Imunoterapia para o Câncer de Mama Triplo Negativo: O Que os Pacientes Precisam Saber

Índice

• Pontos-Chave
• Introdução: Uma Nova Era para o Tratamento do TNBC
• Compreendendo o TNBC e o Sistema Imunológico
• Imunoterapia para TNBC em Estágio Inicial: As Evidências
• Qual Quimioterapia Funciona Melhor com a Imunoterapia?
• Momento e Sequenciamento: Antes ou Depois da Cirurgia?
• Biomarcadores na Doença em Estágio Inicial: Quem se Beneficia Mais?
• Imunoterapia para TNBC em Estágio Avançado
• Duração do Tratamento, Sequenciamento e Linhas Posteriores de Terapia
• Desafios do Teste de Biomarcadores na Doença Avançada
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que a Pesquisa Ainda Não Pode Responder
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A imunoterapia com pembrolizumab mais quimioterapia é um novo padrão para TNBC inicial em estágio 2-3, melhorando a resposta patológica completa de 51,2% para 64,8% no KEYNOTE-522.
• No câncer de mama triplo negativo metastático, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia de primeira linha melhora a sobrevida apenas quando os tumores são PD-L1 positivos com CPS ≥10.
• O teste de PD-L1 é imperfeito; diferentes ensaios fornecem resultados diferentes, e a expressão pode mudar ao longo do tempo ou entre diferentes locais de metástase.
• A base ideal de quimioterapia, o momento da imunoterapia e a necessidade de terapia adjuvante após a cirurgia permanecem incertos; ensaios clínicos em andamento estão investigando essas questões.
• A imunoterapia pode causar efeitos colaterais imunomediados, como inflamação nos pulmões, cólon, fígado ou tireoide; relate os sintomas precocemente para o manejo adequado.

Introdução: Uma Nova Era para o Tratamento do Câncer de Mama Triplo Negativo

A chegada dos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) revolucionou o tratamento do câncer em muitos tipos de tumor, produzindo respostas notavelmente duradouras em pacientes com cânceres em estágio avançado. No entanto, os estudos iniciais não conseguiram demonstrar benefícios semelhantes no câncer de mama. O ambiente imunológico do câncer de mama é muito diferente dos chamados tumores "quentes", como o câncer de pulmão ou o melanoma, nos quais a evasão imunológica desempenha um papel importante na progressão tumoral e nos quais a carga mutacional tumoral (TMB)—o número de mutações genéticas em um tumor—pode ser substancialmente diferente.

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é definido pela ausência de três alvos acionáveis: receptores de estrogênio, receptores de progesterona e amplificação de HER2. Durante anos, a quimioterapia foi a única opção de tratamento disponível para esse subtipo agressivo de câncer de mama. A boa notícia, no entanto, é que o TNBC também é o mais infiltrado por células imunológicas entre os tumores de mama, o que significa que atrai mais células imunológicas do que outros tipos de câncer de mama. Isso sugere que a interação entre células imunológicas e tumorais pode desempenhar um papel importante—e que a imunoterapia pode ser eficaz.

Embora as imunoterapias com agente único tenham se mostrado amplamente ineficazes nos testes iniciais, estudos subsequentes mostraram que a combinação de quimioterapia com imunoterapia melhorou os desfechos tanto no TNBC em estágio inicial quanto no avançado. Apesar desses avanços, muitos pacientes não obtêm o benefício esperado da imunoterapia, e os médicos ainda não sabem exatamente como identificá-los antecipadamente. Este artigo revisa os dados da imunoterapia no TNBC, juntamente com as questões e desafios que permanecem.

Compreendendo o TNBC e o Sistema Imunológico

Para entender por que a imunoterapia funciona no TNBC, ajuda saber um pouco sobre como o sistema imunológico combate o câncer. As células imunológicas chamadas células T estão constantemente à procura de células anormais, incluindo células cancerígenas. No entanto, as células cancerígenas podem desenvolver maneiras de se esconder ou desativar essas células imunológicas. Um truque comum é expressar uma proteína chamada PD-L1 em sua superfície, que se liga a um receptor chamado PD-1 nas células T. Essa ligação age como um "freio", dizendo à célula T para recuar e não atacar.

Os inibidores de checkpoint imunológico—os medicamentos no centro deste artigo—funcionam liberando esse freio. Medicamentos como pembrolizumabe (Keytruda) e atezolizumabe (Tecentriq) bloqueiam a interação entre PD-1 e PD-L1, permitindo que o sistema imunológico reconheça e ataque o câncer. Como o TNBC tende a ter mais células imunológicas infiltradas no tumor do que outros tipos de câncer de mama, os pesquisadores levantaram a hipótese de que esses medicamentos poderiam ser particularmente eficazes nesse subtipo.

