Inhibiteurs de PARP pour les patientes atteintes d’un cancer du sein avec mutations du gène BRCA : ce que recommandent les experts italiens

Sommaire

• Points clés
• Contexte : Pourquoi les gènes BRCA sont importants dans le cancer du sein
• Comment fonctionnent les inhibiteurs de PARP : Le concept de "léthalité synthétique"
• Comment ce consensus a été élaboré
• Qui devrait bénéficier d'un test génétique
• Test d'un seul gène vs panels multigéniques
• Utilisation de l'olaparib dans le cancer du sein précoce
• Utilisation des inhibiteurs de PARP dans le cancer du sein avancé (métastatique)
• Suivi et surveillance sous inhibiteurs de PARP
• Imagerie après double mastectomie
• Thérapie de remplacement hormonal après la chirurgie
• Là où les experts ont divergé
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de ce consensus
• Recommandations pratiques
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Pour le cancer du sein triple négatif ou le cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux diagnostiqué à l'âge de 40 ans ou moins, un test génétique devrait être proposé avant le début du traitement, indépendamment des antécédents familiaux, de l'âge ou du sexe.
• Lors du premier test, un panel multigénique couvrant les gènes à pénétrance élevée et modérée est préféré au test ciblant uniquement BRCA1/2 ; le test ciblé convient aux familles avec une variante connue.
• Dans le cancer du sein triple négatif précoce avec maladie résiduelle après thérapie néoadjuvante, un inhibiteur de PARP adjuvant est préféré au traitement adjuvant standard, selon l'accord du panel.
• Dans le cancer du sein triple négatif à un stade avancé, le statut PDL-1 détermine si la chimiothérapie associée à l'immunothérapie ou un inhibiteur de PARP doit être administrée en premier, selon le panel.
• Deux questions n'ont pas fait l'objet d'un consensus : une chirurgie supplémentaire des ganglions lymphatiques axillaires pour éligibilité à l'olaparib, et la thérapie de remplacement hormonal après ablation des ovaires chez les jeunes porteuses de BRCA.

Contexte : Pourquoi les gènes BRCA sont importants dans le cancer du sein

Environ 10 % des personnes diagnostiquées avec un cancer du sein portent une variante germinale pathogène (VGP) — un changement génétique héréditaire présent dès la naissance — dans un gène critique tel que BRCA1 ou BRCA2. Ces deux gènes agissent normalement comme des suppresseurs de tumeurs, ce qui signifie que leur rôle est de protéger les cellules contre la transformation cancéreuse.

Plus précisément, BRCA1 et BRCA2 aident à réparer les cassures double brin de l'ADN grâce à un processus précis appelé recombinaison homologue. BRCA1 se trouve sur le chromosome 17 et BRCA2 sur le chromosome 13. Lorsque l'un des gènes est défectueux, les dommages à l'ADN s'accumulent. Les télomères, les capuchons protecteurs aux extrémités des chromosomes, raccourcissent. Le risque de développement tumoral augmente, en particulier pour le cancer du sein et le cancer de l'ovaire (CO).

La probabilité de trouver une variante BRCA1 ou BRCA2 dépend du type de cancer du sein dont souffre le patient :

• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (RH) : 3 à 5 % portent une variante BRCA1/2, le plus souvent dans BRCA2.
• Cancer du sein triple négatif (CSTN) — cancer qui manque de récepteurs aux œstrogènes, de récepteurs à la progestérone et de protéine HER2 : environ 12 à 15 % portent une variante, le plus souvent dans BRCA1.

La découverte précoce d'une variante BRCA1/2 est importante à deux égards. Premièrement, elle peut modifier la prise en charge du cancer du sein déjà diagnostiqué — influençant si la chirurgie est radicale ou conservatrice, si une radiothérapie est ajoutée et quels médicaments systémiques (tout le corps) sont choisis. Deuxièmement, elle permet aux membres de la famille d'être testés et de participer à des programmes de surveillance spéciale ou de réduction du risque.

