Compreendendo a Deficiência de BRCA1 no Câncer de Mama Triplo Negativo: Um Guia do Paciente sobre Como a Estabilidade da Proteína Pode Transformar o Tratamento

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por que o BRCA1 é Importante no Câncer de Mama
• A Estrutura da Proteína BRCA1
• O que o BRCA1 Faz nas Suas Células
• Reparo do DNA e Estabilidade Genômica
• Pontos de Verificação do Ciclo Celular: Os Freios de Segurança da Célula
• Apoptose: Como as Células se Autodestroem
• Ubiquitinação: Marcando Proteínas para Destruição
• Implicações Clínicas: O que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Níveis reduzidos da proteína BRCA1, não apenas mutações, podem impulsionar quase metade dos casos de câncer de mama triplo negativo.
• O BRCA1 citoplasmático desencadeia a apoptose; o BRCA1 nuclear está associado a um pior prognóstico no câncer de mama.
• Mutações no BRCA1 ocorrem em 10–15% das pacientes com câncer de mama triplo negativo; mais de 75% das portadoras de mutações no BRCA1 desenvolvem TNBC.
• Medicamentos que estabilizam o BRCA1 citoplasmático podem tornar os tumores triplo negativo mais sensíveis à quimioterapia e à radioterapia.
• O teste genético germinativo de pacientes com câncer de mama triplo negativo é atualmente uma prática comum.

Contexto: Por que o BRCA1 é importante no câncer de mama

O gene 1 de suscetibilidade ao câncer de mama (BRCA1) é um conhecido gene supressor de tumor que é frequentemente mutado em cânceres de mama e ovário hereditários (familiares). Pense no BRCA1 como um dos principais trabalhadores de reparo do seu corpo—ele ajuda a consertar o DNA danificado antes que os erros possam transformar as células em cancerosas.

Os números são impressionantes. Mutações no BRCA1 aumentam o risco ao longo da vida de desenvolver câncer de mama em até 51% em comparação com a população em geral. Estima-se que 20–25% dos cânceres de mama hereditários e 5–10% de todos os cânceres de mama sejam devidos a mutações no BRCA1. Embora essas mutações sejam raras (menos de 5%) em tumores esporádicos (cânceres sem uma causa hereditária clara), os cânceres de mama de alto grau frequentemente mostram perda de heterozigosidade (LOH) do BRCA1—um evento genético em que a cópia normal restante do gene é perdida.

Para pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC), a conexão é especialmente importante. A frequência de mutação no BRCA1 é maior (10–15%) no TNBC, e mais de 75% das pacientes do sexo feminino com câncer de mama e mutações no BRCA1 desenvolvem o fenótipo TNBC. O TNBC é um subtipo agressivo definido pela ausência de três receptores: receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O TNBC é responsável por uma estimativa de 10–15% de todos os cânceres de mama e está frequentemente associado a estágio avançado da doença, tumores de grau mais alto no diagnóstico, risco aumentado de recorrência e taxas de sobrevida em 5 anos mais baixas em comparação com outros tipos de câncer de mama.

Os autores observam que 48–66% das portadoras de mutações no BRCA1 desenvolvem TNBC—taxas muito mais altas do que os aproximadamente 20% observados em não portadoras. Essa forte associação entre deficiência de BRCA1, câncer de mama basal-like e TNBC levanta uma questão importante: a perda da função do BRCA1 desempenha um papel no desenvolvimento do TNBC esporádico (cânceres sem mutações hereditárias)? E essa relação pode ser explorada terapeuticamente?

Além das mutações, outros mecanismos podem interromper a função do BRCA1. A metilação do promotor (uma modificação química que silencia os genes) ocorre em aproximadamente 30% dos cânceres de mama esporádicos e 15–57% dos casos de TNBC. Mutações somáticas e deleções gênicas são mecanismos alternativos adicionais. Esses tumores com defeito no BRCA1 exibem características biológicas e clínicas semelhantes aos tumores que abrigam mutações no BRCA1 e geralmente são de alto grau com prognósticos ruins.

A percepção crucial desta revisão é que níveis reduzidos da proteína BRCA1—não apenas mutações genéticas—são responsáveis por quase metade de todos os pacientes com TNBC. Essa definição ampliada de deficiência de BRCA1 abre novas possibilidades terapêuticas focadas na estabilidade da proteína em vez do reparo gênico.

