L'immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif : ce que les patients doivent savoir

Table des matières

• Points clés
• Introduction : une nouvelle ère pour le traitement du CSTN
• Comprendre le CSTN et le système immunitaire
• L'immunothérapie dans le CSTN précoce : les preuves
• Quelle chimiothérapie associer à l'immunothérapie ?
• Calendrier et séquençage : avant ou après la chirurgie ?
• Biomarqueurs dans la maladie précoce : qui en bénéficie le plus ?
• L'immunothérapie dans le CSTN avancé
• Durée du traitement, séquençage et traitements ultérieurs
• Défis du test des biomarqueurs dans la maladie avancée
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites : ce que la recherche ne peut pas encore répondre
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• L'immunothérapie par pembrolizumab associée à une chimiothérapie est une nouvelle norme de prise en charge du CSTN précoce (stades 2-3), améliorant le taux de réponse pathologique complète (pCR) de 51,2 % à 64,8 % dans l'essai KEYNOTE-522.
• Dans le cancer du sein triple négatif métastatique, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie de première ligne améliore la survie uniquement lorsque les tumeurs sont positives pour le PD-L1 avec un CPS ≥10.
• Le test du PD-L1 est imparfait ; différents dosages donnent des résultats différents, et l'expression peut changer au fil du temps ou entre les sites métastatiques.
• La backbone de chimiothérapie idéale, le moment opportun pour l'immunothérapie et la nécessité d'une thérapie adjuvante après la chirurgie restent incertains ; des essais en cours examinent ces questions.
• L'immunothérapie peut provoquer des effets secondaires liés à l'immunité tels que des inflammations du poumon, du côlon, du foie ou de la thyroïde ; signalez les symptômes précocement pour une prise en charge appropriée.

Introduction : Une nouvelle ère pour le traitement du cancer du sein triple négatif

L'arrivée des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) a révolutionné le traitement du cancer dans de nombreux types de tumeurs, produisant des réponses remarquablement durables chez les patients atteints de cancers à un stade avancé. Cependant, les premières études n'ont initialement pas montré de bénéfices similaires dans le cancer du sein. L'environnement immunitaire du cancer du sein est très différent de celui des tumeurs dites "chaudes", telles que le cancer du poumon ou le mélanome, où la fuite immunitaire joue un rôle majeur dans la progression tumorale et où la charge mutationnelle tumorale (CMT)—le nombre de mutations génétiques dans une tumeur—peut être substantiellement différente.

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est défini par l'absence de trois cibles actionnables : les récepteurs aux œstrogènes, les récepteurs à la progestérone et l'amplification de HER2. Pendant des années, la chimiothérapie a été la seule option de traitement disponible pour ce sous-type agressif de cancer du sein. La bonne nouvelle, cependant, est que le CSTN est également le plus infiltré par les cellules immunitaires parmi les tumeurs mammaires, ce qui signifie qu'il attire plus de cellules immunitaires que les autres types de cancer du sein. Cela suggère que l'interaction entre les cellules immunitaires et tumorales peut jouer un rôle important—et que l'immunothérapie pourrait être efficace.

Bien que les immunothérapies en monothérapie se soient révélées largement inefficaces lors des premiers essais, des études ultérieures ont montré que la combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie améliorait les résultats tant dans le CSTN à un stade précoce qu'avancé. Malgré ces avancées, de nombreux patients ne tirent pas le bénéfice attendu de l'immunothérapie, et les médecins ignorent toujours comment les identifier à l'avance. Cet article passe en revue les données relatives à l'immunothérapie dans le CSTN, ainsi que les questions et défis qui persistent.

Comprendre le CSTN et le système immunitaire

Pour comprendre pourquoi l'immunothérapie fonctionne dans le CSTN, il est utile de connaître un peu comment le système immunitaire combat le cancer. Les cellules immunitaires appelées lymphocytes T sont constamment à la recherche de cellules anormales, y compris les cellules cancéreuses. Cependant, les cellules cancéreuses peuvent développer des moyens de se cacher ou de désactiver ces cellules immunitaires. Une astuce courante consiste à exprimer une protéine appelée PD-L1 à leur surface, qui se lie à un récepteur appelé PD-1 sur les lymphocytes T. Cette liaison agit comme un "frein", indiquant au lymphocyte T de s'arrêter et de ne pas attaquer.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires—les médicaments au cœur de cet article—fonctionnent en libérant ce frein. Des médicaments comme pembrolizumab (Keytruda) et atezolizumab (Tecentriq) bloquent l'interaction entre PD-1 et PD-L1, permettant au système immunitaire de reconnaître et d'attaquer le cancer. Étant donné que le CSTN a tendance à avoir plus de cellules immunitaires infiltrant la tumeur que les autres types de cancer du sein, les chercheurs ont émis l'hypothèse que ces médicaments pourraient être particulièrement efficaces dans ce sous-type.

