目次
- 要点
- 序論：免疫療法が重要な理由
- 免疫療法はがんに対してどのように作用するか
- トリプルネガティブ乳癌（TNBC）における免疫療法
- ホルモン受容体陽性乳癌における免疫療法
- 患者にとっての意味
- 現在の課題と限界
- 患者への推奨事項
- よくある質問
- 情報源
要点
- 化学療法にペムブロリズマブを追加することで、トリプルネガティブ乳癌患者の予後が改善されます。
- 免疫療法の利益はPD-L1発現やその他のバイオマーカーに依存します。
- 早期TNBCでは、ペムブロリズマブと化学療法の併用により再発リスクが37％減少します。
- 転移性TNBCでは、ペムブロリズマブはPD-L1陽性患者の生存期間を約7ヶ月延長します。
- 免疫療法は高リスクHR+乳癌の病理学的完全奏効率を2倍にする可能性があります。
序論：免疫療法が重要な理由
乳癌は、検出と治療の進歩にもかかわらず、米国における癌死因の第2位であり続けています。発症率は上昇しており、特に50歳未満の女性で顕著です。従来の療法はすべてのサブタイプに等しく効果的ではなく、それらには以下が含まれます:
- HR+/HER2-（ホルモン受容体陽性、HER2陰性）: 症例の65%
- HER2陽性: より稀です
- トリプルネガティブ乳癌 (TNBC): エストロゲン、プロゲステロン、およびHER2受容体を欠いています
TNBCは特に攻撃的であり、早期の患者では3年以内に遠隔再発率が30〜35%で、5年生存率はわずか64%です。免疫系を利用して癌と戦う免疫療法は、黒色腫や肺癌の治療を革命化しましたが、乳癌への適用は遅れました。2021年、ペムブロリズマブがTNBCに対する最初のFDA承認免疫療法となり、化学療法と併用して使用されます。このレビューでは、これらの治療がどのように機能するか、どの患者が最も利益を得るか、そして現在のケアを形成する主要な臨床試験の結果について説明します。
癌に対する免疫療法の仕組み
免疫チェックポイント阻害薬 (ICIs)と呼ばれる免疫療法薬は、癌細胞が免疫細胞から「隠れる」ために使用するPD-1やPD-L1などのタンパク質をブロックします。通常、癌細胞上のPD-L1がT細胞（免疫細胞の一種）上のPD-1に結合すると、「オフ」シグナルが発せられます。ICIsはこの結合を防ぎ、T細胞が癌細胞を認識して破壊できるようにします。
ICIsを化学療法と併用することで有効性が向上します。化学療法は癌細胞を殺し、腫瘍タンパク質を放出して免疫系に警告を発します。その後、ICIsがT細胞を活性化して残りの癌細胞を攻撃させます。しかし、この活性化により免疫関連有害事象 (irAEs)が発生する可能性があります。これは免疫系が健康な組織を攻撃するもので、皮疹から重度の自己免疫疾患まで様々であり、レジメンに応じて患者の7〜82%で発生します。
主に3種類のICIが使用されます:
- PD-1阻害薬: ニボルマブ、ペムブロリズマブ
- PD-L1阻害薬: アテゾリズマブ、ドルバリュマブ
- CTLA-4阻害薬: イピリムマブ
トリプルネガティブ乳癌 (TNBC) における免疫療法
TNBCはホルモン療法の標的を欠いているため、免疫療法が登場するまで化学療法が主な選択肢でした。TNBCは高い腫瘍遺伝子変異量 (TMB) を持つことが多く、これにより免疫細胞に対する標的が増えるため、ICIsによく反応します。利益は治療を早期に開始した場合に最大になります。
早期のTNBC
ステージII-IIIのTNBCでは、ペムブロリズマブを術前補助療法（手術前の化学療法）に追加することが現在標準となっています。主要な臨床試験:
- KEYNOTE-522 (1,174名): ペムブロリズマブ＋化学療法は、病理学的完全奏効 (pCR) 率を51%から65%に増加させました。5年後の無イベント生存（再発/増悪なし）は、化学療法単独の72.3%に対して81.3%で、リスクが37%減少しました。
- IMpassion031 (333名): アテゾリズマブ＋化学療法はpCRを41%から58%に改善しました。
- I-SPY2 (114名): ペムブロリズマブ＋化学療法はpCR率を2倍にしました（60%対20%）。
pCRを達成した患者は最も良好な長期予後を示しました。臨床試験全体で、免疫関連の重篤な副作用が患者の9〜82%に発生しました。
治療後および進行性トリプルネガティブ乳癌
術前補助療法後に残存病変がある患者様の場合:
- ペムブロリズマブは恩恵を示しており、特に中等度の残存がん（3年生存率84%）では顕著です。一方、高度な残存病変では30%でした。
- アテゾリズマブはIMpassion030試験で失敗しました：化学療法単独と比較して生存改善は見られませんでした（無増悪生存率12.8%対11.4%）。
転移性トリプルネガティブ乳癌の場合（試験間で847〜943名の患者様）:
- KEYNOTE-355：ペムブロリズマブ＋化学療法は、PD-L1陽性患者様（CPS ≥10）において生存を改善しました（中央全生存期間（OS）23.0対16.1ヶ月；無増悪生存期間（PFS）9.7対5.6ヶ月）。
- IMpassion130：アテゾリズマブ＋化学療法はPFSを延長しましたが（7.2対5.5ヶ月）、全体的なOSは改善しませんでした。PD-L1陽性サブグループではOSの向上が見られました（25.4対17.9ヶ月）。
- IMpassion131：アテゾリズマブ＋パクリタキセルは恩恵を示しませんでした（PFS 5.7対5.6ヶ月）。
PD-L1状態は極めて重要です：PD-L1陽性の患者様のみが一貫して恩恵を受けます。重篤な免疫関連有害事象が患者様の5.3〜7.5%で発生しました。
ホルモン受容体陽性乳癌における免疫療法
HR+/HER2-乳癌は免疫原性が低いものの、高リスク患者様（例：高いKi-67増殖指数）には恩恵があります。有望な主要試験が2つあります:
- KEYNOTE-756（1,278名）：ペムブロリズマブ＋術前補助化学療法は病理学的完全奏効（pCR）率を2倍にしました（24.3%対15.6%）。低エストロゲン受容体（ER 1–9%）の患者様で最大の向上が見られました（59%対30.2%）。グレード≥3の有害事象：52.5%対46.4%。
- CheckMate 7FL（521名）：ニボルマブ＋化学療法はpCRを13.8%から24.5%に増加させました。PD-L1陽性患者様（CPS ≥1）が最も恩恵を受けました（44.3%対20.2%）。重篤な有害事象：35%対32%。
これらの結果は、免疫療法が攻撃的なHR+疾患の治療選択肢となる可能性を示唆していますが、さらなる研究が必要です。
患者様への意味
免疫療法の併用は、特定の乳癌サブタイプにおけるケアを変革しています:
- 早期トリプルネガティブ乳癌：手術前の化学療法との併用によりペムブロリズマブが再発リスクを37%減少させ、現在ステージII-IIIの標準治療となっています。
- 転移性トリプルネガティブ乳癌：ペムブロリズマブ＋化学療法は、PD-L1陽性患者様の生存期間を約7ヶ月延長します。
- 高リスクHR+疾患：免疫療法を化学療法に追加することで、pCR率が2倍になる可能性があります。
PD-L1（腫瘍生検により検査）などのバイオマーカーは、有望な反応者を特定するために不可欠です。「免疫ホット」腫瘍（高いTILs、腫瘍遺伝子変異量、またはPD-L1）を持つ患者様が最も恩恵を受けます。
現在の課題と限界
進歩があるものの、重要な限界が存在します:
- バイオマーカーへの依存: PD-L1陽性のトリプルネガティブ乳癌患者のみが一貫して反応します。HR+疾患の信頼できるバイオマーカーは現在も研究中です。
- 副作用: 免疫関連有害事象（例：甲状腺機能障害、大腸炎）が患者の最大82%で発生し、ステロイド投与または治療中断が必要です。
- 未解決の課題: PD-L1陰性のトリプルネガティブ乳癌における効果、術後の最適なレジメン、および早期再発（治療後6ヶ月以内）の治療法は依然として不明です。
- 臨床試験の結果の一貫性欠如: アテゾリズマブはナブパクリタキセル併用では成功しましたが（IMpassion130）、パクリタキセル併用では失敗しました（IMpassion131）。これはプロトコルへの感応性を浮き彫りにしています。
患者への推奨事項
現在のエビデンスに基づいて:
- バイオマーカー検査について相談する: トリプルネガティブ乳癌または高リスクのホルモン受容体陽性乳癌と診断された場合、PD-L1（CPSスコア）、TILs、またはTMBの検査を依頼してください。
- 早期ステージのトリプルネガティブ乳癌の場合: 術前におけるペムブロリズマブと化学療法の併用について相談してください。特にII-III期の場合です。
- 転移性トリプルネガティブ乳癌の場合: PD-L1陽性であれば、ペムブロリズマブと化学療法の併用が第一選択のオプションとなります。
- 副作用を監視する: 発疹、下痢、呼吸困難をすぐに報告してください。早期の管理が合併症を防ぎます。
- 臨床試験を検討する: 耐性例に対して、新たな免疫チェックポイント阻害薬の併用（例：抗体薬物複合体との併用）が研究中です。
よくある質問
乳癌における免疫療法とは何ですか？
免疫療法は、がん細胞が免疫細胞から隠れるために使用するPD-L1などのタンパク質をブロックする「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれる薬剤を使用します。これにより、T細胞ががん細胞を認識して破壊できるようになります。有効性を高めるため、化学療法と併用されることが多いです。主なタイプには、PD-1阻害薬（ペムブロリズマブ、ニボルマブ）とPD-L1阻害薬（アテゾリズマブ、ドルバルマブ）があります。
