Comprendere la diagnostica molecolare nella patologia tiroidea: una guida per il paziente ai test genetici per i noduli tiroidei

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• La storia dei test molecolari nella diagnostica tiroidea
• L'agoaspirato e l'emergere delle piattaforme di test molecolari
• I test molecolari nella pratica clinica: come funzionano
• Test molecolari per i noduli tiroidei indeterminati
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• I test molecolari aiutano a classificare i noduli tiroidei indeterminati, riducendo gli interventi chirurgici non necessari.
• Piattaforme principali: Afirma GSC/XA, ThyroSeq v3 e ThyGeNEXT/ThyraMIR.
• I risultati benigni possono consentire la sorveglianza attiva invece dell'intervento chirurgico.
• I risultati sospetti, specialmente in presenza di mutazioni BRAF o TERT, possono richiedere un intervento chirurgico.
• Per il cancro in stadio avanzato, i test identificano opzioni di terapia mirata come gli inibitori di RET o NTRK.

Contesto: perché questa ricerca è importante

I noduli tiroidei, ovvero i noduli che si formano nella ghiandola tiroidea alla base del collo, sono estremamente comuni. La sfida per i medici è determinare quali noduli siano innocui e quali cancerosi. Non è un compito da poco, poiché il processo di valutazione prevede più fasi, tra cui esami del sangue, studi di imaging e talvolta prelievi di tessuto.

Per i noduli che destano preoccupazione per un possibile cancro, l'agoaspirato tiroideo (FNAB) è considerato il gold standard per la valutazione. Durante questa procedura, un ago sottile viene inserito nel nodulo per raccogliere cellule da esaminare al microscopio. Tuttavia, fino al 30% dei casi, i risultati risultano "indeterminati", ovvero le cellule appaiono anomale ma i medici non possono stabilire con certezza se siano benigne o maligne. Ciò crea un dilemma clinico: il paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico per rimuovere il nodulo o può essere monitorato in sicurezza?

È qui che i test molecolari hanno cambiato le carte in tavola. I progressi nella comprensione delle basi genetiche del carcinoma tiroideo hanno portato allo sviluppo di test in grado di analizzare il DNA e l'RNA delle cellule provenienti dai campioni bioptici. Questi test aiutano i medici a classificare con maggiore precisione i noduli indeterminati, a prevedere quanto aggressivo possa essere un tumore e persino a guidare le decisioni terapeutiche per la malattia avanzata.

Gli autori di questa revisione, i dottori Bayan Alzumaili e Peter M. Sadow del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School, forniscono un aggiornamento completo sull'evoluzione della diagnostica molecolare nella patologia tiroidea. Spiegano come la nostra crescente conoscenza della genetica tumorale, combinata con l'istopatologia tradizionale (l'esame microscopico del tessuto), stia guidando la prossima generazione di una gestione razionale del paziente, in particolare nel contesto di nuove terapie mirate di piccole dimensioni.

Uno sviluppo fondamentale è stata la pubblicazione, nel 2014, del panorama molecolare del carcinoma papillare della tiroide (PTC) da parte del consorzio Atlante del Genoma del Cancro (TCGA). Questo lavoro ha ridotto drasticamente la "materia oscura", ovvero i driver genetici sconosciuti, nel PTC dal 25% a solo il 3,5%. Il TCGA ha classificato i tumori in due categorie principali: fenotipi BRAF V600E-simili e RAS-simili. Una ricerca successiva di Yoo e colleghi ha descritto il panorama mutazionale negli adenomi follicolari della tiroide (FTA) e nei carcinomi follicolari della tiroide (FTC), aggiungendo una terza categoria: tumori Non-BRAF/Non-RAS (NBNR) che si comportavano in modo intermedio. Questo gruppo NBNR includeva eventi di fusione genetica che coinvolgevano tirosin chinasi come RET, NTRK, ALK e ROS.

La storia dei test molecolari nella diagnostica tiroidea

Il percorso verso i sofisticati test molecolari odierni è iniziato decenni fa. Negli anni '60, Lindsay e colleghi descrissero per primi le caratteristiche nucleari del carcinoma papillare della tiroide. Un decennio dopo, Chen e Rosai descrissero la variante follicolare del PTC (FVPTC). Queste prime descrizioni erano basate esclusivamente sull'aspetto microscopico: nessuno conosceva ancora i driver genetici alla base di questi tumori.