Immunothérapie pour le CSTN à un stade précoce : les preuves

Historiquement, le traitement du CSTN à un stade précoce (CSTNp) reposait sur la chimiothérapie administrée sous forme de séquence de plusieurs médicaments avant ou après la chirurgie. Bien qu'il n'ait jamais été démontré que l'administration de chimiothérapie avant la chirurgie (chimiothérapie néoadjuvante) améliore les résultats par rapport à son administration après la chirurgie (chimiothérapie adjuvante), elle offre des avantages cliniques : les médecins peuvent évaluer la réponse de la tumeur in vivo, ce qui aide au stratification du risque et guide les décisions thérapeutiques après la chirurgie. L'obtention d'une réponse pathologique complète (RPC)—signifiant qu'il ne reste aucune cellule cancéreuse au moment de la chirurgie—est corrélée à d'excellents résultats à long terme et constitue désormais un critère d'évaluation substitutif établi (une mesure intermédiaire qui prédit un bénéfice à long terme) dans ce contexte.

L'essai phare KEYNOTE-522

En 2021, les résultats de l'essai KEYNOTE-522 (KN522) ont démontré la valeur de l'ajout d'une immunothérapie à la chimiothérapie en traitement néoadjuvant pour le CSTN précoce de stade 2 et 3. Il s'agissait d'un essai de phase III, randomisé, qui a comparé pembrolizumab associé à un régime de chimiothérapie à quatre médicaments (carboplatine-paclitaxel suivi d'épirubicine-cyclophosphamide [EC] ou adriamycine-cyclophosphamide [AC]) à la chimiothérapie seule. Après la chirurgie, les patients du groupe immunothérapie ont continué le pembrolizumab pour compléter une année complète de traitement.

Les résultats étaient frappants :

• L'ajout de pembrolizumab a augmenté le taux de RPC de 51,2 % à 64,8 % (P<0,001), ce qui signifie que près des deux tiers des patients n'avaient aucun cancer détectable lors de la chirurgie.
• La survie sans événement à 3 ans (SSE)—le temps pendant lequel les patients ont vécu sans retour ou aggravation du cancer—s'est améliorée à 84,5 % dans le bras expérimental contre 76,8 % dans le bras témoin (rapport de risques [HR] 0,63, P=0,0003).
• L'analyse mise à jour, bien que pas encore publiée, a signalé une différence de RPC légèrement plus faible (63 % contre 55,6 %).
• Dans les tumeurs PD-L1 positives, la RPC était de 68,9 % avec pembrolizumab contre 54,9 % sans ; dans les tumeurs PD-L1 négatives, la RPC était de 45,3 % contre 30,3 %.
• La survie globale à trois ans (SG) était de 89,7 % dans le bras pembrolizumab contre 86,9 % dans le bras témoin (HR 0,72, P=0,032).

Autres essais : des résultats mitigés mais instructifs

Les essais menés avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont donné des résultats moins directs, soulignant à quel point il reste encore beaucoup à apprendre.

GeparNuevo : Cet essai de phase II a étudié le paclitaxel lié à l'albumine nanoparticulaire (nab-paclitaxel) suivi par EC, avec ou sans le médicament d'immunothérapie durvalumab. L'étude n'a pas amélioré significativement le critère principal de pCR (53,4 % contre 44,2 % ; odds ratio [OR] 1,45 ; P=0,287). Cependant, elle a montré un bénéfice en survie sans maladie invasive (iDFS)—le temps jusqu'au retour d'un cancer invasif—avec une iDFS à 3 ans de 84,9 % contre 76,9 % (HR 0,54, P=0,0559). Elle a également montré un bénéfice en survie globale (SG) : la SG à 3 ans était de 95,1 % contre 83,1 % (HR 0,26, P=0,0076), bien que l'étude n'ait pas été conçue (puissance statistique) pour détecter des différences de survie.

NeoTRIP : Dans cette étude de phase III, la combinaison d'atezolizumab plus carboplatine et nab-paclitaxel n'a pas amélioré la pCR par rapport au carboplatine plus nab-paclitaxel seul (48,6 % contre 44,4 % ; OR 1,18 ; P=0,48). Le critère principal, la survie sans événement, n'avait pas encore été communiqué au moment de cette revue. Fait notable, dans les tumeurs PD-L1 positives, la pCR était de 59,5 % avec atezolizumab contre 51,9 % sans ; dans les tumeurs PD-L1 négatives, la pCR était de 33,9 % contre 35,4 %.

IMpassion031 : Cette étude a étudié le nab-paclitaxel suivi par AC, avec ou sans atezolizumab, et a atteint son critère principal. Le taux de pCR était significativement plus élevé avec l'immunothérapie : 57,6 % contre 41,1 % (P=0,0044). Il y avait également une tendance à une survie sans événement plus longue (HR EFS 0,76, IC 95 % 0,40–1,44 ; HR SG 0,69, IC 95 % 0,25–1,87), bien que l'étude ne soit pas assez puissante pour des analyses de survie. Dans les tumeurs PD-L1 positives, la pCR était de 68,8 % contre 49,3 % ; dans les tumeurs PD-L1 négatives, elle était de 48 % contre 34 %.

GeparDouze : Cet essai de phase III en cours (NCT03281954) teste le même schéma basé sur l'atezolizumab qu'IMpassion031 mais avec l'ajout de carboplatine en combinaison avec nab-paclitaxel. La date prévue d'achèvement principale est le 31 décembre 2023. Les résultats n'étaient pas encore disponibles au moment de la publication.

En résumé, l'immunothérapie peut être active chez les patients atteints de cancer du sein triple négatif à un stade précoce, mais ces résultats contradictoires soulignent combien de questions restent sans réponse concernant la meilleure façon d'utiliser ces médicaments.

Quelle chimiothérapie fonctionne le mieux avec l'immunothérapie ?