Les critères italiens d'éligibilité pour le test BRCA1/2, adaptés des lignes directrices de l'Association italienne d'oncologie médicale (AIOM) pour le cancer du sein précoce (publiées le 8 janvier 2024), couvrent les raisons génétiques, personnelles et thérapeutiques. Ils incluent :

• Une variante pathogène connue dans un gène de prédisposition chez un membre de la famille.
• Pas d'antécédents familiaux mais : cancer du sein masculin ou cancer de l'ovaire à tout âge ; cancer du sein féminin diagnostiqué avant 40 ans ; CSTN ; ou cancer du sein bilatéral diagnostiqué avant 50 ans.
• Cancer du sein entre 41 et 50 ans avec un parent au premier degré (parent, frère/sœur, enfant) ayant eu un cancer du sein avant 50 ans. Cancer de l'ovaire non mucoïde ou limite à tout âge. Cancer du sein bilatéral, cancer du sein masculin, cancer du pancréas ou cancer de la prostate.
• Cancer du sein après 50 ans avec des antécédents familiaux de cancer du sein, de l'ovaire et du pancréas chez deux parents au premier degré ou plus. Ces parents doivent être liés entre eux, et l'un d'eux est un parent au premier degré du patient.

Les indications thérapeutiques sont des raisons basées sur les décisions de traitement plutôt que sur les antécédents familiaux. Celles-ci incluent le cancer du sein précoce HR-positive avec 4 ganglions lymphatiques positifs ou plus. Elles incluent également une maladie résiduelle après thérapie néoadjuvante (TNA, traitement administré avant la chirurgie) avec un score CPS/EG de 3 ou plus. Pour le CSTN, les seuils sont une tumeur à ganglions positifs (N≥1) ou une taille tumorale de 2 cm ou plus (T≥2 cm). Un autre seuil est l'absence de réponse pathologique complète (RPC, signifiant qu'aucune cellule cancéreuse n'a été trouvée dans les tissus retirés) après TNA.

Comment fonctionnent les inhibiteurs de PARP : L'idée de la "léthalité synthétique"

Les inhibiteurs de PARP ciblent la poly (ADP-ribose) polymérase, une enzyme (PARP) qui aide les cellules à réparer les cassures simple brin de l'ADN. La première interaction « léthale synthétique » thérapeutique identifiée pour la déficience en BRCA1/2 a été l'inhibition de PARP.

La létalité synthétique est un concept simple mais puissant : les cellules qui ont déjà des BRCA1/2 défectueux ne peuvent pas réparer l'ADN de manière fiable. Si vous bloquez également PARP, ces cellules accumulent tellement de dommages à l'ADN qu'elles meurent. Les cellules normales, dotées de gènes BRCA fonctionnels, survivent à cette exposition aux médicaments largement indemnes. Cela permet d'obtenir un traitement qui tue préférentiellement les cellules cancéreuses.

Plusieurs modèles expérimentaux ont été proposés pour expliquer ces effets, notamment l'action sur les cassures simple brin de l'ADN, le piégeage de PARP-1 au niveau des sites de dommages à l'ADN et l'interférence avec la recombinaison homologue. Quel que soit le mécanisme précis, le résultat clinique est que les patients atteints d'un cancer du sein et porteurs de variants BRCA1/2 peuvent bénéficier de manière significative des inhibiteurs de PARP tant dans le contexte précoce qu'avancé de la maladie.

Comment ce consensus a été élaboré

Un comité scientifique composé de 27 experts italiens internationalement reconnus en oncologie du sein a rédigé une série de déclarations sur le test génétique BRCA et l'utilisation des inhibiteurs de PARP entre mars et août 2023. Ensuite, du 30 août au 30 septembre 2023, un groupe de 60 oncologues italiens travaillant dans des unités de soins du sein a été interrogé à l'aide d'une méthode Delphi modifiée.

La méthode Delphi est une approche structurée d'enquête conçue pour mesurer le degré d'accord ou de désaccord entre les experts, afin d'élaborer un consensus. Pour chaque déclaration, les votants ont choisi l'une des cinq options suivantes :

1. Entièrement en désaccord
2. Partiellement en désaccord
3. Partiellement d'accord
4. D'accord
5. Entièrement d'accord

Le consensus a été considéré comme atteint uniquement lorsque plus de 66,6 % des réponses se situaient dans une direction (accord ou désaccord). Tout résultat inférieur était compté comme l'absence de consensus. Les résultats ont ensuite été discutés lors d'une réunion réunissant à la fois le comité scientifique et les oncologues locaux, en utilisant la technique du groupe nominal (TGN) en décembre 2023.