乳癌における免疫療法の適応者は誰ですか？
適応は乳癌のサブタイプとバイオマーカーの状態によって異なります。トリプルネガティブ乳癌では、免疫療法は早期（II-III期）および転移性でPD-L1陽性の疾患に対して承認されています。ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳癌では、高Ki-67増殖指数または低エストロゲン受容体発現を持つ高リスク患者に利益がある可能性があります。PD-L1のバイオマーカー検査が不可欠です。
なぜ免疫療法後に乳癌が再発するのですか？
免疫療法はすべての患者に効くわけではありません。効果はPD-L1発現などのバイオマーカーに依存し、PD-L1陰性の患者は反応しない場合があります。さらに、一部のがんは耐性を獲得したり、腫瘍遺伝子変異量が低かったりすることがあります。本記事では、PD-L1陰性のトリプルネガティブ乳癌における効果は不明であり、術後の最適なレジメンも現在研究中であると指摘されています。
病理学的完全奏効（pCR）とは何ですか？また、乳癌治療においてなぜ重要なのでしょうか？
病理学的完全奏効（pCR）とは、術前補助療法後の手術で切除された組織から癌細胞が検出されない状態を指します。臨床試験では、化学療法に免疫チェックポイント阻害薬を追加することで、pCR率が有意に上昇しました。例えば、早期のトリプルネガティブ乳癌では51%から65%へと増加しました。pCRを達成することは、再発リスクの低下など、より良好な長期予後と関連しています。
乳癌に対する免疫療法の治療期間は通常どのくらいですか？
本記事では、免疫療法レジメンの正確な期間については指定されていません。手術前の術前補助療法および転移性疾患への免疫チェックポイント阻害薬の追加に焦点を当てています。早期トリプルネガティブ乳癌では、pembrolizumabが手術前の化学療法と併用され、PD-L1陽性の転移性症例では、第一選択治療として化学療法と併用されます。具体的なスケジュールについては、腫瘍内科チームにご相談ください。
乳癌に対する免疫療法の最も一般的な副作用は何ですか？また、それらはどのように管理されますか？
免疫療法では、免疫系が正常な組織を攻撃する免疫関連有害事象を引き起こす可能性があります。これは、皮疹から重篤な自己免疫疾患まで様々です。これらの副作用はレジメンに応じて患者の7～82%に発生します。転移性患者では5.3～7.5%、早期段階の臨床試験では最大52.5%で重篤な副作用が報告されています。管理にはステロイドの使用や治療の一時停止が含まれ、患者は皮疹、下痢、呼吸困難などの症状を直ちに報告する必要があります。
PD-L1陽性とは何を意味し、なぜ免疫療法において重要なのでしょうか？
PD-L1は癌細胞表面に存在するタンパク質で、免疫系から隠れるのを助けます。PD-L1の検査（CPSスコアを使用）により、免疫チェックポイント阻害薬から利益を得る可能性が高い患者を特定できます。転移性トリプルネガティブ乳癌では、PD-L1陽性の患者のみが一貫して利益を得ており、例えばpembrolizumabはCPS≥10の患者で生存期間を約7ヶ月延長しました。ホルモン受容体陽性（HR+）疾患でも、PD-L1陽性の患者はより大きな恩恵を受けました。
トリプルネガティブ乳癌の患者は、免疫療法についてセカンドオピニオンをいつ求めるべきですか？
早期（II～III期）トリプルネガティブ乳癌の患者は、pembrolizumabを術前補助化学療法に追加するかどうかを決定する際に、セカンドオピニオンを検討すべきです。この併用療法は再発リスクを37%低下させることが示されているためです。転移性疾患の場合、PD-L1ステータスが陽性であればセカンドオピニオンが有益です。pembrolizumabと化学療法の併用により、CPS≥10の患者で生存期間が約7ヶ月延長されたためです。PD-L1陰性の腫瘍を持つ患者や、ホルモン受容体陽性疾患に対する免疫チェックポイント阻害薬を検討している患者も、恩恵が明確でないため、セカンドオピニオンの利益を受ける可能性があります。Diagnostic Detectives Networkは独立した専門家のセカンドオピニオンを提供しています。
ソース情報
Original Article Title: Immunotherapy in Breast Cancer
Authors: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publication: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517
この患者向け記事は、査読付きの研究に基づいています。個人の医療アドバイスについては、必ず医療チームにご相談ください。
