Inhibidores de PARP para pacientes con cáncer de mama y mutaciones del gen BRCA: lo que recomiendan los expertos italianos

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: Por qué los genes BRCA importan en el cáncer de mama
• Cómo funcionan los inhibidores de PARP: La idea de la "letalidad sintética"
• Cómo se construyó este consenso
• A quién se le debe ofrecer la prueba genética
• Prueba de un solo gen vs. paneles multigénicos
• Uso de olaparib en el cáncer de mama temprano
• Uso de inhibidores de PARP en el cáncer de mama avanzado (metastásico)
• Seguimiento y monitoreo con inhibidores de PARP
• Imágenes después de la mastectomía bilateral
• Terapia hormonal sustitutiva después de la cirugía
• Donde los expertos no estuvieron de acuerdo
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones de este consenso
• Recomendaciones prácticas
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En el cáncer de mama triple negativo o en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos diagnosticado a los 40 años o antes, se debe sugerir la realización de pruebas genéticas antes de iniciar el tratamiento, independientemente de los antecedentes familiares, la edad o el sexo.
• En la primera prueba, se prefiere un panel multigénico que cubra genes de penetrancia alta y moderada en lugar de analizar únicamente BRCA1/2; las pruebas dirigidas son adecuadas para familias con una variante conocida.
• En el cáncer de mama triple negativo temprano con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante, el panel acordó que se prefiere un inhibidor de PARP en adyuvancia al tratamiento adyuvante estándar.
• En el cáncer de mama triple negativo avanzado, el estado de PDL-1 decide si la quimioterapia más inmunoterapia o un inhibidor de PARP se administra primero, según el panel.
• Dos preguntas no alcanzaron consenso: la cirugía adicional de ganglios linfáticos axilares para calificar para olaparib y la terapia hormonal sustitutiva después de la extirpación de ovarios en portadoras jóvenes de BRCA.

Antecedentes: Por qué importan los genes BRCA en el cáncer de mama

Aproximadamente el 10% de todas las personas diagnosticadas con cáncer de mama son portadoras de una variante germinal patogénica (VGP) —un cambio genético heredado presente desde el nacimiento— en un gen crítico como BRCA1 o BRCA2. Estos dos genes normalmente actúan como supresores tumorales, lo que significa que su función es proteger a las células de volverse cancerosas.

Específicamente, BRCA1 y BRCA2 ayudan a reparar las roturas de doble cadena del ADN mediante un proceso preciso llamado recombinación homóloga. BRCA1 se encuentra en el cromosoma 17 y BRCA2 en el cromosoma 13. Cuando cualquiera de los dos genes es defectuoso, el daño del ADN se acumula. Los telómeros, las capas protectoras en los extremos de los cromosomas, se acortan. El riesgo de desarrollo de tumores aumenta, especialmente de cáncer de mama y cáncer de ovario (CO).

La probabilidad de encontrar una variante de BRCA1 o BRCA2 depende del tipo de cáncer de mama que tenga el paciente:

• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales (RH): entre el 3 y el 5% son portadores de una variante de BRCA1/2, con mayor frecuencia en BRCA2.
• Cáncer de mama triple negativo (CMTN) —cáncer que carece de receptores de estrógeno, receptores de progesterona y proteína HER2: aproximadamente entre el 12 y el 15% son portadores de una variante, con mayor frecuencia en BRCA1.

Encontrar una variante de BRCA1/2 de forma temprana tiene una doble importancia. En primer lugar, puede cambiar la forma en que se trata un cáncer de mama ya diagnosticado, influyendo en si la cirugía es radical o conservadora de la mama, si se añade radioterapia y qué fármacos sistémicos (para todo el cuerpo) se eligen. En segundo lugar, permite que los familiares se hagan la prueba y participen en programas especiales de vigilancia o reducción de riesgos.