Le prime scoperte genetiche arrivarono nel 1987, quando Fusco e colleghi identificarono riarrangiamenti di TRK e RET in cinque carcinomi papillari della tiroide e nei loro linfonodi metastatici. Questo lavoro pionieristico ispirò Santoro e colleghi a condurre uno studio più ampio su 286 tumori tiroidei, tra cui 177 PTC, 37 FTC, 15 carcinomi anaplastici della tiroide (ATC), 18 carcinomi midollari della tiroide (MTC), 34 noduli tiroidei benigni e 5 casi di carcinoma squamocellulare e carcinoma sarcomatoide. Riscontrarono aberrazioni di RET esclusivamente nel 19% dei PTC (33 casi su 177).

Nel 1989, Lemoine e colleghi identificarono le mutazioni NRAS p.Q61R e HRAS p.Q61R in tutti gli stadi del processo neoplastico tiroideo, dagli adenomi follicolari benigni ai carcinomi follicolari e ai carcinomi anaplastici della tiroide. Namba e colleghi trovarono poi ulteriori varianti genetiche all'interno dei sottotipi di RAS (NRAS, HRAS e KRAS) ai codoni 12 e 13 sia nei noduli tiroidei benigni sia in quelli neoplastici.

L'anno 2000 portò un'altra importante scoperta quando Kroll e colleghi segnalarono la fusione PAX8::PPARG in cinque degli otto carcinomi follicolari della tiroide, ma non in 20 adenomi follicolari, 10 PTC o 10 iperplasie multinodulari. Nikiforova e colleghi trovarono in seguito lo stesso evento di fusione in 8 dei 15 (53%) FTC e in 2 dei 25 (8%) FTA, ma non in 35 PTC (incluse 12 varianti follicolari), 12 carcinomi tiroidei oncocitici, 12 adenomi tiroidei oncocitici, 2 ATC, 1 carcinoma tiroideo poco differenziato o 16 noduli iperplastici.

All'inizio del ventunesimo secolo, nella tumorigenesi tiroidea stavano emergendo due percorsi distinti. Uno era associato a RAS o correlato a PAX8::PPARG con un modello di crescita prevalentemente follicolare. L'altro non era completamente spiegato dalle aberrazioni di RET o TRK. L'associazione inversa tra BRAF e RAS nell'attivazione alternativa della segnalazione MEK/MAPK in molti tumori, inclusi quelli del colon e dell'ovaio, ispirò Cohen e colleghi a esplorare il ruolo di BRAF nei PTC prevalentemente RAS-negativi. Il loro lavoro identificò BRAF p.T1796A nel 69% dei PTC (24 casi su 35).

In breve, la nomenclatura originale si riferiva al nucleotide piuttosto che al codone. L'errata BRAF T1796A (allora chiamata BRAF p.V599E) venne infine riconosciuta come BRAF T1799A (ora nota come BRAF p.V600E) dopo che l'errore fu compreso. Da allora, gli studi molecolari sono progrediti fino a diventare una parte standard e integrante della nostra comprensione della tumorigenesi tiroidea e del potenziale biologico.

L'agoaspirato e l'emergere delle piattaforme di test molecolari

L'agoaspirato tiroideo con valutazione citologica rimane lo strumento più affidabile e comunemente utilizzato per la diagnosi del cancro nei noduli tiroidei. L'arrivo della diagnostica molecolare ancillare preoperatoria per i noduli a citologia indeterminata ha rappresentato un cambiamento epocale nell'ultimo decennio.

Prima delle piattaforme molecolari per il materiale da FNAB, il test dei singoli geni era più comune nelle resezioni chirurgiche. Questi test erano più costosi, analizzavano molti meno geni e funzionavano con primer genetici più lunghi e meno affidabili. Nel 2009, Nikiforov e colleghi condussero uno studio fondamentale su campioni FNAB di noduli tiroidei con categorie di Bethesda benigne, indeterminate e maligne. Il loro gruppo analizzò le varianti di BRAF (p.V600E, p.K601E), NRAS, KRAS e HRAS insieme ai prodotti di fusione genetica RET::PTC1 (CCDC6::RET), RET::PTC3 (NCOA4::RET) e PAX8::PPARG, alterazioni genetiche comunemente associate alla neoplasia tiroidea.