Imunoterapia para TNBC em Estágio Inicial: As Evidências

Historicamente, o tratamento do TNBC em estágio inicial (eTNBC) dependia da quimioterapia administrada como uma sequência de múltiplos medicamentos antes ou depois da cirurgia. Embora a administração de quimioterapia antes da cirurgia (quimioterapia neoadjuvante) nunca tenha demonstrado melhorar os desfechos em comparação com a administração após a cirurgia (quimioterapia adjuvante), ela oferece vantagens clínicas: os médicos podem avaliar como o tumor responde no corpo vivo, o que ajuda na estratificação de risco e orienta as decisões de tratamento após a cirurgia. Alcançar uma resposta patológica completa (pCR)—significando que nenhuma célula cancerígena permanece no momento da cirurgia—correlaciona-se com excelentes desfechos de longo prazo e agora é um desfecho substituto estabelecido (uma medida substituta que prevê o benefício de longo prazo) nesse cenário.

O Estudo Marcante KEYNOTE-522

Em 2021, os resultados do estudo KEYNOTE-522 (KN522) demonstraram o valor da adição de imunoterapia à quimioterapia como tratamento neoadjuvante para TNBC em estágio inicial de estágios 2 e 3. Este foi um estudo de fase III, randomizado, que comparou pembrolizumabe mais um regime de quimioterapia com 4 medicamentos (carboplatina-paclitaxel seguido de epirrubicina-ciclofosfamida [EC] ou adriamicina-ciclofosfamida [AC]) à quimioterapia isolada. Após a cirurgia, os pacientes do grupo de imunoterapia continuaram com pembrolizumabe para completar um ano inteiro de tratamento.

Os resultados foram impressionantes:

• A adição de pembrolizumabe aumentou a taxa de pCR de 51,2% para 64,8% (P<0,001), o que significa que quase dois terços dos pacientes não tinham câncer detectável na cirurgia.
• A sobrevida livre de eventos (EFS) em 3 anos—o tempo que os pacientes viveram sem o retorno ou agravamento do câncer—melhorou para 84,5% no braço experimental versus 76,8% no braço de controle (razão de risco [HR] 0,63, P=0,0003).
• A análise atualizada, embora ainda não publicada, relatou uma diferença de pCR ligeiramente menor (63% vs 55,6%).
• Em tumores PD-L1 positivos, a pCR foi de 68,9% com pembrolizumabe versus 54,9% sem; em tumores PD-L1 negativos, a pCR foi de 45,3% versus 30,3%.
• A sobrevida global (SG) em três anos foi de 89,7% no braço do pembrolizumabe versus 86,9% no braço de controle (HR 0,72, P=0,032).

Outros Estudos: Resultados Mistos, porém Informativos

Estudos com outros inibidores de checkpoint imunológico produziram resultados menos diretos, destacando o quanto ainda há a ser aprendido.

GeparNuevo: Este estudo de fase II investigou paclitaxel ligado à albumina em nanopartículas (nab-paclitaxel) seguido de CE, com ou sem o imunoterápico durvalumabe. O estudo não melhorou significativamente o desfecho primário de resposta patológica completa (pCR) (53,4% vs 44,2%; razão de chances [RC] 1,45; P=0,287). No entanto, mostrou um benefício na sobrevida livre de doença invasiva (SLDI)—o tempo até o câncer invasivo retornar—com uma SLDI em 3 anos de 84,9% versus 76,9% (HR 0,54, P=0,0559). Também mostrou um benefício na sobrevida global (SG): a SG em 3 anos foi de 95,1% versus 83,1% (HR 0,26, P=0,0076), embora o estudo não tenha sido desenhado (com poder estatístico) para detectar diferenças de sobrevida.

NeoTRIP: Neste estudo de fase III, a combinação de atezolizumabe mais carboplatina e nab-paclitaxel não melhorou a pCR em comparação com carboplatina mais nab-paclitaxel isoladamente (48,6% vs 44,4%; RC 1,18; P=0,48). O desfecho primário, sobrevida livre de eventos, ainda não havia sido relatado no momento desta revisão. Notavelmente, em tumores PD-L1 positivos, a pCR foi de 59,5% com atezolizumabe versus 51,9% sem; em tumores PD-L1 negativos, a pCR foi de 33,9% versus 35,4%.

IMpassion031: Este estudo investigou nab-paclitaxel seguido de AC, com ou sem atezolizumabe, e atingiu seu desfecho primário. A taxa de pCR foi significativamente maior com imunoterapia: 57,6% versus 41,1% (P=0,0044). Houve também uma tendência a uma sobrevida livre de eventos mais longa (SLE HR 0,76, IC de 95% 0,40–1,44; SG HR 0,69, IC de 95% 0,25–1,87), embora o estudo não tivesse poder estatístico para análises de sobrevida. Em tumores PD-L1 positivos, a pCR foi de 68,8% versus 49,3%; em tumores PD-L1 negativos, foi de 48% versus 34%.

GeparDouze: Este estudo de fase III em andamento (NCT03281954) está testando o mesmo regime baseado em atezolizumabe do IMpassion031, mas com a adição de carboplatina em combinação com nab-paclitaxel. A data estimada de conclusão primária é 31 de dezembro de 2023. Os resultados ainda não estavam disponíveis no momento da publicação.

Em resumo, a imunoterapia pode ser ativa em pacientes com TNBC em estágio inicial, mas esses resultados conflitantes destacam quantas questões permanecem sobre a melhor forma de usar esses medicamentos.