Los criterios de elegibilidad italianos para la prueba de BRCA1/2, adaptados de las directrices de la Asociación Italiana de Oncología Médica (AIOM) para el cáncer de mama temprano (publicadas el 8 de enero de 2024), cubren razones genéticas, personales y terapéuticas. Incluyen:

• Una variante patogénica conocida en un gen de predisposición en un familiar.
• Sin antecedentes familiares, pero con: cáncer de mama masculino o cáncer de ovario a cualquier edad; cáncer de mama femenino diagnosticado antes de los 40 años; CMTN; o cáncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 50 años.
• Cáncer de mama entre los 41 y los 50 años con un familiar de primer grado (padre, hermano, hijo) que tuvo cáncer de mama antes de los 50. Cáncer de ovario no mucinoso o limítrofe a cualquier edad. Cáncer de mama bilateral, cáncer de mama masculino, cáncer de páncreas o cáncer de próstata.
• Cáncer de mama después de los 50 años con antecedentes familiares de cáncer de mama, ovario y páncreas en dos o más familiares de primer grado. Esos familiares deben estar emparentados entre sí, y uno de ellos debe ser un familiar de primer grado del paciente.

Las indicaciones terapéuticas son razones basadas en decisiones de tratamiento más que en antecedentes familiares. Estas incluyen el cáncer de mama temprano positivo para receptores hormonales con 4 o más ganglios linfáticos positivos. También incluyen la enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante (TNA, tratamiento administrado antes de la cirugía) con una puntuación CPS/EG de 3 o superior. Para el CMTN, los umbrales son un tumor con afectación ganglionar (N≥1) o un tamaño tumoral de 2 cm o más (T≥2 cm). Otro umbral es la ausencia de respuesta patológica completa (RpC, es decir, que no se encuentren células cancerosas en el tejido extirpado) después de la TNA.

Cómo funcionan los inhibidores de PARP: La idea de la "letalidad sintética"

Los inhibidores de PARP se dirigen a la poli (ADP-ribosa) polimerasa, una enzima (PARP) que ayuda a las células a reparar las roturas de cadena sencilla del ADN. La primera interacción terapéutica "sintéticamente letal" identificada para la deficiencia de BRCA1/2 fue la inhibición de PARP.

La letalidad sintética es un concepto simple pero poderoso: las células que ya tienen BRCA1/2 defectuosos no pueden reparar el ADN de manera confiable. Si además se bloquea PARP, esas células acumulan tanto daño en el ADN que mueren. Las células normales, con genes BRCA funcionales, sobreviven a la misma exposición al fármaco en gran medida sin daño. Esto da lugar a un tratamiento que mata preferentemente a las células cancerosas.

Se han propuesto varios modelos experimentales para explicar estos efectos, incluida la acción sobre las roturas de cadena sencilla del ADN, el atrapamiento de PARP-1 en los sitios de daño del ADN y la interferencia con la recombinación homóloga. Cualquiera que sea el mecanismo preciso, el resultado clínico es que los pacientes con cáncer de mama y variantes de BRCA1/2 pueden beneficiarse significativamente de los inhibidores de PARP tanto en el contexto inicial como en el avanzado.

Cómo se construyó este consenso

Un comité científico de 27 expertos italianos en cáncer de mama reconocidos internacionalmente redactó una serie de declaraciones sobre las pruebas genéticas de BRCA y el uso de inhibidores de PARP entre marzo y agosto de 2023. Luego, del 30 de agosto al 30 de septiembre de 2023, se encuestó a un grupo de 60 oncólogos locales italianos que trabajaban en unidades de mama mediante un método Delphi modificado.

El método Delphi es un enfoque de encuesta estructurado diseñado para medir cuánto están de acuerdo o en desacuerdo los expertos, con el fin de construir un consenso. Para cada declaración, los votantes eligieron una de cinco opciones:

1. Completamente en desacuerdo
2. Parcialmente en desacuerdo
3. Parcialmente de acuerdo
4. De acuerdo
5. Completamente de acuerdo

Se consideró que se alcanzaba el consenso solo cuando más del 66.6% de las respuestas caían en una dirección (acuerdo o desacuerdo). Cualquier valor inferior se contaba como ausencia de consenso. Los resultados se discutieron luego en una reunión tanto del comité científico como de los oncólogos locales utilizando la técnica de grupo nominal (NGT) en diciembre de 2023.