A Estrutura da Proteína BRCA1

O gene BRCA1 consiste em 24 éxons (os segmentos codificadores do DNA) e produz uma proteína de 1.863 aminoácidos (os blocos de construção das proteínas). A proteína tem duas regiões funcionais principais: um domínio RING N-terminal e domínios BRCT em tandem na outra extremidade.

O domínio RING contém um motivo de dedo RING—uma estrutura especializada que age como uma estação de ancoragem para outras proteínas. Essa região é crítica para a atividade de ubiquitina ligase E3 do BRCA1, que explicaremos em mais detalhes abaixo. Uma proteína chamada BARD1 interage com o BRCA1 através dessa região RING e, juntas, formam um heterodímero (um complexo de duas proteínas diferentes). Essa parceria aumenta dramaticamente a atividade enzimática do BRCA1. A estrutura é elegante: a hélice N-terminal do BRCA1 e a hélice C-terminal do BARD1 se alinham de maneira antiparalela, como duas pessoas voltadas para direções opostas enquanto dão as mãos.

O domínio BRCT (encontrado no C-terminal) está envolvido nas interações entre o BRCA1 e as fosfoproteínas—proteínas que foram modificadas por grupos fosfato, principalmente por enzimas chamadas quinases ATM e ATR. O domínio BRCT reconhece uma sequência proteica específica chamada pSer-X-X-Phe, permitindo que o BRCA1 se ligue a parceiros incluindo BACH1, CtIP e CCDC98/Abraxas.

A região central do BRCA1 cobre mais de 60% da sequência da proteína e é codificada principalmente por um único éxon longo (éxon 11). Essa região contém dois sinais de localização nuclear (NLS) nos aminoácidos 503–508 e 606–615, que são as "etiquetas de endereço" que direcionam o BRCA1 para se mover para o núcleo. Um sinal de exportação nuclear (NES) nos aminoácidos 81–99 é necessário para o transporte na direção oposta—para fora do núcleo para o citoplasma.

A proteína também contém um domínio de agrupamento de serina (SCD) abrangendo os resíduos 1280–1524. Essa região é rica em sítios de fosforilação (locais onde grupos fosfato podem ser adicionados) que são alvo das quinases ATM/ATR. Quando o DNA é danificado, a fosforilação desses sítios promove o recrutamento do BRCA1 para os locais de quebras de fita dupla do DNA (DSBs)—o tipo mais perigoso de dano ao DNA.

A região central do BRCA1 é intrinsecamente desordenada, o que significa que não se dobra em uma forma tridimensional fixa. Isso permite que ela interaja com muitas proteínas diferentes. A ferramenta de predição de estrutura AlphaFold foi usada para modelar essa região, embora com confiança de modelo muito baixa, refletindo sua natureza flexível.

O que o BRCA1 faz nas suas células

O BRCA1 é uma proteína multitarefa envolvida em numerosos processos celulares: reparo de danos ao DNA, ativação de pontos de verificação do ciclo celular, regulação transcricional, ubiquitinação de proteínas, remodelação da cromatina e apoptose (morte celular programada). Compreender essas funções ajuda a explicar por que a perda do BRCA1 é tão prejudicial.

Reparo do DNA e Estabilidade Genômica

A função supressora de tumor mais conhecida do BRCA1 é a manutenção da estabilidade genômica. Quando o DNA é danificado, o BRCA1 se torna hiperfosforilado (carregado com grupos fosfato) e rapidamente se realoca para os locais de replicação do DNA, recrutando múltiplos complexos proteicos que podem reconhecer e reparar o DNA danificado enquanto ativam os pontos de verificação do ciclo celular.

Vários resíduos de serina específicos no BRCA1—incluindo S988, S1189, S1387, S1423, S1457, S1524 e S1542—são fosforilados por quinases de checkpoint, como Chk1, Chk2, ATR ou ATM. Cada evento de fosforilação ajuda a ajustar com precisão a atividade do BRCA1.

O BRCA1 desempenha um papel fundamental na decisão de qual via de reparo do DNA a célula utiliza. As duas opções principais são a junção de extremidades não homólogas (NHEJ) e a recombinação homóloga (HR). A recombinação homóloga é o método de reparo mais preciso, utilizando um cromossomo irmão como molde. Células com deficiência de BRCA1 apresentam reparo de quebras de fita dupla do DNA mediado por HR gravemente comprometido.