Qual Quimioterapia Funciona Melhor com Imunoterapia?

O regime KEYNOTE-522 usa um número máximo de agentes quimioterápicos: paclitaxel/carboplatina sequenciais seguidos por uma combinação de antraciclina/ciclofosfamida. Mas se esta é realmente a melhor "base de quimioterapia" permanece incerto.

As antraciclinas têm sido tradicionalmente a pedra angular da terapia (neo)adjuvante para TNBC de alto risco. No entanto, esses agentes apresentam riscos de efeitos colaterais de longo prazo potencialmente graves, incluindo insuficiência cardíaca e neoplasias hematológicas secundárias (cânceres do sangue causados pelo tratamento). No entanto, quando combinadas com imunoterapia, as antraciclinas parecem ser particularmente eficazes.

As evidências que apoiam as antraciclinas incluem:

• O estudo de fase II TONIC, que comparou diferentes estratégias de indução em pacientes com TNBC metastático (TNBCm), mostrou a maior taxa de resposta objetiva com a antraciclina doxorrubicina (35%).
• O estudo NeoTRIP, que não usou antraciclinas antes da cirurgia, não conseguiu mostrar uma melhora na pCR, sugerindo que as antraciclinas podem ser necessárias para impulsionar a atividade da imunoterapia.

No entanto, também há evidências sugerindo que nem todos os pacientes precisam de antraciclinas:

• Dados do braço apenas com pembrolizumabe do estudo I-SPY2 mostraram uma taxa de pCR estimada igual (27%) para paclitaxel seguido de AC em comparação com pembrolizumabe mais paclitaxel seguido apenas de pembrolizumabe—embora ambas as taxas tenham sido baixas.
• O estudo de fase II NeoPACT, recentemente apresentado, mostrou uma taxa de pCR impressionante de 58% com carboplatina mais docetaxel e pembrolizumabe, e uma SLE em 2 anos de 89%.

Apesar das limitações de ambos os estudos—a análise do I-SPY2 foi encerrada prematuramente devido à falta de atividade, e o NeoPACT foi um estudo pequeno, de braço único—esses achados sugerem que nem todos os pacientes necessitam de antraciclinas. Atualmente, administrar antraciclinas como parte do regime KEYNOTE-522 é a prática padrão. No entanto, esses dados são tranquilizadores para pacientes que não toleram antraciclinas ou que têm contraindicações médicas a elas.

A Questão da Platina

O KEYNOTE-522 incluiu notavelmente quimioterapia com platina (carboplatina) como parte do regime, embora a platina não fosse universalmente recomendada para todos os pacientes antes deste estudo devido a dados neo/adjuvantes inconclusivos. Três grandes estudos investigaram a adição de platina a vários regimes de quimioterapia. Embora todos os três tenham demonstrado um benefício na pCR, a vantagem na sobrevida livre de doença observada nos estudos BrighTNess e GeparSixto não foi observada no estudo CALGB 40603.

Curiosamente, no estudo I-SPY2, pacientes que receberam pembrolizumabe mais paclitaxel seguido de EC/AC — o mesmo esquema de quimioterapia do KEYNOTE-522, mas sem platina e com menor exposição ao pembrolizumabe — alcançaram uma taxa de resposta patológica completa de 60%, apenas ligeiramente inferior aos 64,8% observados no KEYNOTE-522. Além disso, a sobrevida livre de eventos observada no GeparNuevo e no KEYNOTE-522 foi muito semelhante, apesar de o GeparNuevo não ter incluído platina e ter administrado imunoterapia apenas antes da cirurgia.

A inclusão de platina na terapia neoadjuvante para câncer de mama triplo negativo em estágio inicial é, portanto, controversa. Embora seja recomendada para pacientes com tumores de alto risco (linfonodo positivo, estágio III), não é prática padrão para a maioria dos tumores em estágio II, onde o manejo caso a caso é preferido. A platina também é frequentemente responsável por mielotoxicidade grave (supressão da função da medula óssea), o que pode comprometer a intensidade da dose. Para pacientes com baixa tolerância, a retirada precoce da platina pode ser considerada.

Momento e Sequenciamento: Antes ou Depois da Cirurgia?

Ainda não se sabe se a imunoterapia deve ser administrada antes ou depois da cirurgia. Três grandes estudos de fase III estão investigando atualmente a imunoterapia no cenário adjuvante (pós-cirurgia):

• SWOG S1418 (NCT02954874): Um estudo randomizado, aberto, de fase III com 1.155 pacientes que apresentam doença residual após terapia neoadjuvante (câncer de mama triplo negativo com RE/RP ≤5%, doença residual ≥1 cm e/ou linfonodos positivos). Os pacientes recebem 1 ano de pembrolizumabe versus observação.
• IMpassion030/ALEXANDRA (NCT03498716): Um estudo randomizado, aberto, de fase III com 2.300 pacientes com câncer de mama triplo negativo em estágio II–III, testando paclitaxel semanal/AC em dose densa com ou sem atezolizumabe, seguido de atezolizumabe de manutenção.
• A-BRAVE (NCT02926196): Um estudo randomizado, aberto, de fase III com 474 pacientes. O Estrato A inclui pacientes após quimioterapia adjuvante para câncer de mama triplo negativo em estágio IIB–III; o Estrato B inclui pacientes com doença residual após terapia neoadjuvante. O tratamento é avelumabe versus observação.