De los 60 especialistas de unidades de mama encuestados, aproximadamente dos tercios (44 de 60) trabajaban en centros centrales (hub), mientras que el 27.1% trabajaba en centros periféricos (spoke). Alrededor del 30% ocupaba el cargo de coordinador de unidad de mama. Los participantes estaban distribuidos por toda Italia, siendo el norte el que aportó la mayor proporción: solo Lombardía representó el 30%, y Emilia Romaña, Lacio y Véneto aportaron cada uno el 10.2% de la muestra.

La encuesta cubrió tres áreas amplias: pruebas genéticas de genes críticos en el cáncer de mama, patrones de atención para pacientes con variantes de BRCA1/2 y manejo de los inhibidores de PARP más el seguimiento.

A quién se le debe ofrecer la prueba genética

Se alcanzó consenso en cada declaración sobre el acceso a las pruebas genéticas. Los acuerdos, con sus niveles de acuerdo medidos, fueron:

• Cáncer de mama triple negativo: se debe sugerir la prueba genética antes de comenzar el tratamiento contra el cáncer, independientemente de los antecedentes familiares, la edad o el sexo. Nivel de acuerdo: 98.3%
• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales diagnosticado a los 40 años o menos: se debe sugerir la prueba antes de comenzar el tratamiento contra el cáncer, independientemente de los antecedentes familiares, la edad o el sexo. Nivel de acuerdo: 100%
• Pacientes que ya son elegibles debido a antecedentes familiares: se debe proponer la prueba por razones pronósticas (predictoras de resultados) o terapéuticas. Nivel de acuerdo: 100%
• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales con más de 4 ganglios linfáticos afectados en la cirugía: se debe proponer la prueba con fines terapéuticos. Nivel de acuerdo: 94.9%
• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales tratado con terapia neoadyuvante, con enfermedad residual y alto riesgo de recaída (puntuación CPS/EG de 3 o superior): se debe proponer la realización de pruebas con fines terapéuticos. Nivel de acuerdo: 96,6 %

Observe el patrón: para el cáncer de mama triple negativo y las pacientes muy jóvenes, se recomienda la realización de pruebas independientemente de los antecedentes familiares. El panel considera que estos cánceres son señales suficientemente sólidas por sí solos.

Pruebas de un solo gen frente a paneles multigénicos

También se alcanzó consenso sobre cómo realizar las propias pruebas.

• Utilice un panel multigénico que cubra genes de penetrancia alta y moderada (por ejemplo, menos de 50 genes) en lugar de buscar únicamente variantes de BRCA1/2. Nivel de acuerdo: 91,3 %
• Las pruebas dirigidas (buscar únicamente genes específicos) solo son apropiadas cuando ya se ha identificado una variante patogénica en la familia. Nivel de acuerdo: 89,7 %

En términos sencillos: cuando se realiza la prueba a una paciente por primera vez, un panel amplio proporciona información más útil. Cuando un familiar ya sabe exactamente qué variante está presente en la familia, las pruebas pueden limitarse a ese único cambio.

Uso de olaparib en el cáncer de mama precoz

Olaparib fue aprobado para el cáncer de mama precoz basándose en el ensayo de fase 3 OlympiA. En ese ensayo, las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a recibir olaparib o un placebo durante un año después de completar la quimioterapia (neo)adyuvante (QT, quimioterapia administrada antes o después de la cirugía).

Los criterios de elegibilidad del ensayo eran específicos. Las pacientes con cáncer de mama triple negativo necesitaban un tumor confirmado patológicamente mayor de 2 cm, o un ganglio linfático (GL) positivo, o no haber logrado una respuesta patológica completa después de la terapia neoadyuvante. Las pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales necesitaban al menos 4 ganglios linfáticos axilares (de la axila) positivos confirmados, o no haber logrado una respuesta patológica completa después de la terapia neoadyuvante con una puntuación CPS/EG de 3 o superior.