Le biopsie positive per aberrazioni genetiche risultarono quasi uniformemente maligne dopo l'asportazione chirurgica. Questi risultati sono stati chiariti nel corso degli anni con pannelli più ampi, coorti più numerose e criteri diagnostici di malignità più raffinati. Questa scoperta ha notevolmente migliorato la diagnosi preoperatoria dei noduli tiroidei indeterminati, confermando la neoplasia e fornendo una granularità crescente sul rischio di malignità.

Nel 2012, Alexander e colleghi condussero uno studio di validazione prospettico e multicentrico su 577 noduli tiroidei indeterminati, 413 dei quali avevano campioni istopatologici corrispondenti. Utilizzando l'apprendimento automatico per interpretare l'espressione dell'mRNA di 167 geni tramite piattaforme di microarray, l'Afirma Gene Expression Classifier (GEC) studiò i noduli indeterminati e identificò correttamente come sospetti 78 degli 85 noduli maligni asportati. Ciò produsse una sensibilità del 92% e una specificità del 52%. Lo studio mirava a eliminare gli interventi chirurgici tiroidei non necessari escludendo le neoplasie tiroidee e raccomandava un approccio conservativo per la maggior parte dei pazienti con noduli indeterminati e risultati benigni secondo il GEC. L'Afirma GEC è stato il primo test di esclusione per le neoplasie tiroidee.

Nel 2018, l'Afirma Genomic Sequencing Classifier (GSC) è stato sviluppato per descrivere meglio il trascrittoma dell'RNA con il sequenziamento aggiuntivo di geni nucleari e mitocondriali e le variazioni del numero di copie genomiche, inclusa la perdita di eterozigosi. Ciò ha prodotto un test genomico più robusto. Per i noduli indeterminati con istologia non oncocitica, la sensibilità era del 92% e la specificità del 70%.

Sebbene l'Afirma GEC fosse altamente sensibile, alcuni tumori tiroidei, come le neoplasie oncocitiche, venivano intenzionalmente definiti sospetti, con conseguente minore specificità per tali neoplasie. Con il GSC migliorato, Hao e colleghi hanno utilizzato il sequenziamento di nuova generazione dell'intero trascrittoma tramite sequenziamento dell'RNA in noduli FNA con caratteristiche oncocitiche per identificare l'espressione mitocondriale e nucleare di geni correlati alle neoplasie oncocitiche (precedentemente a cellule di Hürthle). La specificità di questa classificazione algoritmica è aumentata notevolmente dal 12% al 59%.

Nel 2013 è stata pubblicata la prima versione del pannello di sequenziamento di nuova generazione mirato ThyroSeq. ThyroSeq utilizzava piattaforme NGS per 12 geni per includere 284 mutazioni hot spot, coprendo oltre il 95% delle varianti segnalate nei geni associati alle neoplasie tiroidee. Oltre ad alcune mutazioni rilevate da GEC (BRAF, RET, NRAS, KRAS e HRAS), ThyroSeq studiava PIK3CA, TP53, TSHR, PTEN, GNAS, CTNNB1 e AKT1. In particolare, la fusione PAX8::PPARG e i geni riarrangiati RET e TRK non erano inclusi in ThyroSeq v1.

Questo pannello è stato ampliato come ThyroSeq v2.1 e pubblicato nel 2015 per includere ulteriori mutazioni puntiformi in EIF1AX e BRAF V601K e il rilevamento di oltre 40 altre fusioni geniche, inclusi i geni THADA, ALK, PAX8::PPARG, TRK1 e TRK3. Il riscontro di mutazioni BRAF o fusioni PPARG, NTRK1, NTRK3 e ALK era un forte predittore di un rischio più elevato di cancro, prossimo al 100%, mentre altre mutazioni come RAS, PTEN ed EIF1AX o le fusioni THADA erano associate a un rischio di cancro significativo ma inferiore.

La piattaforma più recente di ThyroSeq v3 è attualmente disponibile in commercio. Altre piattaforme molecolari disponibili in commercio per la diagnosi preoperatoria dei noduli tiroidei indeterminati includono classificatori a microRNA (miRNA) come RosettaGX Reveal e mirTHYtype, o piattaforme combinate di miRNA e mutazioni geniche somatiche come Asuragen.

Test molecolari nella pratica clinica: come funzionano i test

Comprendere come i test molecolari si inseriscono nel flusso di lavoro clinico è importante per i pazienti. Le procedure di agoaspirato tiroideo si svolgono prevalentemente in ambulatori e vengono eseguite da una serie di medici tra cui endocrinologi, radiologi, chirurghi e patologi.