Nenhum desses estudos responderá à questão de saber se a imunoterapia neoadjuvante deve ser continuada no cenário adjuvante após a cirurgia. Após o estudo KEYNOTE-522, o pembrolizumabe agora é rotineiramente continuado por mais 27 semanas (cerca de 6 meses) em todos os pacientes, embora os pacientes que alcançam uma resposta patológica completa provavelmente obtenham pouco benefício, dados os excelentes desfechos dos pacientes com resposta patológica completa em ambos os braços. Se o pembrolizumabe deve ser continuado após uma resposta patológica completa é, portanto, uma questão de debate.

Outros estudos sugerem que a omissão da imunoterapia adjuvante pode ter pouco impacto nos desfechos. No estudo GeparNuevo, o durvalumabe foi administrado apenas no cenário neoadjuvante e teve desfechos de longo prazo semelhantes aos do KEYNOTE-522. Da mesma forma, a sobrevida livre de eventos em 2 anos no estudo NeoPACT foi de 89%, apesar de apenas 4% dos pacientes terem recebido pembrolizumabe adjuvante. Um estudo planejado chamado OptimICE-pCR, liderado pelo grupo cooperativo Alliance, espera randomizar pacientes que alcançam uma resposta patológica completa após pembrolizumabe/quimioterapia pré-operatórios para receber ou não pembrolizumabe adjuvante.

Pacientes com doença residual (câncer que permanece após a terapia neoadjuvante) pareceram obter o maior benefício do pembrolizumabe no estudo KEYNOTE-522 — embora isso venha de uma análise exploratória post-hoc que não foi controlada para multiplicidade (o que significa que o achado pode ser devido ao acaso, dados os muitos testes realizados). Além disso, o uso de outros agentes pós-neoadjuvantes atualmente aprovados, como capecitabina ou olaparibe, não foi permitido no protocolo do estudo.

Em 2017, logo após o início do estudo KEYNOTE-522, o estudo CREATE-X mostrou um benefício de sobrevida com a adição de capecitabina no cenário de doença residual após terapia neoadjuvante para câncer de mama triplo negativo em estágio inicial. Mais recentemente, o estudo OlympiA provou que 1 ano de olaparibe adjuvante (um inibidor de PARP) leva a melhorias tanto na sobrevida livre de doença quanto na sobrevida global em portadores de BRCA germinativo de alto risco com câncer de mama triplo negativo em estágio inicial após quimioterapia adjuvante e neoadjuvante. Apesar dessas controvérsias, o pembrolizumabe é geralmente continuado após a cirurgia — em combinação com capecitabina ou olaparibe para pacientes com doença residual — porque os dados de segurança do cenário metastático mostraram que a combinação da inibição de checkpoint com esses agentes é segura.

Finalmente, a estratégia ideal de sequenciamento entre imunoterapia e quimioterapia permanece desconhecida. No estudo GeparNuevo, um subconjunto de pacientes no braço experimental recebeu um "período inicial" de 2 semanas de durvalumabe isolado antes de iniciar a quimioterapia. Notavelmente, este foi o único subconjunto no qual um benefício de resposta patológica completa foi observado. Embora diferenças nas características dos pacientes e dos tumores entre as coortes com e sem janela possam explicar a diferença na resposta, um efeito imunológico de preparação do durvalumabe isolado não pode ser excluído.

Biomarcadores na Doença em Estágio Inicial: Quem se Beneficia Mais?

Muitos estudos correlativos investigaram diferentes biomarcadores em pacientes recebendo quimioterapia mais imunoterapia, mas nenhum identificou definitivamente quais pacientes obtêm benefício significativo especificamente do componente de imunoterapia.

No estudo KEYNOTE-522, tumores positivos para ligante de morte celular programada 1 (PD-L1+) mostraram uma taxa de resposta patológica completa mais alta do que tumores negativos para PD-L1 (PD-L1−), independentemente do braço de tratamento — mas o benefício da imunoterapia foi consistente em tumores PD-L1+ e PD-L1−. Um achado semelhante emergiu do estudo IMpassion031, onde o benefício da adição de atezolizumabe foi independente da expressão de PD-L1. Em contraste, o estudo NeoTRIP mostrou um benefício significativamente maior da imunoterapia apenas no câncer de mama PD-L1+. A razão para essa discrepância é desconhecida, mas diferenças no esquema de quimioterapia — notavelmente a ausência de antraciclinas no NeoTRIP — ou a proporção de células imunes (IC 1+ versus 2+/3+) foram oferecidas como explicações potenciais.

O papel prognóstico e preditivo dos linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) — células imunes que penetraram no tumor — também foi amplamente explorado. TILs altos demonstraram correlacionar-se com excelentes desfechos de longo prazo em pacientes com câncer de mama triplo negativo recebendo apenas quimioterapia, e mesmo em pacientes tratados apenas com cirurgia, destacando o papel crucial da vigilância imunológica no câncer de mama triplo negativo.

