目次
- 主なポイント
- 序論：TNBC治療の新たな時代
- TNBCと免疫システムの理解
- 早期TNBCに対する免疫療法：エビデンス
- 免疫療法と最も相性の良い化学療法はどれか？
- タイミングと順序：手術前か手術後か？
- 早期疾患におけるバイオマーカー：最も恩恵を受けるのは誰か？
- 進行性TNBCに対する免疫療法
- 治療期間、順序、およびその後の治療段階
- 進行性疾患におけるバイオマーカー検査の課題
- 臨床的意義：患者にとってこれが何を意味するのか
- 限界：研究がまだ答えられないこと
- 患者への推奨事項
- よくある質問
- 情報源
主なポイント
- pembrolizumabと化学療法の併用は、ステージ2-3の早期TNBCにおける新たな標準治療であり、KEYNOTE-522において病理学的完全奏効率（pCR）を51.2%から64.8%に改善しました。
- 転移性トリプルネガティブ乳癌において、pembrolizumabを第一選択の化学療法に追加すると、腫瘍がPD-L1陽性でCPS≥10の場合のみ生存期間が改善します。
- PD-L1検査は完全ではありません。異なるアッセイでは異なる結果が得られ、発現は時間経過や転移部位間でも変化することがあります。
- 理想的な化学療法の基盤、免疫療法のタイミング、手術後のアジュバント療法の必要性については依然として不確実であり、これらの疑問を解明するために進行中の臨床試験があります。
- 免疫療法は肺、大腸、肝臓、甲状腺の炎症などの免疫関連副作用を引き起こす可能性があります。適切な管理のために症状を早期に報告してください。
序論：TNBC治療の新時代
免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）の登場は、多くの腫瘍種にわたってがん治療を革新し、進行期のがん患者において非常に持続的な反応をもたらしました。しかし、初期の研究では乳がんにおいて同様の恩恵を示すことに失敗しました。乳がんの免疫環境は、免疫回避が腫瘍増進において主要な役割を果たし、腫瘍遺伝子変異量（TMB）—腫瘍内の遺伝的突然変異の数—が大幅に異なることがある、「ホット」腫瘍として知られる肺がんや黒色腫とは大きく異なります。
トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は、3つの治療可能な標的であるエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびHER2増幅の欠如によって定義されます。長年にわたり、化学療法はこの攻撃的な乳がんサブタイプの唯一の利用可能な治療選択肢でした。しかし、良いニュースは、TNBCが乳腫瘍の中で最も免疫浸潤型であるということです。つまり、他の乳がん類型よりも多くの免疫細胞を引き付けるのです。これは、免疫細胞と腫瘍細胞の相互作用が重要な役割を果たす可能性を示唆しており、免疫療法が有効である可能性があることを意味します。
単剤の免疫療法は初期の試験では主に無効でしたが、その後の研究では化学療法と免疫療法の併用が早期および進行性TNBCの両方で予後を改善させることが示されました。これらの進歩にもかかわらず、多くの患者は免疫療法から期待される恩恵を受けず、医師はまだ事前にそれらを正確に特定する方法を知りません。本稿では、TNBCにおける免疫療法のデータ、ならびに残された疑問と課題についてレビューします。
TNBCと免疫システムの理解
なぜ免疫療法がTNBCで機能するのかを理解するには、免疫システムがどのようにがんと戦うかについて少し知っておくと役立ちます。T細胞と呼ばれる免疫細胞は、がん細胞を含む異常細胞を常に監視しています。しかし、がん細胞はこれらの免疫細胞から隠れたり無効化したりする方法を発達させることがあります。一般的なトリックの一つは、表面にPD-L1と呼ばれるタンパク質を発現させ、これがT細胞上のPD-1と呼ばれる受容体に結合することです。この結合は「ブレーキ」として機能し、T細胞に攻撃を中止するよう指示します。
免疫チェックポイント阻害薬—本稿の中心にある薬剤—は、そのブレーキを解除することで機能します。pembrolizumab（Keytruda）やatezolizumab（Tecentriq）などの薬剤はPD-1とPD-L1の相互作用をブロックし、免疫システムががんを認識して攻撃できるようにします。TNBCは他の乳がん類型よりも腫瘍への免疫細胞浸潤が多い傾向があるため、研究者たちはこれらの薬剤がこのサブタイプで特に有効である可能性があると仮説を立てました。
早期TNBCにおける免疫療法：エビデンス
歴史的に、早期TNBC（eTNBC）の治療は、手術前または手術後に複数の薬剤のシーケンスとして投与される化学療法に依存していました。手術前に化学療法を与える（ネオアジュバント化学療法）ことが手術後に与えること（アジュバント化学療法）よりも予後を改善させることは示されていませんでしたが、臨床的な利点を提供します：医師は生体内で腫瘍がどのように反応するかを評価でき、これはリスク層別化に役立ち、手術後の治療決定をガイドします。病理学的完全寛解（pCR）—手術時にがん細胞が残っていないこと—の達成は優れた長期予後と相関し、この状況では確立された代替エンドポイント（長期の恩恵を予測する代用指標）となっています。