Quando è disponibile la valutazione rapida in sede (ROSE), l'adeguatezza e la diagnosi possono essere stabilite in pochi minuti. In questo scenario, per i noduli indeterminati possono essere ottenuti ulteriori passaggi con ago e inviati per test molecolari ad Afirma, ThyroSeq o un'altra piattaforma desiderata. Tuttavia, nei contesti in cui ROSE non è disponibile, i campioni vengono raccolti per la successiva valutazione citologica e molecolare. In quest'ultimo scenario, le pratiche variano tra le istituzioni, ma un protocollo di "raccolta su tutti" per possibili test molecolari sembra essere il più efficiente sia per i pazienti che per il laboratorio, piuttosto che richiedere una visita di ritorno e una nuova biopsia per un risultato indeterminato.

Sia Afirma che ThyroSeq forniscono un servizio di invio come riflesso all'agoaspirato di noduli tiroidei indeterminati. Campioni freschi di agoaspirato sono preferiti per un test ottimale e di successo, ma ThyroSeq offre anche test molecolari per raschiati di tessuto da vetrini di agoaspirato e da tessuto incluso in paraffina.

La maggior parte degli agoaspirati viene inviata e la maggior parte dei laboratori dispone di un riflesso per i test molecolari per i risultati Bethesda III o IV. Quando è disponibile la valutazione rapida in sede, i campioni possono essere inviati direttamente per i test molecolari. Il flusso di lavoro segue tipicamente questo schema:

1. I noduli classificati come Bethesda III o IV (indeterminati) vengono inviati per test molecolari per un'ulteriore classificazione
2. I noduli Bethesda V e VI (sospetti o maligni) possono essere testati per mutazioni che informano la prognosi e il trattamento (come le mutazioni del promotore di TERT o di TP53)
3. La maggior parte degli agoaspirati viene inviata e la maggior parte dei laboratori dispone di un riflesso per i test molecolari per Bethesda III o IV

Test molecolari per noduli tiroidei indeterminati

I test molecolari sono stati inizialmente eseguiti sui noduli tiroidei indeterminati come test di esclusione della malignità al fine di stratificare il rischio per l'intervento chirurgico in base al valore predittivo negativo. Le indicazioni per questi test si sono evolute in modo significativo nell'ultimo decennio. Tre piattaforme altamente utilizzate, disponibili in commercio e validate per i noduli tiroidei negli Stati Uniti sono Afirma Genomic Sequencing Classifier (Afirma GSC)/Afirma Xpression Atlas (XA), ThyGeNEXT/ThyraMIR (MPTX) e ThyroSeq v3.

Afirma GSC e Xpression Atlas

Afirma GSC utilizza l'analisi dell'RNA dell'intero trascrittoma mediante sequenziamento di nuova generazione combinato con l'apprendimento automatico. I noduli valutati da Afirma danno come risultato una classificazione benigna o sospetta. Inizialmente, i campioni inviati ad Afirma vengono testati per verificare la presenza di RNA sufficiente. I campioni vengono quindi testati rispetto a classificatori per rilevare tessuto paratiroideo, carcinoma midollare della tiroide, BRAF p.V600E, CCDC6::RET o NCOA4::RET. Quando tutti i classificatori sono negativi, GSC analizza più di 10.000 geni e classifica i campioni come GSC-B (benigno) o GSC-S (sospetto).

Rispetto ad Afirma GEC, Afirma GSC ha una maggiore accuratezza diagnostica per le neoplasie tiroidee oncocitiche. Introdotto nel 2019 e aggiornato nel 2020, Afirma Xpression Atlas (XA) enumera le mutazioni in 593 geni, informando 905 varianti e 235 fusioni nei campioni Afirma GSC sospetti. È esteso per includere i noduli Bethesda V e VI.

Confrontando il test Afirma XA con il sequenziamento dell'RNA dell'intero trascrittoma, dell'RNA mirato e del DNA mirato, Angel e colleghi hanno riportato mutazioni e fusioni geniche associate ai noduli tiroidei con elevata riproducibilità e accuratezza. I risultati chiave includevano:

• BRAF p.V600E era prevalentemente presente nei campioni di agoaspirato Bethesda V/VI
• Le varianti NRAS e HRAS sono state osservate principalmente nei campioni di agoaspirato Bethesda III/IV
• Oltre alle mutazioni puntiformi nei geni BRAF e RAS, Afirma XA ha riportato mutazioni in TSHR p.M453T e SPOP p.P94R, due mutazioni per lo più associate a noduli benigni
• Afirma XA ha rilevato molte fusioni osservate nelle neoplasie tiroidee, tra cui PAX8::PPARG, ETV6::NTRK3, CCDC6::RET, NCOA4::RET, STRN::ALK, AGK::BRAF, SND1::BRAF e RBPMS::NTRK3
• Con Afirma XA è stata rilevata anche la fusione di PAX8::GLIS3, che è associata al tumore trabecolare ialinizzante

Afirma XA fornisce inoltre informazioni sulle sindromi ereditarie con maggiore probabilità di carcinoma tiroideo, che possono essere preziose per i pazienti e le loro famiglie.