Veja como o processo funciona: Quando o DNA é quebrado, as extremidades são ressectadas para produzir caudas de DNA de fita simples. Essas caudas são revestidas por uma proteína chamada proteína de replicação A (RPA), que é subsequentemente deslocada pela RAD51—uma proteína recombinase essencial para o reparo por HR. O complexo BRCA1-BARD1 potencializa esse processo ao interagir diretamente com a RAD51, permitindo a captura do DNA duplex homólogo e a montagem do complexo sináptico que forma a alça de deslocamento (D-loop). O BRCA1-BARD1 também ajuda a regular os checkpoints do ciclo celular ao contrabalançar uma proteína chamada 53BP1 durante a ressecção das extremidades do DNA e ao promover a atividade da nuclease de ressecção MRN/CtIP.

Checkpoints do Ciclo Celular: Os Freios de Segurança da Célula

O BRCA1 ativa checkpoints de dano ao DNA em três fases críticas do ciclo celular: G1/S, intra-S e G2/M. Esses checkpoints agem como portões de controle de qualidade, pausando o ciclo celular quando danos ao DNA são detectados, para que os reparos possam ser feitos antes de a célula se dividir.

Pesquisas de Xu et al. demonstraram o papel crucial do BRCA1 no checkpoint da fase S. Em células com deficiência de BRCA1, o checkpoint da fase S estava comprometido durante o dano ao DNA, mas a introdução de um gene BRCA1 funcional restaurou a atividade normal. O BRCA1 participa do checkpoint da fase S por meio da regulação da atividade da quinase Chk1. Curiosamente, a ativação desse checkpoint está associada à fosforilação da serina 1387 pela ATM, sugerindo que o BRCA1 fosforilado ajuda a recrutar outros componentes reguladores na cascata de sinalização.

Diferentes mutações afetam diferentes funções de checkpoint. Por exemplo:

• Mutação da serina 1423: abole a capacidade do BRCA1 de induzir a parada em G2-M, mantendo a função de reparo do DNA
• Mutação da serina 1387: interrompe o checkpoint da fase S induzível por radiação ionizante, mas não é necessária para a parada em G2-M
• Mutação da serina 988: interrompe a recombinação homóloga, mas não afeta o checkpoint da fase S
• Mutações das serinas 1423/1524: associadas à HR normal, mas sem atividade de checkpoint em G2-M

O complexo BRCA1-Abraxas-RAP80 ativa o checkpoint G2-M ao desencadear a fosforilação de Chk1. Durante a fase G2, o complexo CtIP-BRCA1 contribui para a ativação do checkpoint de transição G2-M. Mesmo durante a mitose, a cascata de sinalização Chk2-BRCA1 é ativada a jusante da DNA-PKcs e influencia a montagem dos microtúbulos mitóticos.

Apoptose: Como as Células se Autodestroem

Uma das áreas mais empolgantes discutidas nesta revisão é o papel do BRCA1 na apoptose—o processo pelo qual células danificadas se autodestroem deliberadamente. Esta é a última linha de defesa do corpo contra a formação de câncer. Os autores enfatizam que a apoptose dependente de BRCA1 é majoritariamente induzida quando o BRCA1 se acumula no citoplasma, e não no núcleo.

O BRCA1 é uma proteína de transporte núcleo-citoplasmático, movendo-se constantemente entre os dois compartimentos. A BARD1 desempenha um papel fundamental no transporte do BRCA1 para o núcleo, mascarando o sinal de exportação nuclear do BRCA1 e usando seu próprio sinal de localização nuclear para levar o complexo para dentro. Quando o complexo BRCA1-BARD1 é interrompido, o BRCA1 se acumula no citoplasma e desencadeia a apoptose.

A apoptose induzida por BRCA1 pode ocorrer por meio de várias vias distintas:

1. Via dependente de p53: O BRCA1 regula a expressão do gene 3 induzível por p53 (PIG3), uma proteína a jusante do p53. Dados clínicos sugerem uma associação significativa entre a expressão de PIG e BRCA1 e o aumento da sobrevida de pacientes com câncer de mama.
2. Vias independentes de p53 por meio da sinalização Ras-MEKK4-JNK e Fas: Essas vias podem ativar a caspase 8, uma executora-chave da apoptose. A exportação nuclear do BRCA1 desencadeia essa cascata.
3. Sinalização MEKK4/JNK mediada por GADD45: O BRCA1 induz a morte celular ao ativar o gene de parada de crescimento e dano ao DNA 45 (GADD45), independente de p53. O GADD45 se liga e ativa o MTK1/MEKK4, que está a montante da via p38/JNK.
4. Liberação de cálcio apoptótico: O BRCA1 se liga aos receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3Rs) para facilitar a liberação de cálcio, que regula muitas vias de sinalização relacionadas à apoptose.
5. Via dependente de ERα: BRCA1-BARD1 são necessários para a ubiquitinação e degradação de ERα. A repressão de qualquer um deles resulta no acúmulo de ERα, criando um ciclo de retroalimentação. Ao reduzir os níveis de ERα, o BRCA1 pode aumentar a apoptose.
6. Degradação de Bcl2 mediada por BRCA1 citosólico: O BRCA1 nuclear facilita a síntese de Bcl2 (uma proteína antiapoptótica), enquanto o BRCA1 citosólico promove a degradação proteassomal de Bcl2, inclinando o equilíbrio em direção à morte celular.