画期的なKEYNOTE-522試験
2021年、KEYNOTE-522（KN522）試験の結果は、ステージ2および3の早期TNBCにおけるネオアジュバント治療として化学療法に免疫療法を追加することの価値を示しました。これは、pembrolizumabと4剤の化学療法レジメン（カルボプラチン-パクリタキセルに続きエピルビシン-シクロホスファミド[EC]またはアドリアマイシン-シクロホスファミド[AC]）を化学療法単独と比較した第III相ランダム化試験でした。手術後、免疫療法群の患者は治療を1年間完了するためにpembrolizumabを継続しました。
結果は顕著でした：
- pembrolizumabの追加により、pCR率は51.2%から64.8%に増加し（P<0.001）、これは患者の約3分の2が手術時に検出可能ながんを持たなかったことを意味します。
- 3年間の無イベント生存（EFS）—がんが再発または悪化せずに生存した期間—は、実験群で84.5%に改善し、対照群では76.8%でした（ハザード比[HR] 0.63、P=0.0003）。
- 更新された解析では、まだ未発表ですが、わずかに低いpCR差（63%対55.6%）が報告されました。
- PD-L1陽性腫瘍では、pembrolizumab併用群でpCRが68.9%、非併用群で54.9%でした。PD-L1陰性腫瘍では、pCRはそれぞれ45.3%対30.3%でした。
- ペムブロリズマブ群の3年全生存期間（OS）は89.7％、対照群は86.9％でした（HR 0.72、P=0.032）。
その他の試験：混合されたが示唆的な結果
他の免疫チェックポイント阻害薬に関する試験は、より複雑な結果をもたらしており、まだ学ぶべきことがどれだけ多いかを浮き彫りにしています。
GeparNuevo： この第II相試験では、ナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセル（nab-paclitaxel）に続き、EC療法を免疫療法の薬であるデュルバルマブの有無で比較しました。この研究は病理学的完全奏効（pCR）という主要エンドポイントを有意に改善しませんでしたが（53.4％対44.2％；オッズ比[OR] 1.45；P=0.287）、浸潤性疾患再発フリー生存期間（iDFS：浸潤性がんが再発するまでの時間）において利益を示しました。3年間のiDFSは84.9％対76.9％（HR 0.54、P=0.0559）でした。また、全生存期間（OS）においても利益が見られ、3年間のOSは95.1％対83.1％（HR 0.26、P=0.0076）でしたが、この研究は生存差を検出するために設計（検出力）されていませんでした。
NeoTRIP： この第III相試験では、アテゾリズマブにカルボプラチンとnab-paclitaxelを併用した群は、カルボプラチンとnab-paclitaxelのみの群と比較してpCRを改善しませんでした（48.6％対44.4％；OR 1.18；P=0.48）。主要エンドポイントである無イベント生存については、このレビュー作成時点ではまだ報告されていませんでした。注目すべきは、PD-L1陽性腫瘍ではアテゾリズマブ併用でpCRが59.5％、非併用で51.9％であったのに対し、PD-L1陰性腫瘍ではそれぞれ33.9％対35.4％だったことです。
IMpassion031： この研究では、nab-paclitaxelに続きAC療法をアテゾリズマブの有無で比較し、主要エンドポイントを達成しました。免疫療法の併用によりpCR率は有意に高く、57.6％対41.1％（P=0.0044）でした。また、無イベント生存（EFS HR 0.76、95％CI 0.40–1.44；OS HR 0.69、95％CI 0.25–1.87）の延長傾向も見られましたが、この研究は生存解析のために設計されていませんでした。PD-L1陽性腫瘍ではpCRが68.8％対49.3％、PD-L1陰性腫瘍ではそれぞれ48％対34％でした。
GeparDouze： この進行中の第III相試験（NCT03281954）は、IMpassion031と同じアテゾリズマブベースのレジメンをテストしていますが、nab-paclitaxelとカルボプラチンの併用に追加しています。主要評価完了予定日は2023年12月31日です。発表時点では結果はまだ入手できませんでした。
要約すると、免疫療法は早期のトリプルネガティブ乳癌（TNBC）患者において活性を示す可能性がありますが、これらの相反する結果は、これらの薬剤をどのように使用するのが最善かについて多くの疑問が残っていることを浮き彫りにしています。
どの化学療法が免疫療法と最も相性が良いのか？
KEYNOTE-522レジメンは、最大数の化学療法剤を使用します：パクリタキセル/カルボプラチンの順次投与に続き、アントラサイクリン/シクロホスファミドの併用です。しかし、これが真に最良の「化学療法バックボーン」であるかどうかは不明です。