El panel votó seis afirmaciones sobre el lugar que ocupa olaparib. Cinco alcanzaron consenso:

• Cáncer de mama triple negativo, estadio II–III, con variantes de BRCA1/2 que recibieron terapia neoadyuvante con quimioterapia basada en antraciclinas/taxanos más sales de platino y que aún presentaban enfermedad residual después: el tratamiento adyuvante (posterior a la cirugía) con un inhibidor de PARP es preferible al tratamiento adyuvante estándar (capecitabina, o continuación de pembrolizumab si se utilizó el régimen KEYNOTE-522). Nivel de acuerdo: 94,8 %
• Cáncer de mama triple negativo, estadio II–III, con variantes de BRCA1/2 que recibieron terapia neoadyuvante siguiendo el esquema KEYNOTE-522 y presentaban enfermedad residual: sería deseable combinar pembrolizumab con un inhibidor de PARP después de la cirugía. Nivel de acuerdo: 87,9 %
• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales, estadio II–III, con variantes de BRCA1/2 que recibieron terapia neoadyuvante y son elegibles para olaparib: la terapia endocrina adyuvante (TE) más un inhibidor de PARP es preferible al tratamiento adyuvante estándar (TE más abemaciclib). Nivel de acuerdo: 96,6 %
• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales con variantes de BRCA1/2 y 4 o más ganglios linfáticos positivos después de la cirugía que completaron la quimioterapia adyuvante: la TE más un inhibidor de PARP es preferible al tratamiento adyuvante estándar (TE más abemaciclib). Nivel de acuerdo: 94,8 %
• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales con variantes de BRCA1/2 y cirugía axilar y mamaria limitada: proceder con más cirugía axilar (disección o muestreo) para buscar 4 o más ganglios linfáticos positivos, únicamente para permitir el acceso a olaparib, es preferible solo en casos seleccionados. Nivel de acuerdo: 74,2 %

Una afirmación sobre el contexto precoz no alcanzó consenso: si se debe realizar siempre más cirugía axilar para buscar 4 o más ganglios linfáticos positivos específicamente para que una paciente cumpla los requisitos para recibir olaparib. El apoyo fue del 62,1 % y el desacuerdo del 37,9 %: cercano, pero por debajo del umbral requerido.

Para las pacientes con enfermedad metastásica (diseminada más allá de la mama) positiva para receptores hormonales, las pruebas también son pertinentes. Estas pacientes recibieron antraciclinas o taxanos, salvo que no fueran aptas para ellos. Su enfermedad progresó con el tratamiento endocrino seguido de un inhibidor de CDK4/6 (inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6) para la enfermedad avanzada. Estas pacientes están cubiertas por la indicación terapéutica.

Uso de inhibidores de PARP en el cáncer de mama avanzado (metastásico)

Dos ensayos clínicos aleatorizados de fase 3, OlympiAD (olaparib) y EMBRACA (talazoparib), mostraron un beneficio significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP: el tiempo antes de que el cáncer empeore) para las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 negativo tratado previamente y portadoras de variantes de BRCA1/2. Ninguno de los ensayos mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG: vivir más tiempo), y esa distinción es importante al sopesar los beneficios.

Para esta indicación, las pacientes con cáncer de mama triple negativo deberían haber recibido ya una antraciclina y/o un taxano en el contexto neoadyuvante, adyuvante o metastásico. Las pacientes con cáncer de mama triple negativo también deberían haber recibido fármacos basados en platino, a menos que no fueran elegibles para esos tratamientos. A las pacientes cuyo cáncer metastásico positivo para receptores hormonales no haya tenido más de tres líneas de tratamiento previas se les puede prescribir talazoparib. Cabe destacar que el 7.80% de las pacientes en el estudio EMBRACA habían sido pretratadas con inhibidores de CDK4/6.

Todas las afirmaciones sobre olaparib en el contexto avanzado alcanzaron consenso.

Para el cáncer de mama triple negativo con variantes en BRCA1/2 previamente tratado con antraciclinas o taxanos:

• Si el tumor es PDL-1 negativo, el tratamiento de primera línea con un inhibidor de PARP es preferible a la quimioterapia estándar. Nivel de acuerdo: 96.6%
• Si el tumor es PDL-1 positivo, la quimioterapia de primera línea más inmunoterapia (IO) es preferible a un inhibidor de PARP. Nivel de acuerdo: 88%
• Si la paciente ya recibió quimioterapia más inmunoterapia según el esquema KEYNOTE-522 y la enfermedad PDL-1 positiva recayó, el inhibidor de PARP de primera línea es preferible a la quimioterapia más inmunoterapia para la enfermedad avanzada. Nivel de acuerdo: 91.4%