A localização do BRCA1 é extremamente importante. Em células normais e em tumores de tecidos diferentes da mama e do ovário, o BRCA1 é encontrado como uma fosfoproteína nuclear. No entanto, o BRCA1 é predominantemente citoplasmático em células de câncer de mama e de ovário.

Isso leva a uma percepção fascinante sobre o prognóstico. A redução dos níveis da proteína BRCA1 nuclear tem efeitos favoráveis independentes tanto na sobrevida livre de recidiva quanto na sobrevida global. O BRCA1 citoplasmático está associado a menores taxas de recorrência porque se correlaciona com menos metástase em linfonodo. Por outro lado, a detecção da proteína BRCA1 no núcleo está associada a um prognóstico ruim.

Os autores observam que, como mais de 50% dos tumores sólidos abrigam mutações no p53, o BRCA1 geneticamente normal pode funcionar de forma anormal devido ao comprometimento do transporte núcleo-citoplasma em pacientes com câncer de mama esporádico e p53 disfuncional. Isso sugere que translocar o BRCA1 nuclear para o citoplasma poderia ser uma estratégia útil para sensibilizar cânceres de mama esporádicos com deficiência de p53 à terapia que danifica o DNA.

Ubiquitinação: Marcando Proteínas para Destruição

A atividade de E3 ubiquitina ligase do complexo BRCA1-BARD1 desempenha um papel regulador na duplicação do centrossomo (centrossomos são estruturas que ajudam as células a se dividirem) e na montagem do polo do fuso mitótico. Foi relatado que o BRCA1 ubiquitina a nucleofosmina (NPM1), uma proteína centrossômica importante para a duplicação do centrossomo.

O heterodímero BRCA1-BARD1 produz conjugados de BRCA1 que abrigam principalmente cadeias de poliubiquitina ligadas à lisina 6 (K6). Curiosamente, a autoubiquitinação do BRCA1 pode não ser diretamente responsável por sua degradação sensível ao proteassoma, uma vez que os níveis desses conjugados não são afetados por inibidores do proteassoma—uma pista de que a ubiquitinação ligada a K6 serve a uma função de sinalização em vez de um sinal de degradação.

Os substratos conhecidos de BRCA1-BARD1 incluem Aurora B, Cdc25c, claspina, CtIP, ciclina B, ERα, H2A, LARP7, macroH2A1, NF2, nucleofosmina, Oct1, p50, receptor de progesterona, RPB1, BPB8, TFIIE, topoisomerase IIα e γ-tubulina. Esses diversos substratos refletem o envolvimento do BRCA1 em muitos processos celulares além do reparo do DNA.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta revisão desafia o foco tradicional apenas nas mutações do BRCA1. Os autores argumentam que a deficiência de BRCA1 deve ser definida de forma mais ampla para incluir níveis reduzidos da proteína BRCA1, que podem resultar de modificações epigenéticas (como a metilação do promotor) ou do aumento da degradação proteassomal. Essa definição expandida abrange quase metade de todos os pacientes com TNBC.

Até o momento, mais de 1.600 mutações foram identificadas no gene BRCA1. As mutações mais frequentes estão localizadas nos domínios BRCT e RING, bem como nos éxons 11–13—regiões essenciais para a função do BRCA1 e sítios de ligação para proteínas que interagem, como c-Myc, RAD50, pRb, RAD51, BRCA2 e PALB2. As mutações mais comuns são 185delAG e 5382insC, mutações de mudança de quadro de leitura (alterações genéticas que mudam a forma como a proteína é lida) encontradas nos domínios RING e BRCT, respectivamente. Outras mutações germinativas comuns, 3819del5 e 4153delA, são encontradas no éxon 11.