Le schéma KEYNOTE-522 utilise un nombre maximal d'agents de chimiothérapie : paclitaxel/carboplatine séquentiels suivis d'une combinaison anthracycline/cyclophosphamide. Mais il reste incertain si c'est véritablement la meilleure « base de chimiothérapie ».

Les anthracyclines ont traditionnellement été la pierre angulaire de la thérapie néoadjuvante/adjuvante pour le cancer du sein triple négatif à haut risque. Cependant, ces agents comportent des risques d'effets secondaires à long terme potentiellement graves, notamment l'insuffisance cardiaque et les hémopathies malignes secondaires (cancers du sang causés par le traitement). Pourtant, lorsqu'elles sont combinées avec l'immunothérapie, les anthracyclines semblent particulièrement efficaces.

Les preuves soutenant les anthracyclines incluent :

• L'essai de phase II TONIC, qui a comparé différentes stratégies d'induction chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique (cSTNmet), a montré le taux de réponse objective le plus élevé avec l'anthracycline doxorubicine (35 %).
• L'essai NeoTRIP, qui n'a pas utilisé d'anthracyclines avant la chirurgie, n'a pas réussi à montrer une amélioration de la pCR, suggérant que les anthracyclines pourraient être nécessaires pour stimuler l'activité de l'immunothérapie.

Cependant, il existe également des preuves suggérant que tous les patients n'ont pas besoin d'anthracyclines :

• Les données du bras pembrolizumab seul de l'étude I-SPY2 ont montré un taux estimé de pCR égal (27 %) pour le paclitaxel suivi par AC comparé au pembrolizumab plus paclitaxel suivi par pembrolizumab seul—bien que les deux taux soient faibles.
• L'essai de phase II NeoPACT, récemment présenté, a montré un taux impressionnant de pCR de 58 % avec carboplatine plus docétaxel et pembrolizumab, et une survie sans événement à 2 ans de 89 %.

Malgré les limites des deux essais—l'analyse I-SPY2 s'est clôturée prématurément en raison d'un manque d'activité, et NeoPACT était une petite étude à bras unique—ces résultats suggèrent que tous les patients ne nécessitent pas d'anthracyclines. À l'heure actuelle, l'administration d'anthracyclines dans le cadre du schéma KEYNOTE-522 est la pratique standard. Néanmoins, ces données sont rassurantes pour les patients qui ne tolèrent pas les anthracyclines ou qui ont des contre-indications médicales à celles-ci.

La question du platine

KEYNOTE-522 a notamment inclus une chimiothérapie au platine (carboplatine) dans le schéma, bien que le platine n'ait pas été universellement recommandé à tous les patients avant cet essai en raison de données néoadjuvantes/adjuvantes non concluantes. Trois grands essais ont étudié l'ajout de platine à divers schémas de chimiothérapie. Bien que les trois aient démontré un bénéfice en pCR, l'avantage en survie sans maladie observé dans les essais BrighTNess et GeparSixto n'a pas été vu dans l'étude CALGB 40603.

Il est intéressant de noter que, dans l’essai I-SPY2, les patients recevant du pembrolizumab associé au paclitaxel, suivi d’une chimiothérapie EC/AC — la même base de chimiothérapie que dans KEYNOTE-522 mais sans platine et avec une exposition moindre au pembrolizumab — ont obtenu un taux de pCR de 60 %, légèrement inférieur aux 64,8 % observés dans KEYNOTE-522. De plus, la SFS observée dans GeparNuevo et KEYNOTE-522 étaient très similaires, bien que GeparNuevo n’ait pas inclus de platine et ait administré l’immunothérapie uniquement avant la chirurgie.

L’inclusion du platine dans la thérapie néoadjuvante du cancer du sein triple négatif précoce est donc controversée. Bien qu’il soit recommandé pour les patients présentant des tumeurs à haut risque (ganglions positifs, stade III), il ne fait pas partie de la pratique standard pour la plupart des tumeurs de stade II, où une prise en charge au cas par cas est privilégiée. Le platine est également fréquemment responsable d’une myéloxité sévère (suppression de la fonction médullaire), ce qui peut compromettre l’intensité posologique. Chez les patients présentant une mauvaise tolérance, un arrêt précoce du platine peut être envisagé.

Calendrier et séquençage : avant ou après la chirurgie ?

On ignore encore si l’immunothérapie doit être administrée avant ou après la chirurgie. Trois grands essais de phase III étudient actuellement l’immunothérapie dans le contexte adjuvant (post-chirurgical) :

• SWOG S1418 (NCT02954874) : Un essai randomisé, ouvert, de phase III incluant 1 155 patients présentant une maladie résiduelle après une thérapie néoadjuvante (cancer du sein triple négatif avec ER/PR ≤ 5 %, maladie résiduelle ≥ 1 cm et/ou ganglions positifs). Les patients reçoivent un an de pembrolizumab versus une simple surveillance.
• IMpassion030/ALEXANDRA (NCT03498716) : Un essai randomisé, ouvert, de phase III incluant 2 300 patients atteints d’un cancer du sein triple négatif de stade II–III, testant le paclitaxel hebdomadaire ou l’AC à dose dense, avec ou sans atezolizumab, suivi d’un traitement d’entretien par atezolizumab.
• A-BRAVE (NCT02926196) : Un essai randomisé, ouvert, de phase III incluant 474 patients. Le groupe A comprend des patients après chimiothérapie adjuvante pour un cancer du sein triple négatif de stade IIB–III ; le groupe B comprend des patients présentant une maladie résiduelle après une thérapie néoadjuvante. Le traitement consiste en de l’avelumab versus une simple surveillance.