Parmi les 60 spécialistes des unités de soins du sein interrogés, environ deux tiers (44 sur 60) travaillaient dans des centres hubs centraux, tandis que 27,1 % travaillaient dans des centres spokes périphériques. Environ 30 % occupaient le poste de coordinateur d'unité de soins du sein. Les participants étaient répartis dans toute l'Italie, le nord contribuant à la plus grande part — la Lombardie à elle seule représentant 30 %, et l'Émilie-Romagne, le Latium et la Vénétie contribuant chacune à 10,2 % de l'échantillon.

L'enquête couvrait trois grands domaines : le test génétique des gènes critiques dans le cancer du sein, les schémas de prise en charge des patients porteurs de variants BRCA1/2 et la gestion des inhibiteurs de PARP ainsi que le suivi.

Qui devrait se voir proposer un test génétique

Un consensus a été atteint sur toutes les déclarations concernant l'accès au test génétique. Les accords, avec leurs niveaux d'accord mesurés, étaient les suivants :

• Cancer du sein triple négatif : un test génétique devrait être suggéré avant de commencer le traitement contre le cancer, indépendamment des antécédents familiaux, de l'âge ou du sexe. Niveau d'accord : 98,3 %
• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux diagnostiqué à l'âge de 40 ans ou moins : un test devrait être suggéré avant de commencer le traitement contre le cancer, indépendamment des antécédents familiaux, de l'âge ou du sexe. Niveau d'accord : 100 %
• Patients déjà éligibles en raison des antécédents familiaux : un test devrait être proposé pour des raisons pronostiques (prédictives de l'évolution) ou thérapeutiques. Niveau d'accord : 100 %
• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux avec plus de 4 ganglions lymphatiques impliqués lors de la chirurgie : un test devrait être proposé à des fins thérapeutiques. Niveau d'accord : 94,9 %
• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux traité par thérapie néoadjuvante, avec maladie résiduelle et risque élevé de rechute (score CPS/EG de 3 ou plus) : un test devrait être proposé à des fins thérapeutiques. Niveau d'accord : 96,6 %

Remarquez le schéma : pour les cancers du sein triple négatif et les patientes très jeunes, un test est recommandé indépendamment des antécédents familiaux. Le panel considère ces cancers comme des signaux suffisamment forts en soi.

Test monogénique vs panels multigéniques

Un consensus a également été atteint sur la manière de réaliser le test lui-même.

• Utilisez un panel multigénique couvrant les gènes à pénétrance élevée et modérée (par exemple, moins de 50 gènes) plutôt que de rechercher uniquement des variants BRCA1/2. Niveau d'accord : 91,3 %
• Le test ciblé (recherche uniquement de gènes spécifiques) n'est approprié que lorsqu'un variant pathogène a déjà été identifié dans la famille. Niveau d'accord : 89,7 %

En termes simples : lorsqu'une patiente subit un test pour la première fois, un panel large fournit des informations plus utiles. Lorsqu'un parent sait déjà exactement quel variant est présent dans la famille, le test peut être restreint à ce seul changement.

Utilisation de l'olaparib dans le cancer du sein précoce

L'olaparib a été approuvé pour le cancer du sein précoce sur la base de l'essai de phase 3 OlympiA. Dans cet essai, les patientes ont été randomisées pour recevoir de l'olaparib ou un placebo pendant un an après la fin de la chimiothérapie (néo)adjuvante (CT, chimiothérapie administrée avant ou après la chirurgie).

Les critères d'éligibilité de l'essai étaient spécifiques. Les patientes avec un cancer du sein triple négatif devaient présenter une tumeur confirmée pathologiquement de plus de 2 cm, ou un ganglion lymphatique (GL) positif, ou l'absence de réponse pathologique complète après une thérapie néoadjuvante. Les patientes avec une maladie positive aux récepteurs hormonaux devaient avoir au moins 4 ganglions lymphatiques axillaires (aisselle) confirmés positifs, ou l'absence de RPC après une thérapie néoadjuvante avec un score CPS/EG de 3 ou plus.