Para el cáncer de mama triple negativo con variantes en BRCA1/2 previamente tratado con un régimen que contiene platino en la fase neoadyuvante o adyuvante y con recaída después de 6 meses:

• Si es PDL-1 negativo, el inhibidor de PARP de primera línea es preferible a la quimioterapia estándar. Nivel de acuerdo: 98.3%
• Si es PDL-1 positivo, la quimioterapia de primera línea más inmunoterapia es preferible a un inhibidor de PARP. Nivel de acuerdo: 86.2%
• Después de la terapia de primera línea (quimioterapia o quimioterapia más inmunoterapia), un inhibidor de PARP es preferible a sacituzumab govitecán u otro conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), si es accesible, para prevenir la progresión. Nivel de acuerdo: 91.4%

Para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos con variantes en BRCA1/2:

• Esto aplica después del fracaso de la quimioterapia, la terapia endocrina y un inhibidor de CDK4/6 en el contexto neoadyuvante o adyuvante. Un inhibidor de PARP es preferible a un inhibidor de CDK4/6 como tratamiento de primera línea si la recaída ocurrió dentro de los 12 meses. Nivel de acuerdo: 96.6%
• El mismo enfoque es preferible si la recaída ocurrió después de 12 meses, aunque con un respaldo más débil. Nivel de acuerdo: 70.7%
• En el caso de progresión temprana con un inhibidor de CDK4/6 más terapia endocrina: un inhibidor de PARP es preferible a la quimioterapia. Nivel de acuerdo: 98.3%
• En el caso de progresión tardía con un inhibidor de CDK4/6 más terapia endocrina: un inhibidor de PARP es preferible a la terapia endocrina con o sin terapia dirigida. Nivel de acuerdo: 91.4%

Seguimiento y Monitorización con Inhibidores de PARP

Se alcanzó consenso sobre la frecuencia con la que se debe monitorizar a las pacientes durante el tratamiento.

• Antes de comenzar: después de un período inicial de 4 a 6 meses de terapia con inhibidores de PARP, si el fármaco es bien tolerado, las pacientes deben someterse a una evaluación clínica cada tres meses. Nivel de acuerdo: 88%

El panel también acordó una declaración general de monitorización con un 98.3% de acuerdo, que cubre la estructura del seguimiento rutinario para las pacientes que toman estos fármacos.

Imagenología Después de la Mastectomía Bilateral

Para las pacientes con variantes en BRCA que han tenido cáncer de mama y se han sometido a una mastectomía bilateral (de ambos lados), el panel recomienda una secuencia de imágenes específica. Es preferible realizar una resonancia magnética de mama como primera revisión después de la cirugía, para definir si queda tejido mamario glandular. Si no se encuentra tejido residual, el seguimiento puede continuar con examen físico y ecografía mamaria cada 6 a 12 meses. Nivel de acuerdo: 84.5%

Esta recomendación es importante porque la extirpación de ambas mamas no garantiza que todo el tejido mamario haya desaparecido. Confirmarlo con resonancia magnética evita exploraciones continuas innecesarias — o, por el contrario, detecta la pequeña cantidad de tejido que permanece.

Terapia hormonal sustitutiva después de la cirugía

Esta es una de las dos preguntas que el panel no pudo resolver. En pacientes jóvenes con variantes en BRCA que fueron operadas por cáncer de mama triple negativo, puede seguir una mastectomía bilateral más salpingooforectomía reductora de riesgo. En estas pacientes, podría ser apropiado considerar la terapia hormonal sustitutiva hasta la edad de la menopausia natural. La salpingooforectomía reductora de riesgo es la extirpación de las trompas de Falopio y los ovarios para reducir el riesgo de cáncer.

La votación fue de 62.1 % a favor y 37.9 % en contra. Esto quedó por debajo del umbral de 66.6 %, por lo que no se declaró consenso. La tensión es comprensible. Extirpar los ovarios reduce bruscamente los niveles hormonales y puede causar síntomas y efectos a largo plazo sobre la salud en mujeres jóvenes. Pero la terapia hormonal sustitutiva (THS) después de un cáncer sensible a las hormonas plantea dudas de seguridad. En el TNBC en concreto, el cáncer no está impulsado por las hormonas, lo cual es un argumento a favor, pero la evidencia aún no es concluyente.