Uma correlação entre TILs e maior resposta patológica completa também foi observada em estudos que investigaram combinações de quimioterapia mais imunoterapia, embora os achados sobre um papel preditivo para o benefício da imunoterapia tenham sido conflitantes:

• No estudo GeparNuevo, os TILs estromais (sTILs) demonstraram prever independentemente a resposta patológica completa em ambos os braços.
• No estudo NeoTRIP, os sTILs basais correlacionaram-se com maior resposta patológica completa apenas no braço do atezolizumabe.
• No estudo NeoPACT, uma impressionante taxa de resposta patológica completa de 76% foi observada em tumores com sTILs maiores ou iguais a 30%, o que representou 48% dos casos.
• Os sTILs também foram avaliados no ciclo 2 no estudo NeoTRIP, onde se correlacionaram fortemente com a resposta patológica completa (pCR) em ambos os braços.

Vale ressaltar que um desequilíbrio significativo de TILs entre os braços, favorecendo o braço apenas com quimioterapia, foi observado no estudo NeoTRIP, e os investigadores afirmaram que essa diferença foi uma possível razão para a ausência de benefício em pCR. Vários outros biomarcadores relacionados ao sistema imunológico foram investigados, incluindo assinaturas gênicas associadas à imunidade e carga mutacional tumoral (TMB). A maioria demonstrou ser altamente intercorrelacionada, e nenhum demonstrou prever especificamente o benefício da imunoterapia.

Imunoterapia para Câncer de Mama Triplo Negativo (TNBC) em Estágio Avançado

Estudos de fase I investigando inibidores de checkpoint imunológico em pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático (mTNBC) previamente tratado não demonstraram benefício importante. No entanto, sinais de atividade foram observados em pacientes menos intensamente pré-tratados com tumores PD-L1+, sugerindo que uma seleção diferente de pacientes poderia definir coortes que se beneficiam da imunoterapia.

O uso de imunoterapia concomitante à quimioterapia no tratamento de primeira linha do câncer de mama triplo negativo metastático demonstrou afetar favoravelmente os desfechos.

O Estudo KEYNOTE-355

O KEYNOTE-355 (KN355) foi um estudo randomizado de fase III que investigou a adição de pembrolizumabe à quimioterapia versus quimioterapia isolada em pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático virgens de tratamento. Os pacientes poderiam receber uma das três opções de quimioterapia: nab-paclitaxel, paclitaxel ou carboplatina-gencitabina. Os pacientes foram estratificados de acordo com a expressão de PD-L1, avaliada pelo escore positivo combinado (CPS) usando o teste de anticorpo 22C3.

O estudo teve dois desfechos primários: sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) na população com intenção de tratar (ITT) e em pacientes com tumores PD-L1+ (definidos como CPS ≥10 e CPS ≥1). Principais resultados:

• Um benefício estatisticamente significativo foi observado para tumores PD-L1+ (CPS ≥10) em termos de PFS (HR 0,65; P=0,0012) e OS (HR 0,73; P=0,0093).
• Não houve diferença significativa para o câncer de mama PD-L1−.
• Não foi observada heterogeneidade para os três esquemas de quimioterapia, com um benefício ligeiramente maior dos taxanos (medicamentos do tipo paclitaxel) emergindo da análise de subgrupo.
• No entanto, é necessária cautela ao interpretar esses dados — os pacientes não foram randomizados para um agente quimioterápico específico, e os médicos eram mais propensos a escolher carboplatina mais gencitabina em pacientes com recidiva precoce.

A História do Atezolizumabe: IMpassion130 e IMpassion131

Os dados que investigam o atezolizumabe no mesmo cenário têm sido controversos.

IMpassion130 foi um estudo de fase III, randomizado, que investigou a adição de atezolizumabe ao nab-paclitaxel de primeira linha. O estudo foi positivo para PFS na população ITT (um desfecho coprimário), com uma mediana de PFS de 7,2 versus 5,5 meses (HR 0,80, P=0,0025), e no subgrupo PD-L1+ (7,5 vs 5,0 meses; HR 0,62, P<0,001). Um benefício clinicamente significativo na OS em pacientes PD-L1+ também foi observado (25,4 vs 17,9 meses; HR 0,67), embora, devido ao plano analítico do estudo, isso não tenha sido estatisticamente significativo.

IMpassion131, um estudo de fase III muito semelhante, investigou paclitaxel com ou sem atezolizumabe e não demonstrou nenhum benefício com a adição do medicamento imunoterápico, mesmo em pacientes PD-L1+. Várias razões para essas discrepâncias foram levantadas como hipóteses, incluindo a necessidade de corticosteroides com paclitaxel (que podem suprimir a atividade imunológica) e o desfecho de OS sem precedentes observado com paclitaxel isolado no grupo de controle.

Embora o atezolizumabe tenha recebido aprovação acelerada para TNBC em 2019 com base no estudo IMpassion130, os achados negativos do IMpassion131 levaram a empresa a retirar a indicação do medicamento nos Estados Unidos. Essa história ressalta o quão frágeis as aprovações de medicamentos podem ser quando estudos posteriores não confirmam os resultados anteriores.