Le panel a voté sur six affirmations concernant la place de l'olaparib. Cinq ont atteint un consensus :

• Cancer du sein triple négatif, stade II–III, avec variants BRCA1/2 ayant reçu une thérapie néoadjuvante par chimiothérapie anthracycline/taxane plus sels de platine et présentant toujours une maladie résiduelle après celle-ci : un traitement adjuvant (post-chirurgical) par inhibiteur de PARP est préférable au traitement adjuvant standard (capecitabine, ou poursuite du pembrolizumab si le régime KEYNOTE-522 a été utilisé). Niveau d'accord : 94,8 %
• Cancer du sein triple négatif, stade II–III, avec variants BRCA1/2 ayant reçu une thérapie néoadjuvante selon le calendrier KEYNOTE-522 et présentant une maladie résiduelle : la combinaison du pembrolizumab avec un inhibiteur de PARP après la chirurgie serait souhaitable. Niveau d'accord : 87,9 %
• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, stade II–III, avec variants BRCA1/2 ayant reçu une thérapie néoadjuvante et éligibles à l'olaparib : une thérapie endocrine adjuvante (ET) plus un inhibiteur de PARP est préférable au traitement adjuvant standard (ET plus abemaciclib). Niveau d'accord : 96,6 %
• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux avec variants BRCA1/2 et 4 ganglions lymphatiques positifs ou plus après la chirurgie ayant terminé la chimiothérapie adjuvante : l'ET plus un inhibiteur de PARP est préférable au traitement adjuvant standard (ET plus abemaciclib). Niveau d'accord : 94,8 %
• Cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux avec variants BRCA1/2 ayant bénéficié d'une chirurgie mammaire et axillaire limitée : procéder à une chirurgie axillaire supplémentaire (dissection ou prélèvement) pour rechercher 4 ganglions lymphatiques positifs ou plus, uniquement afin d'ouvrir l'accès à l'olaparib, est préférable uniquement dans des cas sélectionnés. Niveau d'accord : 74,2 %

Une affirmation concernant le contexte précoce n'a pas atteint de consensus : savoir s'il faut toujours réaliser une chirurgie axillaire supplémentaire pour rechercher 4 ganglions lymphatiques positifs ou plus spécifiquement afin d'éligibiliser une patiente à l'olaparib. Le soutien était de 62,1 % et le désaccord de 37,9 % — proche, mais en dessous du seuil requis.

Pour les patientes atteintes d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux métastatique (propagée au-delà du sein), le test est également pertinent. Ces patientes ont reçu des anthracyclines ou des taxanes, sauf si elles n'étaient pas aptes à les recevoir. Leur maladie a progressé sous traitement endocrine suivi d'un inhibiteur de CDK4/6 (inhibiteur de la cycline-dépendante kinase 4/6) pour la maladie avancée. Ces patientes sont couvertes par l'indication thérapeutique.

Utilisation des inhibiteurs de PARP dans le cancer du sein avancé (métastatique)

Deux essais cliniques randomisés de phase 3, OlympiAD (olaparib) et EMBRACA (talazoparib), ont montré un bénéfice significatif en survie sans progression (SSP — le temps avant l'aggravation du cancer) pour les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-négatif métastatique précédemment traité et porteuses de variants BRCA1/2. Aucun essai n'a montré d'amélioration statistiquement significative de la survie globale (SG — vivre plus longtemps), et cette distinction est importante lors de l'évaluation des bénéfices.

Pour cette indication, les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif doivent avoir déjà reçu une anthracycline et/ou des taxanes dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif doivent également avoir reçu des médicaments à base de platine, sauf si elles étaient inéligibles à ces traitements. Les patientes dont le cancer HR-positif métastatique n'a subi que trois lignes de traitement au maximum peuvent se voir prescrire du talazoparib. Il est à noter que 7,80 % des patientes de l'étude EMBRACA avaient été préalablement traitées par des inhibiteurs de CDK4/6.

Toutes les déclarations concernant l'olaparib dans le contexte avancé ont fait l'objet d'un consensus.

Pour le cancer du sein triple négatif avec des variants BRCA1/2, préalablement traité par des anthracyclines ou des taxanes :

• Si la tumeur est PDL-1 négative, un traitement de première ligne par un inhibiteur de PARP est préférable à la chimiothérapie standard. Niveau d'accord : 96,6 %
• Si la tumeur est PDL-1 positive, une chimiothérapie de première ligne associée à une immunothérapie (IO) est préférable à un inhibiteur de PARP. Niveau d'accord : 88 %
• Si la patiente a déjà reçu une chimiothérapie associée à une immunothérapie selon le protocole KEYNOTE-522 et que la maladie PDL-1 positive a récidivé, un inhibiteur de PARP de première ligne est préférable à la chimiothérapie associée à l'immunothérapie pour la maladie avancée. Niveau d'accord : 91,4 %