Aucune de ces études ne répondra à la question de savoir si l’immunothérapie néoadjuvante doit être poursuivie dans le contexte adjuvant après la chirurgie. Suite à l’étude KEYNOTE-522, le pembrolizumab est désormais systématiquement poursuivi pendant 27 semaines supplémentaires (environ 6 mois) chez tous les patients, bien que les patients ayant obtenu une pCR en tirent probablement peu de bénéfice, compte tenu des excellents résultats observés chez les patients atteints d’une pCR dans les deux bras. La poursuite du pembrolizumab après une pCR fait donc l’objet de débats.

D’autres études suggèrent que l’omission de l’immunothérapie adjuvante aurait peu d’impact sur les résultats. Dans l’essai GeparNuevo, le durvalumab a été administré uniquement dans le cadre néoadjuvant et a donné des résultats à long terme similaires à ceux de KEYNOTE-522. De même, la SFS à 2 ans dans l’étude NeoPACT était de 89 %, bien que seuls 4 % des patients aient reçu du pembrolizumab adjuvant. Un essai prévu appelé OptimICE-pCR, mené par le groupe collaboratif Alliance, espère randomiser les patients ayant obtenu une pCR après un pembrolizumab/chimiothérapie préopératoire afin de recevoir ou non du pembrolizumab adjuvant.

Les patients présentant une maladie résiduelle (cancer qui persiste après la thérapie néoadjuvante) semblaient tirer le plus grand bénéfice du pembrolizumab dans l’essai KEYNOTE-522 — bien que cela provienne d’une analyse exploratoire post hoc non contrôlée pour multiplicité (ce qui signifie que ce résultat pourrait être dû au hasard compte tenu des nombreuses analyses réalisées). De plus, l’utilisation d’autres agents approuvés actuellement dans le contexte post-néoadjuvant, tels que la capecitabine ou l’olaparib, n’était pas autorisée par le protocole de l’essai.

En 2017, peu après le début de l’essai KEYNOTE-522, l’étude CREATE-X a montré un bénéfice en termes de survie avec l’ajout de capecitabine dans le contexte de maladie résiduelle après une thérapie néoadjuvante pour un cancer du sein triple négatif précoce. Plus récemment, l’essai OlympiA a démontré qu’un an d’olaparib adjuvant (un inhibiteur de PARP) entraîne des améliorations tant de la survie sans maladie que de la survie globale chez les porteurs de mutations germinales BRCA à haut risque atteints d’un cancer du sein triple négatif précoce, après une chimiothérapie adjuvante et néoadjuvante. Malgré ces controverses, le pembrolizumab est généralement poursuivi après la chirurgie — en association avec soit la capecitabine, soit l’olaparib pour les patients présentant une maladie résiduelle — car les données de sécurité issues du contexte métastatique ont montré que l’association d’une inhibition des points de contrôle immunitaires avec ces agents est sûre.

Enfin, la stratégie optimale de séquençage entre l’immunothérapie et la chimiothérapie reste inconnue. Dans l’étude GeparNuevo, un sous-ensemble de patients du bras expérimental a reçu une période d’« essai » de 2 semaines de durvalumab seul avant le début de la chimiothérapie. Il est notable que ce fut le seul sous-ensemble dans lequel un bénéfice en termes de pCR a été observé. Bien que des différences de caractéristiques des patients et des tumeurs entre les cohortes avec et sans période d’essai puissent expliquer la différence de réponse, un effet immunologique de priming du durvalumab seul ne peut être exclu.

Biomarqueurs dans la maladie précoce : qui en bénéficie le plus ?

De nombreuses études corrélatives ont examiné différents biomarqueurs chez les patients recevant une chimiothérapie associée à une immunothérapie, mais aucune n’a définitivement identifié quels patients tirent un bénéfice significatif spécifiquement de la composante immunothérapeutique.

Dans l’étude KEYNOTE-522, les tumeurs positives pour le ligand 1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1+) ont montré un taux de pCR plus élevé que les tumeurs négatives pour PD-L1 (PD-L1−), indépendamment du bras de traitement — mais le bénéfice de l’immunothérapie était constant dans les tumeurs PD-L1+ et PD-L1−. Un résultat similaire est apparu dans l’étude IMpassion031, où le bénéfice de l’ajout d’atezolizumab était indépendant de l’expression de PD-L1. En revanche, l’essai NeoTRIP a montré un bénéfice significativement plus élevé de l’immunothérapie uniquement dans le cancer du sein PD-L1+. La raison de cette discordance est inconnue, mais des différences dans la base de chimiothérapie — notamment l’absence d’anthracyclines dans NeoTRIP — ou la proportion de cellules immunitaires (IC 1+ versus 2+/3+) ont été avancées comme explications potentielles.

Le rôle pronostique et prédictif des lymphocytes infiltrant la tumeur (LIT) — cellules immunitaires ayant pénétré dans la tumeur — a également été largement exploré. Des LIT élevés ont été montrés en corrélation avec d’excellents résultats à long terme chez les patients atteints d’un cancer du sein triple négatif recevant une chimiothérapie seule, et même chez les patients traités par la chirurgie seule, soulignant le rôle crucial de la surveillance immunitaire dans le cancer du sein triple négatif.