Duração do Tratamento, Sequenciamento e Linhas Posteriores de Terapia

A duração da imunoterapia é uma consideração importante no câncer de mama triplo negativo metastático. Como em outros tipos de tumor, existem alguns respondedores de longo prazo com TNBC metastático que obtêm benefício da imunoterapia por muitos anos. De fato, cerca de 28% dos pacientes com TNBC metastático e CPS de PD-L1 maior que 10 que receberam imunoterapia no estudo KEYNOTE-355 estavam livres de progressão em 2 anos. Isso se compara favoravelmente à taxa de aproximadamente 30% a 37% observada com monoterapia anti-PD1 de primeira linha para melanoma, e à taxa de aproximadamente 20% com quimioimunoterapia de primeira linha para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).

Evidências de melanoma e NSCLC sugerem que interromper o tratamento após 2 anos deve ser seguro, mas evidências em câncer de mama são escassas. Esta é uma área importante de pesquisa em andamento, pois um tratamento mais longo significa mais tempo lidando com possíveis efeitos colaterais e mais custos para o sistema de saúde.

Paralelamente, estudos estão investigando se uma sequência diferente — quimioterapia primeiro, seguida de imunoterapia de manutenção — pode ser benéfica. Do ponto de vista biológico, uma fase de quimioterapia de preparação pode promover a imunidade tumoral por meio de dois mecanismos: a indução de morte celular imunogênica (ICD), uma forma de morte celular que desencadeia uma resposta imune, e a eliminação de células imunes supressoras.

O estudo SAFIR-02 investigou a administração de durvalumabe de manutenção após quimioterapia no câncer de mama avançado HER2-negativo. O estudo foi negativo na população por intenção de tratar, mas mostrou uma vantagem significativa no subgrupo TNBC (n=82, sobrevida mediana 14,0 vs 21,2 meses, HR 0,54; P=0,04) e em tumores PD-L1+ (12,1 vs 25,8 meses, HR 0,42; P=0,06). Estratégias alternativas de manutenção combinando imunoterapia com agentes-alvo ou quimioterapia após uma fase apenas com quimioterapia estão sob investigação.

Pouco se sabe sobre o melhor tratamento de segunda linha para progressão após tratamento de primeira linha baseado em imunoterapia. Atualmente, não há papel para a continuação da imunoterapia além da progressão evidente da doença — ou seja, uma vez que um tumor claramente volta a crescer, não se recomenda continuar a imunoterapia.

Desafios do Teste de Biomarcadores na Doença Avançada

Embora a expressão de PD-L1 por células tumorais e imunes preveja o benefício da imunoterapia para pacientes com TNBC metastático, o PD-L1 está longe de ser um biomarcador perfeito para a seleção de pacientes. Diferentes estudos utilizaram ensaios distintos para avaliar o PD-L1.

Os estudos KEYNOTE usaram o ensaio Dako 22C3 e aplicaram o escore positivo combinado (CPS) para definir a positividade de PD-L1. O CPS é calculado contando o número de células com coloração para PD-L1 (incluindo células tumorais, linfócitos e macrófagos) dividido pelo número total de células tumorais, multiplicado por 100. Em contraste, os estudos IMpassion usaram o ensaio Ventana SP142 e o escore imune (IC), que é definido pela proporção da área tumoral ocupada por células imunes com coloração para PD-L1 de qualquer intensidade. Outros ensaios e critérios de pontuação também estão disponíveis.

Uma reanálise de amostras do estudo IMpassion130 mostrou uma baixa sobreposição entre ensaios, com apenas concordância moderada entre os ensaios SP142, SP263 (Ventana) e 22C3 (Dako) (coeficiente de correlação de Spearman r=0,57–0,69). No entanto, a correlação com a atividade clínica foi semelhante entre os ensaios (PFS HR 0,60–0,68; OS HR 0,74–0,79). Curiosamente, o ponto de corte do CPS que melhor refletiu a população PD-L1+ conforme definida pelo SP142 foi 10 — o mesmo ponto de corte que demonstrou prever o benefício do pembrolizumabe no estudo KEYNOTE-355.

Talvez de forma mais crítica, o PD-L1 é um biomarcador dinâmico: sua expressão muda ao longo do tempo e entre diferentes sítios metastáticos. Taxas mais altas de tumores PD-L1+ são geralmente observadas em amostras de tumores primários (originais) versus amostras metastáticas (disseminadas), e a positividade de PD-L1 é especialmente baixa em sítios metastáticos específicos, como fígado, pele e osso. Vale ressaltar que todas as amostras para avaliação de PD-L1 no estudo KEYNOTE-355 eram de sítios metastáticos, enquanto o estudo IMpassion130 permitiu amostras primárias e metastáticas. Essa diferença na amostragem pode contribuir para os diferentes resultados observados entre os estudos.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Para pacientes com TNBC em estágio inicial, a combinação de inibidores de checkpoint imune e quimioterapia é agora o novo padrão de tratamento tanto no cenário de estágio inicial quanto no metastático de primeira linha. O regime KEYNOTE-522 — pembrolizumabe mais carboplatina-paclitaxel seguido de antraciclina/ciclofosfamida, depois pembrolizumabe continuado após a cirurgia para completar um ano — tornou-se um pilar do tratamento para doença em estágio 2 e 3.