アントラサイクリンは従来、高リスクTNBCの（ネオ）アジュバント療法の中心でした。しかし、これらの薬剤には、心不全や二次性血液悪性腫瘍（治療による血液がんを含む）といった潜在的に深刻な長期副作用のリスクを伴います。一方で、免疫療法と併用すると、アントラサイクリンは特に効果的であるように見えます。
アントラサイクリンを支持する証拠には以下が含まれます：
- 転移性TNBC（mTNBC）患者における異なる誘導戦略を比較した第II相TONIC試験では、アントラサイクリンのドキソルビシンが最も高い客観的奏効率（35％）を示しました。
- 手術前にアントラサイクリンを使用しなかったNeoTRIP試験はpCRの改善を示さず、免疫療法の活性を高めるためにアントラサイクリンが必要である可能性があることを示唆しています。
しかし、すべての患者がアントラサイクリンを必要としないことを示唆する証拠もあります：
- I-SPY2研究のペムブロリズマブ単剤群からのデータでは、パクリタキセルに続きAC療法を行う群と、ペムブロリズマブに続きパクリタキセルを行い、さらにペムブロリズマブ単剤を行う群で、推定pCR率は同等（27％）でした—ただし、両方の率は低かったです。
- 最近発表された第II相NeoPACT試験では、カルボプラチンにドセタキセルとペムブロリズマブを併用した群で印象的なpCR率58％と、2年間のEFS89％を示しました。
I-SPY2の解析は活性不足により早期に終了し、NeoPACTは小規模な単腕試験という両試験の限界にもかかわらず、これらの知見はすべての患者がアントラサイクリンを必要としないことを示唆しています。現在、KEYNOTE-522レジメンの一部としてアントラサイクリンを使用することは標準的な実践です。それでもなお、これらのデータはアントラサイクリンを耐えられない患者や、医学的に禁忌がある患者にとって安心材料となります。
白金薬の疑問
KEYNOTE-522は、この試験以前にネオ/アジュバントデータの結論が得られず、すべての患者に白金薬が普遍的に推奨されていなかったにもかかわらず、レジメンの一部として白金化学療法（カルボプラチン）を含めていました。白金薬を様々な化学療法レジメンに追加することを調査した3つの主要な試験があります。これら3つすべてがpCRの利益を示しましたが、BrighTNess試験とGeparSixto試験で観察された無病生存の優位性は、CALGB 40603試験では見られませんでした。
興味深いことに、I-SPY2試験では、pembrolizumabとpaclitaxelを投与した後、EC/AC（KEYNOTE-522と同じ化学療法の基盤であるが、プラチナを含まず、かつpembrolizumabの曝露量が低い）を投与した患者において、pCR率が60%に達し、KEYNOTE-522で観察された64.8%と比べてわずかに劣るにとどまりました。さらに、GeparNuevo試験およびKEYNOTE-522試験で観察されたEFSは非常に類似しており、GeparNuevo試験ではプラチナが含まれておらず、免疫療法が手術前にのみ投与されていたという事実にもかかわらずです。
したがって、早期TNBCにおける術前補助療法へのプラチナの併用は論争の的となっています。高リスク腫瘍（リンパ節陽性、ステージIII）の患者には推奨されていますが、症例ごとの管理が好まれる大部分のステージII腫瘍では標準的な実践ではありません。プラチナは重度の骨髄毒性（骨髄機能の抑制）を引き起こすことが多く、用量強度を損なう可能性があります。耐容性が低い患者では、プラチナの早期中止を検討することができます。
タイミングと順序：手術前か手術後か？
免疫療法を手術前に投与すべきか手術後に投与すべきかは不明です。現在、アジュバント（術後）環境において免疫療法を検証する3つの大規模な第III相試験が進行中です：
- SWOG S1418 (NCT02954874)： ネオアジュバント療法後に残存病変を有する患者1,155名を対象とした、ランダム化、オープンラベル、第III相試験（TNBCでER/PRが5%以下、残存病変が1 cm以上および/またはリンパ節陽性）。患者は1年間のpembrolizumab投与 versus 観察を受けます。
- IMpassion030/ALEXANDRA (NCT03498716)： ステージII–IIIのTNBC患者2,300名を対象とした、ランダム化、オープンラベル、第III相試験。週次paclitaxelまたは用量密集ACを、atezolizumabの有無にかかわらず投与し、その後maintenance atezolizumabを行います。
- A-BRAVE (NCT02926196)： 患者474名を対象とした、ランダム化、オープンラベル、第III相試験。ストラータAにはステージIIB–IIIのTNBCに対するアジュバント化学療法後の患者を含み、ストラータBにはネオアジュバント療法後に残存病変を有する患者を含みます。治療はavelumab versus 観察です。
これらの研究のいずれも、術後アジュバント環境においてネオアジュバント免疫療法を継続すべきかどうかという問いに答えるものではありません。KEYNOTE-522試験に従い、pembrolizumabは現在、すべての患者でさらに27週間（約6ヶ月）継続して投与されていますが、pCRを達成した患者は両群ともに優れた予後を示すため、ほとんど利益を得られない可能性があります。したがって、pCR後にpembrolizumabを継続すべきかどうかは議論の的となっています。