Une corrélation entre les LIT et un taux de pCR plus élevé a également été observée à travers les essais étudiant des combinaisons de chimiothérapie et d’immunothérapie, bien que les résultats concernant un rôle prédictif du bénéfice de l’immunothérapie aient été contradictoires :

• Dans l’étude GeparNuevo, les LIT stromaux (LITs) ont été montrés comme prédicteurs indépendants de la pCR dans les deux bras.
• Dans l’étude NeoTRIP, les LITs basaux ont été trouvés en corrélation avec un taux de pCR plus élevé uniquement dans le bras atezolizumab.
• Dans l’étude NeoPACT, un taux impressionnant de pCR de 76 % a été observé dans les tumeurs présentant des LITs stromaux supérieurs ou égaux à 30 %, ce qui représentait 48 % des cas.
• Les sLIT ont également été évalués au cycle 2 dans l'étude NeoTRIP, où ils étaient fortement corrélés à la pCR dans les deux bras.

Il est à noter qu'un déséquilibre significatif des LIT en faveur du bras chimiothérapie seule a été observé dans l'essai NeoTRIP, et les investigateurs ont avancé que cette différence était une raison potentielle de l'absence d'avantage en termes de pCR. Plusieurs autres biomarqueurs liés à l'immunité ont été étudiés, notamment les signatures géniques associées à l'immunité et la charge mutationnelle tumorale (TMB). La plupart s'est avérée hautement intercorrélée, et aucune n'a montré sa capacité à prédire spécifiquement un bénéfice de l'immunothérapie.

Immunothérapie pour le cancer du sein triple négatif à stade avancé

Les essais de phase I évaluant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique (mTNBC) précédemment traités n'ont pas montré d'avantage important. Néanmoins, des signes d'activité ont été observés chez des patients moins lourdement prétraités présentant des tumeurs PD-L1+, suggérant qu'une sélection différente des patients pourrait définir des cohortes bénéficiant de l'immunothérapie.

L'utilisation d'une immunothérapie concomitante associée à une chimiothérapie en première ligne du traitement du cancer du sein triple négatif métastatique s'est avérée favorable pour les résultats.

L'essai KEYNOTE-355

KEYNOTE-355 (KN355) était une étude randomisée de phase III qui a évalué l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique naïfs de traitement. Les patients pouvaient recevoir l'une des trois options de chimiothérapie : nab-paclitaxel, paclitaxel ou carboplatin-gemcitabine. Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD-L1, telle qu'évaluée par le score combiné positif (CPS) à l'aide du test d'anticorps 22C3.

L'essai avait deux critères d'évaluation principaux : la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) dans la population intention de traiter (ITT) et chez les patients atteints de tumeurs PD-L1+ (définies comme CPS ≥10 et CPS ≥1). Résultats clés :

• Un avantage statistiquement significatif a été observé pour les tumeurs PD-L1+ (CPS ≥10) en termes de PFS (HR 0,65 ; P=0,0012) et d'OS (HR 0,73 ; P=0,0093).
• Il n'y avait aucune différence significative pour le cancer du sein PD-L1−.
• Aucune hétérogénéité n'a été observée pour les trois schémas de chimiothérapie, une légère supériorité des taxanes (médicaments de type paclitaxel) émergeant de l'analyse de sous-groupe.
• Cependant, il convient d'être prudent dans l'interprétation de ces données : les patients n'ont pas été randomisés vers un agent de chimiothérapie spécifique, et les médecins étaient plus susceptibles de choisir le carboplatin associé à la gemcitabine chez les patients présentant une rechute précoce.

L'histoire de l'atezolizumab : IMpassion130 et IMpassion131

Les données investiguant l'atezolizumab dans le même contexte ont été controversées.

IMpassion130 était une étude de phase III randomisée évaluant l'ajout d'atezolizumab au nab-paclitaxel en première ligne. L'essai était positif pour la PFS dans la population ITT (un critère d'évaluation co-primaire), avec une PFS médiane de 7,2 contre 5,5 mois (HR 0,80, P=0,0025), et dans le sous-groupe PD-L1+ (7,5 contre 5,0 mois ; HR 0,62, P<0,001). Un avantage cliniquement significatif en termes d'OS chez les patients PD-L1+ a également été observé (25,4 contre 17,9 mois ; HR 0,67), bien que, en raison du plan analytique de l'essai, cela n'était pas statistiquement significatif.

IMpassion131, un essai de phase III très similaire, a évalué le paclitaxel avec ou sans atezolizumab et n'a montré aucun avantage à l'ajout du médicament d'immunothérapie, même chez les patients PD-L1+. Plusieurs raisons pour ces écarts ont été hypothétisées, notamment la nécessité de stéroïdes avec le paclitaxel (qui peuvent supprimer l'activité immunitaire), et le résultat OS sans précédent observé avec le paclitaxel seul dans le bras témoin.

Bien que l'atezolizumab ait obtenu une approbation accélérée pour le cancer du sein triple négatif en 2019 sur la base de l'étude IMpassion130, les résultats négatifs d'IMpassion131 ont conduit l'entreprise à retirer l'indication du médicament aux États-Unis. Cet historique souligne combien les approbations de médicaments peuvent être fragiles lorsque des essais ultérieurs ne confirment pas les résultats antérieurs.