Donde los expertos discreparon

Se hicieron evidentes dos áreas de divergencia, y ambas merecen atención:

1. Cirugía axilar (de la axila) con fines terapéuticos. El panel se dividió sobre si siempre se deben extirpar o muestrear más ganglios linfáticos en pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y mutación en BRCA que tuvieron cirugía axilar limitada. El propósito sería únicamente encontrar 4 o más ganglios positivos y así permitir el acceso a olaparib. El apoyo alcanzó el 62.1%, por debajo del umbral requerido.
2. Terapia hormonal sustitutiva después de mastectomía bilateral y salpingooforectomía reductora de riesgo en pacientes jóvenes tratadas por cáncer de mama triple negativo. Nuevamente 62.1% de apoyo frente a 37.9% de desacuerdo — sin consenso.

Los autores son explícitos en que se necesita investigación adicional en estos dominios específicos para mejorar la atención de las pacientes con cáncer de mama y riesgo genético aumentado.

Qué significa esto para las pacientes

El mensaje unificado de este grupo de expertos es que las pruebas genéticas y la terapia con inhibidores de PARP son ahora partes estándar de la atención del cáncer de mama para personas con variantes en BRCA1/2. Pero los detalles importan enormemente.

Si usted tiene cáncer de mama triple negativo, o cáncer de mama con receptores hormonales positivos diagnosticado a los 40 años o antes, se recomienda la prueba genética antes de comenzar el tratamiento oncológico, incluso sin antecedentes familiares. Eso es un cambio respecto a la práctica anterior, donde los antecedentes familiares a menudo impulsaban las decisiones de realizar pruebas.

Si usted es portadora de una variante en BRCA1/2, la ubicación específica de un inhibidor de PARP depende de varios factores. Estos factores son su subtipo de cáncer, su estadio, cuántos ganglios linfáticos estaban afectados, si recibió terapia neoadyuvante, cuánta enfermedad residual quedó y su estado de PDL-1.

Para las pacientes con cáncer de mama triple negativo positivo para PDL-1, los expertos prefieren primero quimioterapia más inmunoterapia — con un inhibidor de PARP reservado para más adelante. Para el cáncer de mama triple negativo negativo para PDL-1, un inhibidor de PARP pasa al frente de la fila. Esta es una decisión matizada, guiada por biomarcadores, no una regla única para todos.

Un punto práctico destaca. Olaparib en el contexto temprano requiere 4 o más ganglios linfáticos positivos en la enfermedad positiva para receptores hormonales. Debido a esto, existe un debate genuino sobre si realizar cirugía adicional de ganglios linfáticos para alcanzar ese umbral. Las pacientes que enfrentan esta decisión deben discutir las ventajas y desventajas — riesgos quirúrgicos frente al acceso a un fármaco dirigido — con su cirujano de mama y su oncólogo.

Limitaciones de este consenso

Se aplican algunas advertencias importantes al interpretar este trabajo.

Primero, este es un documento de consenso, no un ensayo clínico. Refleja el juicio colectivo de especialistas italianos en cáncer de mama, ponderado por niveles de acuerdo medidos, en lugar de evidencia comparativa directa que compare cada opción de tratamiento.

Segundo, los niveles de acuerdo por sí solos no miden la certeza. Algunas afirmaciones alcanzaron consenso con 100% de acuerdo; una (recaída después de 12 meses) alcanzó solo el 70.7%, y otras rondaron justo por encima del umbral del 66.6%. Una afirmación puede alcanzar consenso técnicamente y seguir siendo genuinamente controvertida.

En tercer lugar, el grupo encuestado estuvo fuertemente sesgado hacia centros de referencia centrales (44 de 60 participantes), por lo que las opiniones expresadas pueden no reflejar perfectamente la práctica en centros periféricos más pequeños.

En cuarto lugar, las normas de reembolso en diferentes países y regiones no siempre se alinean con la evidencia clínica. El panel señala que el uso clínico de los inhibidores de PARP puede competir con opciones de tratamiento alternativas tanto en el contexto inicial como en el metastásico. El panel también señala que las políticas locales de reembolso pueden limitar lo que realmente está disponible para los pacientes.