Pour le cancer du sein triple négatif avec des variants BRCA1/2, préalablement traité par un schéma contenant du platine dans la phase néoadjuvante ou adjuvante et ayant présenté une rechute après 6 mois :

• Si PDL-1 négative, un inhibiteur de PARP de première ligne est préférable à la chimiothérapie standard. Niveau d'accord : 98,3 %
• Si PDL-1 positive, une chimiothérapie de première ligne associée à une immunothérapie est préférable à un inhibiteur de PARP. Niveau d'accord : 86,2 %
• Après le traitement de première ligne (chimiothérapie ou chimiothérapie associée à une immunothérapie), un inhibiteur de PARP est préférable au sacituzumab govitecan ou à un autre conjugué anticorps-médicament (ADC), si disponible, pour prévenir la progression. Niveau d'accord : 91,4 %

Pour le cancer du sein HR-positif avec des variants BRCA1/2 :

• Cela s'applique après l'échec de la chimiothérapie, de la thérapie endocrine et d'un inhibiteur de CDK4/6 dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant. Un inhibiteur de PARP est préférable à un inhibiteur de CDK4/6 en tant que traitement de première ligne si la rechute s'est produite dans les 12 mois. Niveau d'accord : 96,6 %
• La même approche est préférable si la rechute s'est produite après 12 mois, bien qu'avec un soutien plus faible. Niveau d'accord : 70,7 %
• En cas de progression précoce sous un inhibiteur de CDK4/6 associé à une thérapie endocrine : un inhibiteur de PARP est préférable à la chimiothérapie. Niveau d'accord : 98,3 %
• En cas de progression tardive sous un inhibiteur de CDK4/6 associé à une thérapie endocrine : un inhibiteur de PARP est préférable à la thérapie endocrine avec ou sans thérapie ciblée. Niveau d'accord : 91,4 %

Suivi et surveillance des patients sous inhibiteurs de PARP

Un consensus a été atteint sur la fréquence de surveillance des patientes pendant le traitement.

• Avant le début du traitement : après une période initiale de 4 à 6 mois de thérapie par inhibiteur de PARP, si le médicament est bien toléré, les patientes doivent faire l'objet d'une évaluation clinique tous les trois mois. Niveau d'accord : 88 %

Le panel a également convenu d'une déclaration générale de surveillance avec un niveau d'accord de 98,3 %, couvrant la structure du suivi de routine des patientes sous ces médicaments.

Imagerie après mastectomie bilatérale

Pour les patients porteurs de variants BRCA ayant eu un cancer du sein et ayant subi une mastectomie bilatérale (des deux côtés), le panel recommande une séquence d'imagerie spécifique. Il est préférable de réaliser une IRM mammaire (imagerie par résonance magnétique) comme premier contrôle après la chirurgie, afin de définir s'il reste du tissu glandulaire mammaire. Si aucun tissu résiduel n'est trouvé, le suivi peut se poursuivre par un examen clinique et une échographie mammaire tous les 6 à 12 mois. Niveau d'accord : 84,5 %

Cette recommandation est importante car l'ablation des deux seins ne garantit pas que tout le tissu mammaire a disparu. Confirmer cela par IRM permet d'éviter des examens de suivi inutiles — ou, à l'inverse, de détecter la petite quantité de tissu qui reste.

Traitement hormonal substitutif après la chirurgie

C'est l'une des deux questions que le panel n'a pas pu trancher. Chez les jeunes patients porteurs de variants BRCA ayant subi une chirurgie pour un cancer du sein triple négatif (TNBC), une mastectomie bilatérale suivie d'une salpingo-oophorectomie préventive (RRSO) peut être réalisée. Chez ces patients, il pourrait être approprié de considérer un traitement hormonal substitutif (HRT) jusqu'à l'âge de la ménopause naturelle. La RRSO est l'ablation des trompes de Fallope et des ovaires pour réduire le risque de cancer.

Le vote a été de 62,1 % en faveur et de 37,9 % contre. Cela est inférieur au seuil de 66,6 %, donc aucun consensus n'a été déclaré. La tension est compréhensible. L'ablation des ovaires fait chuter brutalement les niveaux hormonaux et peut provoquer des symptômes et des effets à long terme sur la santé chez les jeunes femmes. Mais le traitement hormonal substitutif après un cancer sensible aux hormones soulève des questions de sécurité. Dans le cas du TNBC spécifiquement, le cancer n'est pas piloté par les hormones, ce qui est un argument en sa faveur — mais les preuves ne sont pas encore établies.