O que isso significa em termos práticos:

• Pacientes com TNBC em estágio inicial agora têm uma opção de tratamento que aumenta significativamente sua chance de não ter câncer remanescente na cirurgia (pCR), o que se traduz em melhores desfechos de longo prazo.
• Pacientes com TNBC metastático cujos tumores são PD-L1 positivos (CPS ≥10) podem se beneficiar da adição de pembrolizumabe à quimioterapia de primeira linha, com melhora significativa tanto na sobrevida livre de progressão quanto na sobrevida global.
• Pacientes que não toleram antraciclinas podem ter alternativas tranquilizadoras, embora as antraciclinas permaneçam padrão no regime KEYNOTE-522.
• Pacientes com doença residual após terapia neoadjuvante podem considerar a combinação de pembrolizumabe adjuvante com capecitabina ou olaparibe (em portadores de BRCA), com base em dados de segurança do cenário metastático.

Limitações: O Que a Pesquisa Ainda Não Pode Responder

É importante que os pacientes entendam que muitas perguntas permanecem sem resposta, mesmo com a imunoterapia se tornando padrão de tratamento:

• O esquema ideal de quimioterapia é desconhecido. O regime KEYNOTE-522 usa muitos medicamentos quimioterápicos, e não está claro se todos são necessários ou se as antraciclinas especificamente são necessárias para que a imunoterapia funcione melhor.
• O sequenciamento ideal não está claro. Se a imunoterapia deve ser administrada antes da cirurgia, depois da cirurgia ou ambos, ainda está sendo estudado. Os estudos em andamento SWOG S1418, IMpassion030 e A-BRAVE estão investigando a abordagem apenas adjuvante.
• Faltam biomarcadores preditivos. O teste de PD-L1 é imperfeito, e diferentes ensaios dão resultados diferentes. Os TILs mostram-se promissores, mas ainda não estão validados para a tomada de decisão clínica de rotina nesse cenário.
• Nem todos os pacientes se beneficiam. Mesmo nos ensaios bem-sucedidos, uma proporção substancial de pacientes não alcançou uma resposta patológica completa ou benefício de sobrevida em longo prazo. Identificar esses pacientes com antecedência é uma prioridade de pesquisa urgente.
• O tratamento além da progressão da doença não é recomendado. Pouco se sabe sobre o melhor tratamento de segunda linha após a terapia de primeira linha baseada em imunoterapia.
• A regra de interrupção após 2 anos não está comprovada no câncer de mama. Evidências de melanoma e câncer de pulmão sugerem que interromper após 2 anos é seguro, mas dados específicos para o câncer de mama ainda não existem.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta revisão, aqui estão os pontos-chave que os pacientes podem querer discutir com sua equipe de oncologia:

1. Pergunte sobre imunoterapia se você tem câncer de mama triplo negativo em estágio inicial. Se você foi diagnosticado com câncer de mama triplo negativo em estágio 2 ou 3 e está planejando quimioterapia neoadjuvante, pergunte se pembrolizumabe mais quimioterapia (o regime KEYNOTE-522) é apropriado para você.
2. Solicite o teste de PD-L1 se você tem câncer de mama triplo negativo metastático. O status de PD-L1 (usando o escore positivo combinado (CPS) com o ensaio 22C3) ajuda a determinar se a adição de pembrolizumabe à quimioterapia de primeira linha será benéfica. Certifique-se de saber qual teste foi usado e o que seu escore significa.
3. Pergunte sobre ensaios clínicos. Vários ensaios importantes estão investigando ativamente a imunoterapia adjuvante, estratégias de redução de intensidade (como o ensaio OptimICE-pCR) e novas abordagens de combinação. Participar de um ensaio clínico pode lhe dar acesso a novos tratamentos promissores.
4. Discuta as opções de base de quimioterapia. Se você tem razões médicas para evitar antraciclinas (como condições cardíacas pré-existentes) ou compostos de platina (como preocupações sobre toxicidade da medula óssea), pergunte ao seu médico sobre as evidências para regimes alternativos. Uma abordagem caso a caso pode ser apropriada para tumores em estágio II.
5. Converse sobre os efeitos colaterais. A imunoterapia pode causar efeitos colaterais relacionados ao sistema imunológico—inflamação dos pulmões (pneumonite), do cólon (colite), do fígado (hepatite), da tireoide ou de outros órgãos. Conhecer os sinais de alerta e relatar os sintomas precocemente é importante para gerenciar esses riscos.
6. Entenda os objetivos do tratamento. No cenário de doença em estágio inicial, o objetivo é a cura, e a melhora na taxa de resposta patológica completa de aproximadamente 51% para 65% representa um avanço significativo. No cenário metastático, o objetivo é prolongar a vida e manter a qualidade de vida, com um subconjunto de pacientes alcançando benefício durável em longo prazo.

Perguntas Frequentes

O que é imunoterapia para câncer de mama triplo negativo e como ela funciona?