Por último, las dos áreas sin consenso siguen siendo preguntas abiertas. El panel es franco al afirmar que se necesita más investigación.

Recomendaciones prácticas

1. Pregunte sobre las pruebas genéticas desde el principio. Si usted tiene cáncer de mama triple negativo, o cáncer de mama con receptores hormonales positivos diagnosticado a los 40 años o antes, se le deben ofrecer las pruebas antes de comenzar el tratamiento, independientemente de los antecedentes familiares, la edad o el sexo.
2. Abogue por un panel multigénico en la primera prueba en lugar de solo BRCA1/2, a menos que ya se conozca una variante familiar específica.
3. Comprenda dónde encaja un inhibidor de PARP en su situación. En el cáncer de mama triple negativo inicial con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante, se prefiere el inhibidor de PARP en adyuvancia al tratamiento estándar. En la enfermedad inicial con receptores hormonales positivos con 4 o más ganglios positivos o enfermedad residual de alto riesgo, se prefiere la terapia endocrina más un inhibidor de PARP a la terapia endocrina más abemaciclib.
4. Conozca su estado de PDL-1 si tiene cáncer de mama triple negativo. Determina si la inmunoterapia o un inhibidor de PARP se utiliza primero en el contexto avanzado.
5. Planifique la monitorización cada tres meses después de los primeros 4 a 6 meses de tratamiento con un inhibidor de PARP, si el fármaco se tolera bien.
6. Después de una mastectomía bilateral, la resonancia magnética de mama es la primera comprobación posquirúrgica preferida. Si no queda tejido glandular, se puede continuar con exploración física y ecografía cada 6 a 12 meses.
7. Hable abiertamente de las cuestiones no resueltas. Las decisiones sobre la cirugía axilar adicional y la terapia hormonal sustitutiva después de la extirpación de los ovarios no están resueltas. Pida a su equipo que le explique las ventajas y desventajas.

Preguntas frecuentes

Tengo cáncer de mama triple negativo. ¿Debo hacerme pruebas genéticas?

Un panel de expertos italiano acordó que se deben sugerir pruebas genéticas antes de comenzar el tratamiento del cáncer a cualquier persona con cáncer de mama triple negativo, independientemente de los antecedentes familiares, la edad o el sexo. El acuerdo fue del 98.3%. Esto marca un cambio con respecto a la práctica anterior, en la que los antecedentes familiares a menudo impulsaban las decisiones sobre las pruebas. Las pruebas pueden cambiar la forma en que se trata su cáncer y permitir que los familiares se hagan las pruebas.

Me diagnosticaron cáncer de mama con receptores hormonales positivos a los 38 años. ¿Cambia eso mis pruebas?

Sí. El panel acordó, con un acuerdo del 100%, que se deben sugerir pruebas genéticas antes de comenzar el tratamiento del cáncer para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos diagnosticado a los 40 años o antes. Esto se aplica independientemente de los antecedentes familiares, la edad o el sexo. Encontrar una variante hereditaria de BRCA1 o BRCA2 de forma temprana puede influir en la cirugía, la radioterapia y los fármacos sistémicos que se elijan.

¿Qué es un inhibidor de PARP y cómo funciona?

Los inhibidores de PARP bloquean una enzima que ayuda a las células a reparar las roturas de una sola cadena del ADN. Las células con BRCA1 o BRCA2 defectuosos ya no pueden reparar el ADN de forma fiable. El bloqueo de PARP además causa tanto daño en el ADN que esas células mueren, mientras que las células normales con genes BRCA funcionales sobreviven en gran medida. Esto se llama letalidad sintética y mata preferentemente a las células cancerosas.

Tengo cáncer de mama triple negativo inicial con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante. ¿Qué se prefiere?

Esto se aplica al cáncer de mama triple negativo en estadio II a III con variantes de BRCA1/2 que recibieron quimioterapia neoadyuvante con antraciclina/taxano más sales de platino y aún presentaban enfermedad residual. El panel acordó (94.8%) que el tratamiento adyuvante con un inhibidor de PARP es preferible al tratamiento adyuvante estándar como la capecitabina. También es preferible a continuar con pembrolizumab si se utilizó el régimen KEYNOTE-522.