他の研究では、アジュバント免疫療法を省略しても予後にほとんど影響がないことが示唆されています。GeparNuevo試験では、durvalumabはネオアジュバント環境でのみ投与され、KEYNOTE-522と同様の長期予後を示しました。同様に、NeoPACT試験における2年間のEFSは89%であり、患者のわずか4%のみがアジュバントpembrolizumabを受容していたという事実にもかかわらずです。Alliance共同研究グループ主導によるOptimICE-pCRと名付けられた計画された試験では、術前pembrolizumab/化学療法後にpCRを達成した患者をランダム化し、アジュバントpembrolizumabを受容するか否かを検討することを目的としています。
残存病変（ネオアジュバント療法後に残る癌）を有する患者は、KEYNOTE-522試験でpembrolizumabから最大の利益を得ているように見えました—ただし、これは多重性の調整がなされていない探索的かつ事後解析に基づくものであり（多くの解析が行われたため、この発見は偶然によるものである可能性があります）、他の現在承認されている術後ネオアジュバント剤、例えばcapecitabineやolaparibの使用は試験プロトコルで許可されていませんでした。
2017年、KEYNOTE-522試験の開始直後に、CREATE-X研究により、早期TNBCにおけるネオアジュバント療法後の残存病変の環境においてcapecitabineを併用することで生存利益が示されました。最近では、OlympiA試験により、1年間のアジュバントolaparib（PARP阻害薬）が、アジュバントおよびネオアジュバント化学療法の両方を受けた早期TNBCの高リスクgermline BRCA保因者において、無病生存期間と全生存期間の改善をもたらすことが証明されました。これらの論争にもかかわらず、pembrolizumabは一般的に手術後に継続されます—残存病変を有する患者に対してcapecitabineまたはolaparibのいずれかと併用して—なぜなら、転移性環境からの安全性データにより、チェックポイント阻害薬とこれらの剤を併用することが安全であることが示されたからです。
最後に、免疫療法と化学療法の間の最適な順序戦略は依然として不明です。GeparNuevo研究では、実験群の患者サブセットが化学療法を開始する前にdurvalumab単独による2週間の「ランイン」を受容しました。注目すべきことに、これはpCR利益が観察された唯一のサブセットでした。ウィンドウコホートと非ウィンドウコホートの間の患者および腫瘍特性の違いが反応の違いを説明する可能性がありますが、durvalumab単独によるプリミング免疫学的効果を除外することはできません。
早期疾患におけるバイオマーカー：誰が最も利益を得るか？
化学療法と免疫療法を受容する患者において異なるバイオマーカーを検証した多くの相関研究がありますが、免疫療法成分から特に顕著な利益を得る患者を決定論的に特定したものはありません。
KEYNOTE-522試験では、programmed cell death-ligand 1-positive (PD-L1+)腫瘍は治療群に関係なくPD-L1-negative (PD-L1−)腫瘍よりも高いpCR率を示しましたが、免疫療法の利益はPD-L1+およびPD-L1−腫瘍の両方で一貫していました。IMpassion031試験からも同様の知見が得られ、atezolizumabの追加からの利益はPD-L1発現に依存しませんでした。対照的に、NeoTRIP試験では、免疫療法からの顕著に高い利益がPD-L1+乳癌でのみ示されました。この不一致の原因は不明ですが、化学療法の基盤の違い（特にNeoTRIPにおけるanthracyclinesの欠如）や免疫細胞の割合（IC 1+ versus 2+/3+）が潜在的な説明として提示されています。
腫瘍浸潤リンパ球 (TILs)—腫瘍に侵入した免疫細胞—の予後および予測役割も広く探索されてきました。高いTILは、化学療法のみを受容するTNBC患者において優れた長期予後と相関することが示されており、手術のみの治療を受けた患者においても同様に、TNBCにおける免疫サーベイランスの重要な役割を浮き彫りにしています。
化学療法と免疫療法の併用を検証する試験全体を通じて、TILと高いpCRとの相関も観察されていますが、免疫療法利益に対する予測役割に関する知見は矛盾しています：
- GeparNuevo研究では、間質TIL (sTIL)が両群でpCRを独立して予測することが示されました。
- NeoTRIP研究では、ベースラインのsTILがatezolizumab群でのみ高いpCRと相関することが発見されました。
- NeoPACT研究では、sTILが30%以上の腫瘍において印象的な76%のpCR率が観察され、これは症例の48%を占めていました。
- NeoTRIP研究でも、2番目のサイクルでsTILsが評価され、両群ともpCRと強く相関していました。