A alta prevalência de perda de heterozigosidade (LOH) do BRCA1—variando de 29,4% a 52% em vários estudos—apoia a função clássica de supressor tumoral do BRCA1. Em pacientes que herdam uma cópia mutada do BRCA1, a cópia saudável é frequentemente perdida no tecido tumoral. Essa observação, combinada com a raridade de mutações somáticas, levou os pesquisadores a sugerir que a haploinsuficiência—quando uma única cópia funcional não é suficiente—pode explicar a perda da função supressora tumoral do BRCA1 no câncer de mama esporádico.

Para os pacientes, a mensagem mais acionável é que o aumento da estabilidade da proteína BRCA1 citoplasmática pode ser terapeuticamente útil para sensibilizar TNBCs à quimioterapia e à radioterapia. Se os pesquisadores puderem desenvolver medicamentos que estabilizem o BRCA1 no citoplasma ou promovam sua exportação do núcleo, esses tratamentos poderiam tornar os cânceres de mama esporádicos com deficiência de p53—que são comuns—mais responsivos às terapias que danificam o DNA.

A associação entre a deficiência de BRCA1 e o TNBC abre várias vias terapêuticas:

• Sensibilidade a inibidores de PARP: Tumores com deficiência de BRCA1 têm recombinação homóloga defeituosa, tornando-os vulneráveis a inibidores de PARP (uma classe de medicamentos que bloqueiam uma via diferente de reparo do DNA).
• Restauração do BRCA1 citoplasmático: Medicamentos que aumentam o acúmulo citoplasmático de BRCA1 poderiam promover a apoptose e sensibilizar os tumores ao tratamento.
• Exploração das vias de degradação proteassomal: Entender o que causa a degradação do BRCA1 poderia levar a medicamentos que a previnam.

Limitações do Estudo

Como artigo de revisão, este trabalho sintetiza pesquisas existentes em vez de apresentar novos dados experimentais. Várias limitações importantes devem ser observadas:

• Os mecanismos pelos quais o BRCA1 citoplasmático induz a morte celular ainda não são totalmente compreendidos e provavelmente envolvem vários fatores.
• A maioria dos estudos se concentrou na deficiência de BRCA1 devido a mutações genéticas, e apenas uma minoria dos pacientes realmente apresenta mutações no BRCA1. A pesquisa sobre a regulação no nível da proteína ainda está emergindo.
• A região central da BRCA1 tem confiança de modelo muito baixa em predições estruturais, dificultando o estudo das interações de fármacos com essa região.
• A relação entre a localização da proteína BRCA1 e os desfechos dos pacientes é complexa e não totalmente resolvida; embora alguns estudos mostrem significado prognóstico com base na distribuição subcelular, outros sugerem que os prognósticos de cânceres de mama com variante patogênica de BRCA1 e esporádicos não diferem.

Recomendações para Pacientes

Embora esta pesquisa esteja principalmente em estágio pré-clínico e de revisão, os pacientes podem tomar várias medidas práticas com base nestes achados:

1. Conheça seu status genético: Se você tem câncer de mama triplo negativo, o teste genético para mutações no BRCA1 é recomendado, pois 10–15% dos pacientes com câncer de mama triplo negativo apresentam tais mutações. Conhecer seu status pode orientar as decisões de tratamento, incluindo o uso de inibidores de PARP.
2. Discuta o teste no nível da proteína com seu oncologista: À medida que a definição ampliada de deficiência de BRCA1 se torna mais amplamente adotada, o teste para níveis reduzidos da proteína BRCA1 (não apenas mutações) pode se tornar parte do tratamento padrão.
3. Pesquisa sobre inibidores de CTSS: Os autores relatam que o tratamento com inibidores de CTSS promoveu apoptose e radiossensibilização em células de câncer de mama triplo negativo. Eles sugerem que inibir a degradação da proteína BRCA1 no citoplasma pode ser uma estratégia de tratamento para aumentar a apoptose induzida por BRCA1.
4. Entenda o status de p53 do seu tumor: Como mais da metade dos tumores sólidos abriga mutações em p53, e a disfunção de p53 afeta o comportamento de transporte da BRCA1, conhecer o status de p53 do seu tumor pode informar o prognóstico e a sensibilidade ao tratamento.
5. Mantenha-se informado sobre terapias emergentes: O conceito de "terapia mediada por BRCA1" está evoluindo. Tratamentos que estabilizam a BRCA1 citoplasmática ou promovem sua exportação nuclear podem eventualmente complementar os regimes existentes de quimioterapia e radioterapia.

Perguntas Frequentes

O que é câncer de mama triplo negativo?