Durée du traitement, séquençage et lignes ultérieures de thérapie

La durée de l'immunothérapie est un élément important à considérer dans le cancer du sein triple négatif métastatique. Comme dans d'autres types de tumeurs, il existe des répondants à long terme atteints de cancer du sein triple négatif métastatique qui tirent parti de l'immunothérapie pendant de nombreuses années. En effet, environ 28 % des patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique et d'un CPS PD-L1 supérieur à 10 ayant reçu une immunothérapie dans l'étude KEYNOTE-355 étaient sans progression à 2 ans. Cela se compare favorablement au taux d'environ 30 % à 37 % observé avec la monothérapie anti-PD1 en première ligne pour le mélanome, et au taux d'environ 20 % avec la chimio-immunothérapie en première ligne pour le cancer non à petites cellules du poumon (NSCLC).

Les preuves issues du mélanome et du NSCLC suggèrent que l'arrêt du traitement après 2 ans devrait être sûr, mais les preuves manquent en cancérologie mammaire. Il s'agit d'un domaine important de recherche en cours, car un traitement plus long signifie plus de temps pour gérer les effets secondaires potentiels et des coûts plus élevés pour le système de santé.

Parallèlement, des essais étudient si une séquence différente—chimiothérapie en premier, suivie d’une immunothérapie de maintien—pourrait être bénéfique. D’un point de vue biologique, une phase de chimiothérapie d’amorçage peut favoriser l’immunité antitumorale par deux mécanismes : l’induction d’une mort cellulaire immunogène (ICD), une forme de mort cellulaire qui déclenche une réponse immunitaire, et la destruction des cellules immunitaires suppressives.

L’essai SAFIR-02 a étudié l’administration de durvalumab de maintien après chimiothérapie dans le cancer du sein avancé HER2-négatif. L’essai était négatif dans la population intention de traiter, mais a montré un avantage significatif dans le sous-groupe du cancer du sein triple négatif (n=82, survie médiane 14,0 vs 21,2 mois, HR 0,54 ; P=0,04) et dans les tumeurs PD-L1+ (12,1 vs 25,8 mois, HR 0,42 ; P=0,06). D’autres stratégies de maintien associant immunothérapie et agents ciblés ou chimiothérapie après une phase de chimiothérapie seule sont à l’étude.

On sait peu de choses concernant le meilleur traitement de deuxième ligne en cas de progression après un traitement de première ligne basé sur l’immunothérapie. À l’heure actuelle, il n’y a pas lieu de poursuivre l’immunothérapie au-delà d’une progression manifeste de la maladie, c’est-à-dire une fois qu’une tumeur commence clairement à repousser, il n’est pas recommandé de continuer l’immunothérapie.

Défis du test des biomarqueurs dans la maladie avancée

Bien que l’expression du PD-L1 par les cellules tumorales et immunitaires prévoie le bénéfice de l’immunothérapie pour les patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique, le PD-L1 est loin d’être un biomarqueur parfait pour la sélection des patients. Différentes études se sont appuyées sur des tests distincts pour évaluer le PD-L1.

Les essais KEYNOTE ont utilisé le test Dako 22C3 et appliqué le score combiné positif (CPS) pour définir la positivité du PD-L1. Le CPS est calculé en divisant le nombre de cellules exprimant le PD-L1 (y compris les cellules tumorales, les lymphocytes et les macrophages) par le nombre total de cellules tumorales, puis en multipliant le résultat par 100. En revanche, les essais IMpassion ont utilisé le test Ventana SP142 et le score immunitaire (IC), défini par la proportion de la surface tumorale occupée par des cellules immunitaires exprimant le PD-L1 à n’importe quelle intensité. D’autres tests et critères de score sont également disponibles.

Une réanalyse des échantillons de l’étude IMpassion130 a montré une faible concordance inter-tests, avec seulement une concordance modérée entre les tests SP142, SP263 (Ventana) et 22C3 (Dako) (coefficient de corrélation de Spearman r=0,57–0,69). Néanmoins, la corrélation avec l’activité clinique était similaire entre les tests (HR SSP 0,60–0,68 ; HR SG 0,74–0,79). Fait intéressant, le seuil de CPS qui reflétait le mieux la population PD-L1+ définie par SP142 était de 10—le même seuil qui a montré une prédiction de bénéfice du pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE-355.

Plus crucialement encore, le PD-L1 est un biomarqueur dynamique : son expression change au fil du temps et selon les différents sites métastatiques. Des taux plus élevés de tumeurs PD-L1+ sont généralement observés dans les échantillons de la tumeur primaire (originale) par rapport aux échantillons métastatiques (disseminés), et la positivité du PD-L1 est particulièrement faible dans certains sites métastatiques tels que le foie, la peau et les os. Il convient de noter que tous les échantillons pour l’évaluation du PD-L1 dans l’essai KEYNOTE-355 provenaient de sites métastatiques, tandis que l’essai IMpassion130 autorisait à la fois des échantillons primaires et métastatiques. Cette différence d’échantillonnage pourrait contribuer aux résultats différents observés entre les essais.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Pour les patients atteints de cancer du sein triple négatif à un stade précoce, l’association d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et de chimiothérapie est désormais la nouvelle norme de soins tant dans le contexte du stade précoce que dans celui de la maladie métastatique de première ligne. Le régime KEYNOTE-522—pembrolizumab associé à carboplatine-paclitaxel, suivi d’anthracycline/cyclophosphamide, puis poursuite du pembrolizumab après la chirurgie pour compléter un an—est devenu une pierre angulaire du traitement des stades 2 et 3.