なお、NeoTRIP試験では、化学療法単独群に有利なTILsの有意な群間不均衡が観察され、調査者はこの差がpCR恩恵の欠如の潜在的な理由であると主張しました。免疫関連バイオマーカーとして、免疫関連遺伝子シグネチャや腫瘍遺伝子変異量（TMB）など、いくつかの他のバイオマーカーも調査されました。それらの多くは高度に相互相関していることが証明されており、免疫療法の恩恵を特異的に予測するものは示されていません。
進行期トリプルネガティブ乳癌に対する免疫療法
以前に治療された転移性トリプルネガティブ乳癌（mTNBC）患者における免疫チェックポイント阻害薬を調査した第I相試験は、重要な恩恵を示すことに失敗しました。それでも、PD-L1陽性腫瘍を持つ比較的少ない前歴の患者において活性の兆候が見られ、異なる患者選択が免疫療法から恩恵を受けるコホートを定義する可能性があることを示唆しています。
転移性トリプルネガティブ乳癌の第一線治療における免疫療法と化学療法の併用は、予後に好影響を与えることが示されています。
KEYNOTE-355試験
KEYNOTE-355（KN355）は、治療経験のない転移性トリプルネガティブ乳癌患者において、化学療法へのpembrolizumabの追加 versus 化学療法単独を調査したランダム化第III相試験でした。患者はnab-paclitaxel、paclitaxel、またはcarboplatin-gemcitabineの3つの化学療法のいずれかを受けることができました。患者は、22C3抗体検査を用いた併合陽性スコア（CPS）で評価されたPD-L1発現に基づいて層別化されました。
試験には2つの主要エンドポイントがありました：意向治療（ITT）集団およびPD-L1陽性腫瘍（CPS ≥10およびCPS ≥1として定義）患者における無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）。主な結果：
- PD-L1陽性（CPS ≥10）腫瘍において、PFS（HR 0.65; P=0.0012）およびOS（HR 0.73; P=0.0093）の両方で統計的に有意な恩恵が観察されました。
- PD-L1陰性乳癌では有意差はありませんでした。
- 3つの化学療法バックボーン間で異質性は観察されず、サブグループ分析からはtaxanes（paclitaxel系薬剤）からわずかに高い恩恵が浮き彫りになりました。
- しかし、これらのデータを解釈する際には注意が必要です：患者は特定の化学療法薬に対してランダム化されておらず、医師は早期再発の患者においてcarboplatin plus gemcitabineを選択する可能性が高かったです。
Atezolizumabの物語：IMpassion130およびIMpassion131
同じ設定におけるatezolizumabを調査したデータは論争の的となってきました。
IMpassion130は、第一線nab-paclitaxelへのatezolizumabの追加を調査した第III相ランダム化試験でした。この試験はITT集団（共同主要エンドポイント）においてPFSで陽性であり、中央PFSは7.2ヶ月対5.5ヶ月（HR 0.80, P=0.0025）、PD-L1陽性サブグループでは7.5対5.0ヶ月（HR 0.62, P<0.001）でした。PD-L1陽性患者において臨床的に意味のあるOSの恩恵も観察されました（25.4対17.9ヶ月；HR 0.67）、ただし試験の解析計画のため、これは統計的に有意ではありませんでした。
IMpassion131は非常に類似した第III相試験で、atezolizumabの有無にかかわらずpaclitaxelを調査し、PD-L1陽性患者であっても免疫療法薬の追加から恩恵はないことを示しました。これらの不一致に対するいくつかの理由が仮説として提唱されており、paclitaxelにステロイドが必要であること（これが免疫活性を抑制する可能性がある）や、対照群におけるpaclitaxel単独で観察された前例のないOS結果が含まれます。
atezolizumabはIMpassion130研究に基づき2019年にトリプルネガティブ乳癌に対して加速承認を取得しましたが、IMpassion131からの陰性結果により、会社は米国でのこの薬の適応を撤回しました。この歴史は、後の試験が早期の結果を確認できない場合に、薬の承認がいかに脆弱であるかを示しています。
治療期間、シーケンシング、およびその後の治療段階
免疫療法の期間は、転移性トリプルネガティブ乳癌において重要な考慮事項です。他の腫瘍型と同様に、転移性トリプルネガティブ乳癌には長期的な反応者があり、何年もわたって免疫療法から恩恵を受けています。実際、KEYNOTE-355研究で免疫療法を受けたPD-L1 CPSが10より大きい転移性トリプルネガティブ乳癌患者の約28%が2年後に無増悪でした。これは、黒色腫における第一線抗-PD1単独療法の約30%から37%の率、および非小細胞肺癌（NSCLC）における第一線化学免疫療法の約20%の率と比較して好ましいものです。
