online 21 August 2024. Open access under a CC BY-NC-ND license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102815

Corresponding author: Mariangela Gaudio, Humanitas University and Humanitas Clinical and Research Center-IRCCS, Humanitas Cancer Center, Rozzano, Milan, Italy.

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا تحل محل المشورة الطبية الشخصية. يجب دائمًا اتخاذ قرارات العلاج مع فريق الأورام الخاص بك.