¿El estado de PDL-1 afecta qué tratamiento recibo primero para el cáncer de mama triple negativo avanzado?

Sí. Esto aplica al cáncer de mama triple negativo avanzado con variantes en BRCA1/2 previamente tratado con antraciclinas o taxanos. El panel acordó que si el tumor es PDL-1 negativo, el inhibidor de PARP de primera línea es preferible a la quimioterapia estándar (96,6 % de acuerdo). Si es PDL-1 positivo, la quimioterapia de primera línea más inmunoterapia es preferible a un inhibidor de PARP (88 % de acuerdo).

¿Con qué frecuencia se me monitorizará mientras tomo un inhibidor de PARP?

El panel acordó (88 %) que, después de 4 a 6 meses iniciales de tratamiento con un inhibidor de PARP, si el fármaco se tolera bien, los pacientes deben someterse a una evaluación clínica cada tres meses. Una declaración general de monitorización separada alcanzó un 98,3 % de acuerdo y cubre la estructura del seguimiento rutinario de los pacientes que toman estos fármacos. Su propio equipo establecerá su calendario exacto.

Me extirparon ambas mamas. ¿Qué seguimiento por imágenes se recomienda?

Para las portadoras de variantes en BRCA que tuvieron cáncer de mama y mastectomía bilateral, el panel recomienda una resonancia magnética de mama como primera revisión después de la cirugía, para ver si queda tejido mamario glandular. Si no se encuentra ninguno, el seguimiento puede continuar con examen físico y ecografía mamaria cada 6 a 12 meses. El acuerdo fue del 84,5 %. Extirpar ambas mamas no garantiza que se haya eliminado todo el tejido mamario.

¿Cuándo debe una paciente con cáncer de mama BRCA1 o BRCA2 buscar una segunda opinión sobre el tratamiento con un inhibidor de PARP o una cirugía adicional de ganglios linfáticos?

Vale la pena considerar una segunda opinión cuando el plan depende de una decisión controvertida. El panel de expertos no pudo ponerse de acuerdo sobre si extirpar o tomar muestras de más ganglios linfáticos de la axila. El objetivo sería únicamente encontrar 4 o más ganglios positivos y permitir el acceso a olaparib en la enfermedad positiva para receptores hormonales. El panel también dejó sin resolver la terapia hormonal sustitutiva después de la extirpación de los ovarios. Dado que la indicación del inhibidor de PARP depende del subtipo, el estadio, el recuento ganglionar, la enfermedad residual y el estado de PDL-1, una revisión independiente puede aclarar si la recomendación se ajusta a su situación. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Parp-inhibitors in the therapeutic landscape of breast cancer patients with BRCA1 and BRCA2

Authors: Alberto Zambelli, Laura Cortesi, Mariangela Gaudio, Grazia Arpino, Giampaolo Bianchini, Francesco Caruso, Saverio Cinieri, Giuseppe Curigliano, Lucia Del Mastro, Sabino De Placido, Alessandra Fabi, Lucio Fortunato, Daniele Generali, Alessandra Gennari, Stefania Gori, Giovanni Grandi, Valentina Guarneri, Marco Klinger, Lorenzo Livi, Caterina Marchiò, Isabella Palumbo, Pietro Panizza, Gabriella Pravettoni, Giancarlo Pruneri, Fabio Puglisi, Anna Sapino, Corrado Tinterri, Daniela Turchetti, and Michelino De Laurentiis.

Publication: Cancer Treatment Reviews, volume 130 (2024), article 102815. Published by Elsevier. Received 5 April 2024; revised 26 July 2024; accepted 15 August 2024; available online 21 August 2024. Open access under a CC BY-NC-ND license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102815

Corresponding author: Mariangela Gaudio, Humanitas University and Humanitas Clinical and Research Center-IRCCS, Humanitas Cancer Center, Rozzano, Milan, Italy.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Tiene fines educativos y no sustituye el consejo médico personalizado. Las decisiones de tratamiento siempre deben tomarse con su propio equipo de oncología.