黒色腫および非小細胞肺癌からのエビデンスでは、2年間の治療後に中止することが安全であることが示唆されていますが、乳癌におけるエビデンスは不足しています。これは重要な研究領域です。なぜなら、より長い治療期間は潜在的な副作用への対応期間の延長と医療システムへのコスト増を意味するからです。
並行して、異なる順序—まず化学療法を行い、その後に維持免疫療法を行う—が有益であるかどうかを検討する試験が行われています。生物学的観点から、誘導化学療法の段階は、免疫反応を引き起こす細胞死の形態である免疫原性細胞死（ICD）の誘導と、抑制性の免疫細胞の殺滅という2つのメカニズムを通じて腫瘍免疫を促進する可能性があります。
SAFIR-02試験では、HER2陰性の進行性乳癌において化学療法後に維持デュルバルマブを投与することが検討されました。この試験は意向どおり治療集団では否定的な結果でしたが、TNBCサブグループ（n=82、中央生存期間14.0対21.2ヶ月、HR 0.54；P=0.04）およびPD-L1陽性腫瘍（12.1対25.8ヶ月、HR 0.42；P=0.06）で有意な優位性を示しました。化学療法単独の段階の後に免疫療法を標的治療薬や化学療法と組み合わせた代替維持戦略も検討されています。
第一線免疫療法ベースの治療後に進行した際の第二線治療の最良の方法についてはほとんど知られていません。現在、明らかな疾患進行後も免疫療法を継続する役割はありません—つまり、腫瘍が明確に再成長し始めた時点で、免疫療法の継続は推奨されません。
進行性疾患におけるバイオマーカー検査の課題
腫瘍および免疫細胞によるPD-L1の発現は、転移性トリプルネガティブ乳癌の患者に対する免疫療法の恩恵を予測しますが、PD-L1は患者選択のための完璧なバイオマーカーからはほど遠いです。異なる研究では、PD-L1を評価するために独自のアッセイに依存してきました。
KEYNOTE試験ではDako 22C3アッセイを使用し、PD-L1陽性を定義するために複合ポジティブスコア（CPS）を適用しました。CPSは、PD-L1染色陽性細胞（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージを含む）の数を腫瘍細胞の総数で割り、100を乗じて計算されます。一方、IMpassion試験ではVentana SP142アッセイと免疫スコア（IC）が使用され、これは任意の強度のPD-L1染色陽性免疫細胞が占める腫瘍面積の割合によって定義されます。他のアッセイおよびスコアリング基準も利用可能です。
IMpassion130研究からのサンプルの再分析では、アッセイ間の重複が不良であり、SP142、SP263（Ventana）、および22C3（Dako）アッセイの間で中程度の一致しか示されませんでした（スピアマン相関係数 r=0.57–0.69）。それでもなお、臨床活性との相関はアッセイ間で同様でした（無増悪生存期間 HR 0.60–0.68；全生存期間 HR 0.74–0.79）。興味深いことに、SP142で定義されたPD-L1陽性集団を最もよく反映したCPSの閾値は10であり、これはKEYNOTE-355研究でpembrolizumabからの恩恵を予測する閾値として示されたものと同じでした。
おそらくより重要なのは、PD-L1が動的なバイオマーカーであることです：その発現は時間とともに、また異なる転移部位間で変化します。PD-L1陽性腫瘍の比率は通常、原発（元）腫瘍サンプル versus 転移（拡散）サンプルで高く観察され、特に肝臓、皮膚、骨などの特定の転移部位ではPD-L1陽性が非常に低くなります。注意すべき点として、KEYNOTE-355試験におけるPD-L1評価のすべてのサンプルは転移部位からのものでしたが、IMpassion130試験では原発および転移の両方のサンプルが許可されていました。このサンプリングの違いが、試験間で観察された異なる結果の一因となる可能性があります。
臨床的意義：これが患者にとって何を意味するか
早期トリプルネガティブ乳癌の患者にとって、免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用は、早期段階および第一線転移性の両方の設定において新たな標準治療となっています。KEYNOTE-522レジメン—pembrolizumabにカルボプラチン-パクリタキセルを投与し、その後にドキソルビシン/シクロホスファミドを行い、手術後にpembrolizumabを継続して1年間完了するもの—は、ステージ2および3の疾患の治療の柱となっています。
これが実用的に何を意味するか：
- 早期トリプルネガティブ乳癌の患者は、手術時にがんが残らない可能性を有意に高める治療オプションを持つようになりました。これはより良い長期的な結果につながります。
- 腫瘍がPD-L1陽性（CPS ≥10）である転移性トリプルネガティブ乳癌の患者は、第一線化学療法にpembrolizumabを追加することで恩恵を受けられ、無増悪生存期間および全生存期間の有意な改善が見られます。
- ドキソルビシン不耐性の患者は、安心できる代替選択肢を持つ可能性があります。ただし、ドキソルビシンはKEYNOTE-522レジメンにおいて標準的です。