Là où les experts ont divergé

Deux domaines de divergence sont devenus clairs, et tous deux méritent une attention particulière :

1. Chirurgie axillaire (aisselle) à des fins thérapeutiques. Le panel s'est divisé sur la question de savoir s'il faut toujours retirer ou prélever davantage de ganglions lymphatiques chez les patients atteints d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux et porteur d'une mutation BRCA ayant subi une chirurgie axillaire limitée. L'objectif serait uniquement de détecter 4 ganglions positifs ou plus, ouvrant ainsi l'accès à olaparib. Le soutien a atteint 62,1 %, en deçà du seuil requis.
2. Traitement hormonal substitutif après mastectomie bilatérale et salpingo-oophorectomie préventive chez les jeunes patients traités pour un cancer du sein triple négatif. Encore une fois, 62,1 % de soutien contre 37,9 % de désaccord — aucun consensus.

Les auteurs précisent explicitement que des recherches supplémentaires sont nécessaires dans ces domaines spécifiques pour améliorer les soins aux patients atteints d'un cancer du sein présentant un risque génétique accru.

Ce que cela signifie pour les patients

Le message unifié de ce groupe d'experts est que le test génétique et la thérapie par inhibiteurs de PARP font désormais partie intégrante des soins du cancer du sein pour les personnes porteuses de variants BRCA1/2. Mais les détails sont d'une importance capitale.

Si vous avez un cancer du sein triple négatif, ou un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux diagnostiqué à l'âge de 40 ans ou moins, un test génétique est recommandé avant de commencer le traitement du cancer, même en l'absence d'antécédents familiaux. C'est un changement par rapport aux pratiques antérieures, où les antécédents familiaux guidaient souvent les décisions de test.

Si vous portez un variant BRCA1/2, le moment précis d'administration d'un inhibiteur de PARP dépend de plusieurs facteurs. Ces facteurs sont le sous-type de votre cancer, son stade, le nombre de ganglions lymphatiques impliqués, si vous avez reçu une thérapie néoadjuvante, la quantité de maladie résiduelle restante et votre statut PDL-1.

Pour les patients atteints d'un TNBC PDL-1 positif, les experts privilégient la chimiothérapie suivie d'une immunothérapie en première intention — un inhibiteur de PARP étant réservé à une phase ultérieure. Pour le TNBC PDL-1 négatif, un inhibiteur de PARP passe au premier plan. Il s'agit d'une décision nuancée, guidée par les biomarqueurs, et non d'une règle unique pour tous.

Un point pratique se distingue. L'utilisation d'olaparib dans le contexte précoce nécessite la présence de 4 ganglions lymphatiques positifs ou plus dans les maladies positives aux récepteurs hormonaux. En raison de cela, un véritable débat existe sur la nécessité de réaliser une chirurgie des ganglions lymphatiques supplémentaire pour atteindre ce seuil. Les patients confrontés à cette décision devraient discuter des compromis — risques chirurgicaux contre accès à un médicament ciblé — avec leur chirurgien du sein et leur oncologue.

Limites de ce consensus

Quelques mises en garde importantes s'appliquent lors de l'interprétation de ce travail.

Premièrement, il s'agit d'un document de consensus, et non d'un essai clinique. Il reflète le jugement collectif des spécialistes italiens du cancer du sein, pondéré par les niveaux d'accord mesurés, plutôt que des preuves comparatives directes confrontant chaque choix de traitement.

Deuxièmement, les niveaux d'accord ne mesurent pas à eux seuls la certitude. Certaines déclarations ont atteint un consensus avec 100 % d'accord ; une (récidive après 12 mois) n'a atteint que 70,7 %, et d'autres se sont situées juste au-dessus du seuil de 66,6 %. Une déclaration peut techniquement atteindre le consensus tout en restant véritablement contestée.

Troisièmement, le groupe interrogé était fortement orienté vers des centres hubs centraux (44 des 60 participants), de sorte que les avis exprimés ne reflètent peut-être pas parfaitement la pratique dans les centres périphériques plus petits.