Ce que cela signifie en termes pratiques :

• Les patients atteints de cancer du sein triple négatif à un stade précoce disposent désormais d’une option de traitement qui augmente significativement leurs chances d’absence de cancer résiduel à la chirurgie (pCR), ce qui se traduit par de meilleurs résultats à long terme.
• Les patients atteints de cancer du sein triple négatif métastatique dont les tumeurs sont PD-L1 positives (CPS ≥10) peuvent bénéficier de l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie de première ligne, avec une amélioration significative de la survie sans progression et de la survie globale.
• Les patients qui ne tolèrent pas les anthracyclines peuvent avoir des alternatives rassurantes, bien que les anthracyclines restent la norme dans le régime KEYNOTE-522.
• Les patients présentant une maladie résiduelle après une thérapie néoadjuvante peuvent envisager d’associer du pembrolizumab adjuvant à de la capecitabine ou de l’olaparib (chez les porteurs de mutations BRCA), sur la base des données de sécurité issues du contexte métastatique.

Limites : ce que la recherche ne peut pas encore répondre

Il est important pour les patients de comprendre que de nombreuses questions restent sans réponse, même si l’immunothérapie devient la norme de soins :

• La chimiothérapie de base idéale est inconnue. Le régime KEYNOTE-522 utilise de nombreux médicaments de chimiothérapie, et il n’est pas clair si tous sont nécessaires ou si les anthracyclines spécifiquement sont requises pour que l’immunothérapie fonctionne au mieux.
• La séquence optimale est incertaine. Il est encore à l’étude si l’immunothérapie doit être administrée avant la chirurgie, après la chirurgie, ou les deux. Les essais en cours SWOG S1418, IMpassion030 et A-BRAVE étudient l’approche adjuvante uniquement.
• Les biomarqueurs prédictifs font défaut. Le test du PD-L1 est imparfait et différents tests donnent des résultats différents. Les lymphocytes infiltrant la tumeur montrent des perspectives prometteuses mais ne sont pas encore validés pour la prise de décision clinique de routine dans ce contexte.
• Tous les patients ne tirent pas parti de ce traitement. Même dans les essais concluants, une proportion substantielle de patients n’a pas obtenu de réponse pathologique complète (pCR) ni de bénéfice en termes de survie à long terme. Identifier ces patients à l’avance constitue une priorité urgente de la recherche.
• Le traitement au-delà de la progression n’est pas recommandé. On sait peu de choses concernant le meilleur traitement de deuxième ligne après un traitement immunothérapeutique de première ligne.
• La règle d’arrêt à 2 ans n’a pas été prouvée dans le cancer du sein. Les données issues du mélanome et du cancer du poumon suggèrent qu’il est sans danger d’arrêter le traitement après 2 ans, mais les données spécifiques au cancer du sein n’existent pas encore.

Recommandations pour les patientes

Sur la base de cette revue, voici les points clés que vous souhaiterez peut-être aborder avec votre équipe d’oncologie :

1. Demandez l’immunothérapie si vous avez un cancer du sein triple négatif à un stade précoce. Si vous avez reçu un diagnostic de cancer du sein triple négatif (TNBC) de stade 2 ou 3 et que vous prévoyez une chimiothérapie néoadjuvante, demandez si l’association pembrolizumab plus chimiothérapie (schéma KEYNOTE-522) est appropriée pour vous.
2. Demandez un test PD-L1 si vous avez un cancer du sein triple négatif métastatique. Le statut PD-L1 (à l’aide du score CPS avec le dosage 22C3) aide à déterminer si l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie de première ligne sera bénéfique. Assurez-vous de connaître quel test a été utilisé et ce que votre score signifie.
3. Demandez des informations sur les essais cliniques. Plusieurs essais importants étudient activement l’immunothérapie adjuvante, les stratégies d’atténuation du traitement (comme l’essai OptimICE-pCR) et de nouvelles approches combinées. Participer à un essai clinique peut vous donner accès à des traitements nouveaux prometteurs.
4. Discutez des options de base chimiothérapeutique. Si vous avez des raisons médicales d’éviter les anthracyclines (comme des antécédents de maladies cardiaques) ou les agents à base de platine (comme des préoccupations concernant la toxicité médullaire), demandez à votre médecin quelles sont les données disponibles pour les schémas alternatifs. Une approche au cas par cas peut être appropriée pour les tumeurs de stade II.
5. Parlez des effets secondaires. L’immunothérapie peut provoquer des effets secondaires liés à l’immunité — inflammation des poumons (pneumonite), du côlon (colite), du foie (hépatite), de la thyroïde ou d’autres organes. Connaître les signes d’alerte et signaler précocement les symptômes est important pour gérer ces risques.
6. Comprenez les objectifs du traitement. Dans le contexte du cancer à un stade précoce, l’objectif est la guérison, et l’amélioration du taux de pCR passant d’environ 51 % à 65 % représente une avancée significative. Dans le contexte métastatique, l’objectif est de prolonger la vie et de maintenir la qualité de vie, une sous-partie des patientes obtenant un bénéfice durable à long terme.