- ネオアジュバント療法後に残存疾患がある患者は、転移性設定からの安全性データに基づき、アジュバントpembrolizumabをカペシタビンまたはオラパリブ（BRCA保因者）と併用することを検討できます。
限界：研究がまだ回答できないこと
免疫療法が標準治療になるにつれて、多くの質問が未解決のまま残っていることを患者が理解することが重要です：
- 理想的な化学療法の基盤は不明です。 KEYNOTE-522レジメンでは多数の化学療法薬が使用されており、それらすべてが必要かどうか、あるいは免疫療法を最も効果的に機能させるためにドキソルビシンが特に必要かどうかは不明です。
- 最適な順序付けは不明です。 免疫療法を手術前、手術後、またはその両方に投与すべきかは、現在も研究されています。進行中のSWOG S1418、IMpassion030、およびA-BRAVE試験では、アジュバントのみのアプローチが検討されています。
- 予測バイオマーカーが不足しています。 PD-L1検査は完璧ではなく、異なるアッセイは異なる結果をもたらします。腫瘍浸潤リンパ球（TILs）は有望ですが、この設定における通常の臨床的意思決定のためにまだ検証されていません。
- すべての患者が恩恵を受けるわけではありません。 成功した試験でも、pCRや長期的な生存利益を得られなかった患者が多数いました。これらの患者を事前に特定することは、緊急の研究優先課題です。
- 進行後の治療は推奨されません。 第1ラインの免疫療法ベースの治療後に最適な第2ライン治療について知られていることはほとんどありません。
- 乳癌における2年間の投与中止ルールは証明されていません。 黒色腫や肺癌からの証拠では、2年後に中止することが安全であることを示唆していますが、乳癌固有のデータはまだ存在しません。
患者への推奨事項
このレビューに基づき、患者が腫瘍内科チームと議論したい主なポイントを以下に示します:
- 早期のトリプルネガティブ乳癌の場合、免疫療法について尋ねてください。 ステージ2または3のトリプルネガティブ乳癌と診断され、術前補助化学療法の計画がある場合、pembrolizumabと化学療法の併用（KEYNOTE-522レジメン）があなたに適しているかどうかを確認してください。
- 転移性トリプルネガティブ乳癌の場合、PD-L1検査を依頼してください。 PD-L1ステータス（22C3アッセイを用いたCPSスコア）は、第1ラインの化学療法にpembrolizumabを追加することが有益かどうかを決定するのに役立ちます。どのテストが使用されたか、そしてあなたのスコアの意味を理解しておくことが重要です。
- 臨床試験について尋ねてください。 アジュバント免疫療法、治療段階の低下戦略（OptimICE-pCR試験など）、および新しい併用アプローチを積極的に調査している重要な臨床試験がいくつかあります。臨床試験に参加することで、有望な新治療へのアクセスを得られる可能性があります。
- 化学療法の基本レジメンの選択肢について議論してください。 既存の心臓疾患などによりanthracyclinesを避けたい場合や、骨髄毒性への懸念などにより白金製剤を避けたい場合は、代替レジメンのエビデンスについて医師に相談してください。ステージIIの腫瘍では症例ごとのアプローチが適切である場合があります。
- 副作用について話しましょう。 免疫療法は免疫関連の副作用を引き起こす可能性があります—肺（肺炎）、大腸（大腸炎）、肝臓（肝炎）、甲状腺、またはその他の臓器の炎症など。警告徴候を理解し、症状を早期に報告することが、これらのリスクを管理するために重要です。
- 治療の目標を理解してください。 早期設定では、目標は治癒であり、約51%から65%へのpCR率の向上は意味のある進歩を表します。転移性設定では、目標は生存期間の延長と生活の質の維持であり、一部の患者が持続的な長期的利益を達成しています。
よくある質問
トリプルネガティブ乳癌における免疫療法とは何ですか？また、どのように機能しますか？
免疫療法は、pembrolizumabやatezolizumabなどの免疫チェックポイント阻害薬を使用して、あなたの免疫系ががん細胞を攻撃するのを助けます。これらの薬剤は、T細胞のブレーキとして機能するPD-1/PD-L1相互作用をブロックし、免疫系が腫瘍を認識して戦うことを可能にします。トリプルネガティブ乳癌では、免疫療法と化学療法の併用により、早期および進行性の両方の段階で結果が改善されています。
早期のトリプルネガティブ乳癌において、誰が免疫療法の対象となりますか？
早期のトリプルネガティブ乳癌では、KEYNOTE-522レジメン—手術前にpembrolizumabと化学療法を併用し、その後にpembrolizumab単独で治療する—isステージ2または3のがんに対して標準的です。これは通常、術前補助化学療法の計画を立てている場合に推奨されます。腫瘍のステージ、健康状態、その他の要因に基づいて、医師がこのアプローチが適切かどうかを判断します。対象となるかどうかについて、腫瘍内科チームに相談してください。
病理学的完全奏効（pCR）とは何ですか？また、なぜ重要なのですか？