Quatrièmement, les règles de remboursement dans différents pays et régions ne correspondent pas toujours aux preuves cliniques. Le panel note que l'utilisation clinique des inhibiteurs de PARP peut entrer en concurrence avec d'autres options de traitement tant dans le contexte précoce que métastatique. Le panel note également que les politiques locales de remboursement peuvent limiter ce qui est réellement disponible pour les patients.

Enfin, les deux domaines sans consensus restent des questions ouvertes. Le panel reconnaît franchement que des recherches supplémentaires sont nécessaires.

Recommandations pratiques

1. Informez-vous sur le dépistage génétique précocement. Si vous avez un cancer du sein triple négatif, ou un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux diagnostiqué à 40 ans ou moins, un test devrait être proposé avant le début du traitement — indépendamment des antécédents familiaux, de l'âge ou du sexe.
2. Privilégiez un panel multigénique lors du premier test plutôt que BRCA1/2 seul, sauf si une variante familiale spécifique est déjà connue.
3. Comprenez où un inhibiteur de PARP s'inscrit dans votre situation. Dans le cancer du sein triple négatif précoce avec maladie résiduelle après thérapie néoadjuvante, un inhibiteur de PARP adjuvant est préféré au traitement standard. Dans la maladie HR-positive précoce avec 4 nœuds positifs ou plus ou une maladie résiduelle à haut risque, ET plus un inhibiteur de PARP est préféré à ET plus abemaciclib.
4. Connaissez votre statut PDL-1 si vous avez un cancer du sein triple négatif. Il détermine si l'immunothérapie ou un inhibiteur de PARP vient en premier dans le contexte avancé.
5. Prévoyez un suivi tous les trois mois après les 4 à 6 premiers mois de traitement par inhibiteur de PARP, si le médicament est bien toléré.
6. Après une mastectomie bilatérale, une IRM mammaire est le premier contrôle post-chirurgical préféré. Si aucun tissu glandulaire ne subsiste, un examen physique et une échographie tous les 6 à 12 mois peuvent suivre.
7. Débattez ouvertement des questions non résolues. Les décisions concernant la chirurgie axillaire supplémentaire et la thérapie hormonale de substitution après l'ablation des ovaires ne sont pas arrêtées. Demandez à votre équipe de vous expliquer les compromis.

Questions fréquemment posées

J'ai un cancer du sein triple négatif. Dois-je subir un dépistage génétique ?

Un panel d'experts italiens a convenu qu'un dépistage génétique devrait être suggéré avant de commencer le traitement du cancer pour toute personne atteinte d'un cancer du sein triple négatif, indépendamment des antécédents familiaux, de l'âge ou du sexe. L'accord était de 98,3 %. Cela marque un changement par rapport à la pratique plus ancienne, où les antécédents familiaux guidaient souvent les décisions de test. Le test peut modifier la façon dont votre cancer est traité et permettre aux membres de la famille d'être testés.

J'ai été diagnostiqué(e) avec un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux à l'âge de 38 ans. Cela change-t-il mon dépistage ?

Oui. Le panel a convenu, avec un accord de 100 %, qu'un dépistage génétique devrait être suggéré avant de commencer le traitement du cancer pour un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux diagnostiqué à l'âge de 40 ans ou moins. Cela s'applique indépendamment des antécédents familiaux, de l'âge ou du sexe. La découverte précoce d'une variante héréditaire BRCA1 ou BRCA2 peut influencer la chirurgie, la radiothérapie et le choix des médicaments systémiques.

Qu'est-ce qu'un inhibiteur de PARP et comment fonctionne-t-il ?

Les inhibiteurs de PARP bloquent une enzyme qui aide les cellules à réparer les cassures simple brin de l'ADN. Les cellules présentant des BRCA1 ou BRCA2 défectueux ne peuvent déjà pas réparer l'ADN de manière fiable. Bloquer PARP en plus provoque tellement de dommages à l'ADN que ces cellules meurent, tandis que les cellules normales avec des gènes BRCA fonctionnels survivent largement. C'est ce qu'on appelle la létalité synthétique, et elle tue préférentiellement les cellules cancéreuses.

J'ai un cancer du sein triple négatif précoce avec une maladie résiduelle après thérapie néoadjuvante. Quelle est l'option préférée ?