A imunoterapia usa medicamentos chamados inibidores de checkpoint imunológico, como pembrolizumabe ou atezolizumabe, para ajudar seu sistema imunológico a atacar as células cancerígenas. Esses medicamentos bloqueiam a interação PD-1/PD-L1 que age como um freio nas células T, permitindo que o sistema imunológico reconheça e combata o tumor. No câncer de mama triplo negativo, a combinação de imunoterapia com quimioterapia melhorou os desfechos tanto em estágios iniciais quanto avançados.

Quem é elegível para imunoterapia no câncer de mama triplo negativo em estágio inicial?

Para o câncer de mama triplo negativo em estágio inicial, o regime KEYNOTE-522—pembrolizumabe mais quimioterapia antes da cirurgia, seguido de pembrolizumabe após a cirurgia—é o padrão para doença em estágio 2 ou 3. Isso é tipicamente recomendado quando você está planejando quimioterapia neoadjuvante. Seu médico determinará se essa abordagem é apropriada com base no estágio do tumor, estado de saúde e outros fatores. Pergunte à sua equipe de oncologia sobre a elegibilidade.

O que significa resposta patológica completa (pCR) e por que ela é importante?

Uma resposta patológica completa significa que nenhuma célula cancerígena é encontrada no momento da cirurgia após o tratamento neoadjuvante. Alcançar uma resposta patológica completa se correlaciona com excelentes desfechos em longo prazo. No ensaio KEYNOTE-522, a adição de pembrolizumabe aumentou a taxa de resposta patológica completa de 51,2% para 64,8%, o que significa que quase dois terços dos pacientes não tinham câncer detectável na cirurgia.

Precisarei fazer o teste de PD-L1 se tiver câncer de mama triplo negativo metastático?

Sim. Para o câncer de mama triplo negativo metastático, o status de PD-L1 ajuda a determinar se a adição de pembrolizumabe à quimioterapia de primeira linha será benéfica. O teste usa o escore positivo combinado (CPS) com o ensaio 22C3. No ensaio KEYNOTE-355, pacientes com CPS ≥10 tiveram melhoras significativas na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global. Pergunte ao seu médico qual teste foi usado e o que seu escore significa.

Quais são os possíveis efeitos colaterais da imunoterapia para o câncer de mama?

A imunoterapia pode causar efeitos colaterais relacionados ao sistema imunológico, incluindo inflamação dos pulmões (pneumonite), do cólon (colite), do fígado (hepatite) ou da tireoide. É importante conhecer os sinais de alerta e relatar os sintomas precocemente. Os efeitos colaterais podem ser controlados com medicamentos, mas a atenção imediata é crucial. Sua equipe de oncologia irá monitorá-lo(a) de perto durante o tratamento.

A imunoterapia é recomendada após a cirurgia para o câncer de mama triplo negativo em estágio inicial?

No regime KEYNOTE-522, o pembrolizumabe é continuado por semanas adicionais após a cirurgia para completar um ano de tratamento. No entanto, se isso é necessário para todos os pacientes é debatido, especialmente para aqueles que alcançaram uma resposta patológica completa. Estudos em andamento estão investigando essa questão. Para pacientes com doença residual, os médicos podem combinar pembrolizumabe com capecitabina ou olaparibe com base em dados de segurança.

Quão eficaz é a imunoterapia no câncer de mama triplo negativo avançado?

No câncer de mama triplo negativo metastático, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia de primeira linha melhorou a sobrevida de pacientes com tumores PD-L1 positivos (CPS ≥10). No estudo KEYNOTE-355, o benefício foi significativo para a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global. Cerca de 28% desses pacientes estavam livres de progressão em 2 anos. Mas a imunoterapia não é eficaz para todos, e os tumores PD-L1 negativos não mostraram benefício significativo.

Devo obter uma segunda opinião antes de iniciar a imunoterapia para o câncer de mama triplo negativo?

Uma segunda opinião pode ajudá-lo(a) a confirmar que a imunoterapia é adequada para a sua situação específica. Para o câncer de mama triplo negativo em estágio inicial, o regime KEYNOTE-522 é padrão, mas não está claro se todos os pacientes precisam de todos os componentes, como antraciclinas ou compostos de platina. Para o câncer de mama triplo negativo metastático, o teste de PD-L1 é imperfeito, e diferentes ensaios podem fornecer resultados diferentes. Uma segunda opinião pode revisar sua patologia, exames de imagem e plano de tratamento para garantir que você esteja recebendo o cuidado mais apropriado. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article: "Role of Immunotherapy in Early- and Late-Stage Triple-Negative Breast Cancer" by Stefania Morganti, MD, and Sara M. Tolaney, MD, MPH.

Publication: Hematology/Oncology Clinics of North America, Volume 37, Issue 1, pages 133–150, February 2023. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2022.08.014

Affiliations: Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Breast Oncology Program, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA; Harvard Medical School, Boston, MA; Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA; Department of Oncology and Hemato-Oncology, University of Milan, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy.

Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não deve substituir o aconselhamento médico individualizado de sua equipe de oncologia. As decisões de tratamento devem sempre ser tomadas em consulta com profissionais de saúde qualificados que conheçam sua situação médica específica.