病理学的完全奏効とは、術前補助治療後に手術時にがん細胞が見つからないことを意味します。pCRを達成することは、優れた長期的な結果と相関しています。KEYNOTE-522試験では、pembrolizumabの追加によりpCR率が51.2%から64.8%に増加し、つまり患者の約3分の2が手術時に検出可能ながんがないことを意味します。
転移性トリプルネガティブ乳癌の場合、PD-L1検査を受ける必要がありますか？
はい。転移性トリプルネガティブ乳癌では、PD-L1ステータスが、第1ラインの化学療法にpembrolizumabを追加することが有益かどうかを決定するのに役立ちます。このテストは、22C3アッセイを用いた併用陽性スコア（CPS）を使用します。KEYNOTE-355試験では、CPS ≥10の患者において、無増悪生存期間と全生存期間の有意な改善が見られました。どのテストが使用されたか、そしてあなたのスコアの意味について医師に確認してください。
乳癌の免疫療法で考えられる副作用は何ですか？
免疫療法は、肺（肺炎）、大腸（大腸炎）、肝臓（肝炎）、甲状腺の炎症など、免疫に関連する副作用を引き起こす可能性があります。警告サインを知り、早期に症状を報告することが重要です。副作用は薬剤で管理できますが、迅速な対応が不可欠です。治療中は腫瘍内科チームが厳重に経過観察を行います。
早期のトリプルネガティブ乳癌に対して手術後に免疫療法が推奨されますか？
KEYNOTE-522レジメンでは、pembrolizumabは手術後も追加の週にわたって投与され、1年間の治療が完了します。ただし、これがすべての患者に必要かどうかについては議論があり、特に病理学的完全寛解（pCR）を達成した患者についてはその傾向が強いです。この点について現在も臨床試験が行われています。残存病変がある患者については、安全性データに基づき、pembrolizumabとcapecitabineまたはolaparibの併用が検討されることがあります。
進行性トリプルネガティブ乳癌における免疫療法の有効性はどの程度ですか？
転移性トリプルネガティブ乳癌において、PD-L1陽性腫瘍（CPS ≥10）の患者では、第一選択の化学療法にpembrolizumabを追加することで生存期間が改善しました。KEYNOTE-355試験では、無増悪生存期間および全生存期間において有意な利益が認められました。これらの患者の約28%で2年後にも病状が増悪しませんでした。しかし、免疫療法はすべての患者に有効ではなく、PD-L1陰性腫瘍では有意な利益は見られませんでした。
トリプルネガティブ乳癌の免疫療法を開始する前にセカンドオピニオンを取得すべきですか？
セカンドオピニオンにより、免疫療法があなたの特定の状況に適切かどうかを確認するのに役立ちます。早期のトリプルネガティブ乳癌ではKEYNOTE-522レジメンが標準治療ですが、すべての患者がanthracyclineや白金製剤などのすべての構成要素を必要とするかどうかは明確ではありません。転移性トリプルネガティブ乳癌では、PD-L1検査は完全ではなく、異なるアッセイによって結果が異なる場合があります。セカンドオピニオンにより、病理所見、画像診断、治療計画を見直し、最も適切なケアを受けていることを確認できます。Diagnostic Detectives Networkは独立した専門家のセカンドオピニオンを提供しています。
出典情報
Original article: "Role of Immunotherapy in Early- and Late-Stage Triple-Negative Breast Cancer" by Stefania Morganti, MD, and Sara M. Tolaney, MD, MPH.
Publication: Hematology/Oncology Clinics of North America, Volume 37, Issue 1, pages 133–150, February 2023. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2022.08.014
Affiliations: Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Breast Oncology Program, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA; Harvard Medical School, Boston, MA; Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA; Department of Oncology and Hemato-Oncology, University of Milan, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy.
注：この患者向け記事は査読済み研究に基づいています。教育目的のために提供されており、腫瘍内科チームからの個別の医療アドバイスに代わるものではありません。治療決定は、常にあなたの特定の医療状況を知る資格のある医療専門家と相談して行われるべきです。