Questions fréquemment posées

Qu’est-ce que l’immunothérapie pour le cancer du sein triple négatif, et comment fonctionne-t-elle ?

L’immunothérapie utilise des médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, tels que pembrolizumab ou atezolizumab, pour aider votre système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses. Ces médicaments bloquent l’interaction PD-1/PD-L1 qui agit comme un frein sur les lymphocytes T, permettant au système immunitaire de reconnaître et de combattre la tumeur. Dans le TNBC, l’association de l’immunothérapie à la chimiothérapie a amélioré les résultats tant aux stades précoces qu’aux stades avancés.

Qui est éligible pour l’immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif à un stade précoce ?

Pour le TNBC à un stade précoce, le schéma KEYNOTE-522 — pembrolizumab plus chimiothérapie avant la chirurgie, suivi de pembrolizumab après la chirurgie — est standard pour les maladies de stade 2 ou 3. Cela est généralement recommandé lorsque vous prévoyez une chimiothérapie néoadjuvante. Votre médecin déterminera si cette approche est appropriée en fonction du stade de la tumeur, de l’état de santé et d’autres facteurs. Demandez à votre équipe d’oncologie concernant l’éligibilité.

Que signifie une réponse pathologique complète (pCR), et pourquoi est-elle importante ?

Une réponse pathologique complète signifie qu’aucune cellule cancéreuse n’est retrouvée au moment de la chirurgie après un traitement néoadjuvant. L’obtention d’une pCR est corrélée à d’excellents résultats à long terme. Dans l’essai KEYNOTE-522, l’ajout de pembrolizumab a augmenté le taux de pCR de 51,2 % à 64,8 %, ce qui signifie que près des deux tiers des patientes n’avaient plus de cancer détectable au moment de la chirurgie.

Dois-je subir un test PD-L1 si j’ai un cancer du sein triple négatif métastatique ?

Oui. Pour le TNBC métastatique, le statut PD-L1 aide à déterminer si l’ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie de première ligne sera bénéfique. Le test utilise le score combiné positif (CPS) avec le dosage 22C3. Dans l’essai KEYNOTE-355, les patientes avec un CPS ≥10 ont présenté des améliorations significatives de la survie sans progression et de la survie globale. Demandez à votre médecin quel test a été utilisé et ce que votre score signifie.

Quels sont les effets secondaires possibles de l'immunothérapie pour le cancer du sein ?

L'immunothérapie peut provoquer des effets secondaires liés à l'immunité, notamment une inflammation des poumons (pneumonite), du côlon (colite), du foie (hépatite) ou de la thyroïde. Il est important de connaître les signes d'alerte et de signaler précocement les symptômes. Les effets secondaires peuvent être pris en charge par des médicaments, mais une attention rapide est cruciale. Votre équipe d'oncologie vous surveillera attentivement pendant le traitement.

L'immunothérapie est-elle recommandée après la chirurgie pour le cancer du sein triple négatif (CSTN) à un stade précoce ?

Dans le protocole KEYNOTE-522, le pembrolizumab est poursuivi pendant quelques semaines supplémentaires après la chirurgie afin de compléter une année de traitement. Cependant, la nécessité de cette approche pour tous les patients fait débat, en particulier pour ceux qui ont obtenu une réponse pathologique complète (pCR). Des essais en cours étudient cette question. Pour les patients présentant des résidus tumoraux, les médecins peuvent associer le pembrolizumab à la capecitabine ou à l'olaparib sur la base des données de sécurité.

Quelle est l'efficacité de l'immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif métastatique ?

Dans le cancer du sein triple négatif métastatique, l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie de première ligne a amélioré la survie des patients présentant des tumeurs positives pour le PD-L1 (CPS ≥10). Dans l'essai KEYNOTE-355, le bénéfice était significatif pour la survie sans progression et la survie globale. Environ 28 % de ces patients étaient en survie sans progression à deux ans. Cependant, l'immunothérapie n'est pas efficace pour tous les patients, et les tumeurs négatives pour le PD-L1 n'ont montré aucun bénéfice significatif.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer l'immunothérapie pour le cancer du sein triple négatif ?

Un deuxième avis peut vous aider à confirmer que l'immunothérapie est adaptée à votre situation spécifique. Pour le cancer du sein triple négatif à un stade précoce, le protocole KEYNOTE-522 est standard, mais il n'est pas clair si tous les patients ont besoin de chaque composant, tels que les anthracyclines ou les sels de platine. Pour le cancer du sein triple négatif métastatique, le test du PD-L1 est imparfait et différents dosages peuvent donner des résultats différents. Un deuxième avis peut examiner votre anatomopathologie, vos images médicales et votre plan de traitement pour garantir que vous recevez les soins les plus appropriés. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article: "Role of Immunotherapy in Early- and Late-Stage Triple-Negative Breast Cancer" by Stefania Morganti, MD, and Sara M. Tolaney, MD, MPH.

Publication: Hematology/Oncology Clinics of North America, Volume 37, Issue 1, pages 133–150, February 2023. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2022.08.014

Affiliations: Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Breast Oncology Program, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA; Harvard Medical School, Boston, MA; Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA; Department of Oncology and Hemato-Oncology, University of Milan, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy.

Note : Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer les conseils médicaux individualisés de votre équipe d'oncologie. Les décisions de traitement doivent toujours être prises en consultation avec des professionnels de santé qualifiés qui connaissent votre situation médicale spécifique.