O câncer de mama triplo negativo, ou TNBC, é um subtipo agressivo de câncer de mama que não possui receptores de estrogênio, receptores de progesterona e HER2. Ele representa cerca de 10–15% de todos os cânceres de mama. O TNBC é frequentemente diagnosticado em estágio avançado, tem maior risco de recorrência e pior sobrevida em cinco anos em comparação com outros tipos.

O que a proteína BRCA1 faz nas células?

A BRCA1 atua como uma trabalhadora mestre no reparo do DNA. Ela conserta o DNA danificado, ativa pontos de verificação do ciclo celular que pausam a divisão celular para reparos e promove a apoptose—morte celular programada—se o dano for muito grave. A BRCA1 também regula a ubiquitinação de proteínas e a remodelação da cromatina. A perda da função da BRCA1 leva à instabilidade genômica e ao câncer.

Por que a localização da BRCA1 dentro de uma célula é importante?

A BRCA1 normalmente se desloca entre o núcleo e o citoplasma. A BRCA1 nuclear ajuda a reparar o DNA, mas a BRCA1 citoplasmática desencadeia a apoptose. No câncer de mama e de ovário, a BRCA1 é frequentemente predominantemente citoplasmática. Notavelmente, a BRCA1 citoplasmática está ligada a taxas de recorrência mais baixas, enquanto a BRCA1 nuclear está associada a um prognóstico ruim.

Como a estabilidade da proteína BRCA1 poderia ser usada para tratar o câncer de mama triplo negativo?

Os pesquisadores propõem que fármacos que estabilizam a BRCA1 no citoplasma, ou promovem sua exportação do núcleo, poderiam tornar os tumores triplo negativos mais sensíveis à quimioterapia e à radioterapia. Isso pode ser especialmente útil para cânceres de mama esporádicos com deficiência de p53, que são comuns. Tais estratégias ainda estão em estágios pré-clínicos ou de pesquisa inicial.

Devo fazer teste genético para BRCA1 se tenho câncer de mama triplo negativo?

Sim, o teste genético para mutações no BRCA1 é recomendado para pacientes com câncer de mama triplo negativo, pois 10–15% apresentam essas mutações. Conhecer seu status pode orientar as decisões de tratamento, incluindo o uso de inibidores de PARP. Discuta o teste de nível proteico com seu oncologista, pois a proteína BRCA1 reduzida — não apenas as mutações — também pode afetar o tratamento.

Quais são as limitações desta pesquisa sobre BRCA1 e câncer de mama triplo negativo?

Este é um artigo de revisão, não dados experimentais novos. Os mecanismos pelos quais o BRCA1 citoplasmático causa morte celular não são totalmente compreendidos. A maioria dos estudos se concentra em mutações no BRCA1, enquanto a regulação do nível proteico ainda está emergindo. A região central do BRCA1 é difícil de estudar estruturalmente. Além disso, os achados prognósticos baseados na localização do BRCA1 não são totalmente consistentes entre os estudos.

Devo buscar uma segunda opinião sobre meu plano de tratamento para câncer de mama triplo negativo se meu tumor apresentar níveis reduzidos da proteína BRCA1, mas nenhuma mutação no gene BRCA1?

Sim, uma segunda opinião pode ser valiosa porque esta revisão indica que níveis reduzidos da proteína BRCA1, não apenas mutações, podem estar presentes em quase metade dos casos de câncer de mama triplo negativo. Essa definição mais ampla de deficiência de BRCA1 pode afetar as opções de tratamento, como a sensibilidade a inibidores de PARP ou quimioterapia. Discutir o status da proteína BRCA1 e o status do p53 do seu tumor com um especialista pode ajudar a esclarecer se seu plano de tratamento está alinhado com as pesquisas emergentes sobre a estabilidade do BRCA1 citoplasmático. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article Title: BRCA1 deficiency in triple-negative breast cancer

Authors: Eun Choi, Gil-im Mun, Joohyun Lee, Hanhee Lee, Jaeho Cho, and Yun-Sil Lee (corresponding author)

Affiliations: Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, Seoul, Republic of Korea; Department of Radiation Oncology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

Journal: Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 158 (2023), Article 114090

Publication Date: Received October 24, 2022; revised November 24, 2022; accepted December 2, 2022; available online December 6, 2022

DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.114090

Funding/Open Access: This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), published by Elsevier Masson SAS.

Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não deve substituir o aconselhamento médico profissional. Os pacientes devem consultar seus profissionais de saúde sobre suas condições específicas e opções de tratamento.