Cela s'applique au cancer du sein triple négatif de stade II–III avec des variants BRCA1/2 qui ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base d'anthracycline/taxanes plus des sels de platine et qui avaient toujours une maladie résiduelle. Le panel a convenu (94,8 %) qu'un traitement adjuvant par inhibiteur de PARP est préférable au traitement adjuvant standard tel que la capecitabine. Il est également préférable de poursuivre le pembrolizumab si le régime KEYNOTE-522 a été utilisé.

Le statut du PDL-1 influence-t-il le traitement que je reçois en premier pour un cancer du sein triple négatif avancé ?

Oui. Cela s'applique aux cancers du sein triple négatif avancés avec des variants BRCA1/2 ayant déjà reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines ou de taxanes. Le panel a convenu que si la tumeur est PDL-1 négative, un inhibiteur de PARP en première ligne est préférable à la chimiothérapie standard (accord de 96,6 %). Si elle est PDL-1 positive, une chimiothérapie associée à une immunothérapie en première ligne est préférable à un inhibiteur de PARP (accord de 88 %).

À quelle fréquence serai-je surveillé pendant la prise d'un inhibiteur de PARP ?

Le panel a convenu (à 88 %) qu'après une période initiale de 4 à 6 mois de thérapie par inhibiteur de PARP, si le médicament est bien toléré, les patients devraient subir une évaluation clinique tous les trois mois. Une déclaration générale distincte sur la surveillance a obtenu un accord de 98,3 %, couvrant la structure du suivi de routine pour les patients sous ces médicaments. Votre propre équipe définira votre calendrier exact.

J'ai fait retirer mes deux seins. Quel suivi par imagerie est recommandé ?

Pour les porteurs de variants BRCA ayant eu un cancer du sein et une mastectomie bilatérale, le panel recommande une IRM mammaire comme premier examen après la chirurgie, afin de vérifier s'il reste du tissu mammaire glandulaire. Si aucun n'est trouvé, le suivi peut se poursuivre par un examen clinique et une échographie mammaire tous les 6 à 12 mois. L'accord était de 84,5 %. Le retrait des deux seins ne garantit pas que tout le tissu mammaire a disparu.

Quand un patient atteint d'un cancer du sein BRCA1 ou BRCA2 devrait-il chercher un deuxième avis concernant le traitement par inhibiteur de PARP ou une chirurgie supplémentaire des ganglions lymphatiques ?

Un deuxième avis mérite d'être envisagé lorsque le plan dépend d'une décision contestée. Le panel d'experts n'a pas pu s'accorder sur la question de retirer ou de prélever davantage de ganglions lymphatiques aissellaires. L'objectif serait uniquement de trouver 4 ganglions positifs ou plus et d'ouvrir l'accès à olaparib dans les maladies positives aux récepteurs hormonaux. Le panel a également laissé sans résolution la question de la thérapie hormonale substitutive après l'ovariectomie. Comme le choix de l'inhibiteur de PARP dépend du sous-type, du stade, du nombre de ganglions, de la maladie résiduelle et du statut PDL-1, un examen indépendant peut clarifier si la recommandation correspond à votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Parp-inhibitors in the therapeutic landscape of breast cancer patients with BRCA1 and BRCA2

Authors: Alberto Zambelli, Laura Cortesi, Mariangela Gaudio, Grazia Arpino, Giampaolo Bianchini, Francesco Caruso, Saverio Cinieri, Giuseppe Curigliano, Lucia Del Mastro, Sabino De Placido, Alessandra Fabi, Lucio Fortunato, Daniele Generali, Alessandra Gennari, Stefania Gori, Giovanni Grandi, Valentina Guarneri, Marco Klinger, Lorenzo Livi, Caterina Marchiò, Isabella Palumbo, Pietro Panizza, Gabriella Pravettoni, Giancarlo Pruneri, Fabio Puglisi, Anna Sapino, Corrado Tinterri, Daniela Turchetti, and Michelino De Laurentiis.

Publication: Cancer Treatment Reviews, volume 130 (2024), article 102815. Published by Elsevier. Received 5 April 2024; revised 26 July 2024; accepted 15 August 2024; available online 21 August 2024. Open access under a CC BY-NC-ND license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102815

Corresponding author: Mariangela Gaudio, Humanitas University and Humanitas Clinical and Research Center-IRCCS, Humanitas Cancer Center, Rozzano, Milan, Italy.

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux personnalisés. Les décisions de traitement doivent toujours être prises avec votre propre équipe d'oncologie.