ThyroSeq v3

ThyroSeq v3 è la versione più recente del pannello mirato di sequenziamento di nuova generazione. Analizza 112 geni correlati al carcinoma tiroideo, fornendo una copertura completa delle alterazioni genetiche note per essere importanti nella neoplasia tiroidea. Questo pannello rileva mutazioni puntiformi, inserzioni/delezioni, fusioni geniche e alterazioni del numero di copie, fornendo ai medici un quadro dettagliato del panorama genetico di un nodulo.

ThyGeNEXT/ThyraMIR (MPTX)

Questa piattaforma combina il sequenziamento di nuova generazione di geni chiave (ALK, BRAF, GNAS, HRAS, KRAS, NRAS, PIK3CA, PTEN, RET e geni del promotore di TERT) con il rilevamento di fusioni geniche dell'mRNA (ALK, BRAF, NTRK, PPARG, RET, PAX8, TBP, USP33 e THADA) e l'analisi dei miRNA (miR-21, 29, 31, 138, 139, 155, 146, 204, 222, 375, 551). La combinazione dell'analisi di DNA, RNA e miRNA fornisce un approccio multistrato alla classificazione dei noduli.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

L'evoluzione dei test molecolari ha profonde implicazioni per la cura dei pazienti. Per i pazienti con noduli tiroidei indeterminati, questi test forniscono informazioni critiche che aiutano a guidare le decisioni terapeutiche. Un risultato molecolare benigno può spesso evitare al paziente un intervento chirurgico non necessario, consentendo invece un monitoraggio conservativo. Un risultato sospetto, in particolare uno che mostri mutazioni ad alto rischio come BRAF V600E o mutazioni del promotore di TERT, può indurre un intervento chirurgico più aggressivo.

Per i pazienti con carcinoma tiroideo avanzato o ricorrente, i test molecolari sono diventati essenziali per elaborare un piano terapeutico individuale. L'identificazione di specifiche alterazioni genetiche può aprire la porta a terapie mirate. Per esempio:

• Le mutazioni BRAF V600E possono essere trattate con inibitori di BRAF
• Le fusioni e le mutazioni di RET possono essere trattate con inibitori selettivi di RET
• Le fusioni NTRK possono essere trattate con inibitori di TRK
• Le fusioni di ALK possono essere trattate con inibitori di ALK

Queste terapie mirate rappresentano un cambiamento di paradigma rispetto ai trattamenti tradizionali come la chemioterapia e la radioterapia, offrendo il potenziale per un trattamento più efficace con minori effetti collaterali. Un sottogruppo di pazienti con malattia avanzata può trarre beneficio dalla terapia neoadiuvante, un trattamento somministrato prima dell'intervento chirurgico per ridurre i tumori e renderli più operabili.

Gli attuali criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (quinta edizione) classificano i tumori tiroidei in neoplasie di derivazione follicolare (benigne, a basso rischio e maligne), carcinomi derivati dalle cellule C (carcinoma midollare della tiroide), carcinomi misti derivati dalle cellule midollari e follicolari e altri rari tumori non follicolari e non derivati dalle cellule C, tra cui il carcinoma mucoepidermoide, il carcinoma secretorio, il carcinoma mucoepidermoide sclerosante con eosinofilia, il carcinoma tiroideo cribriforme-morulare e il tiroblastoma. In alcuni di questi rari tumori primari sono state descritte varianti genetiche specifiche:

• CRTC1::MAML2 nel carcinoma mucoepidermoide
• ETV6::NTRK3 nel carcinoma secretorio
• APC nel carcinoma tiroideo cribriforme-morulare
• DICER1 nel tiroblastoma

Alcuni di questi geni sono anche aberranti nei tumori tiroidei più comuni, evidenziando la natura interconnessa della genetica dei tumori tiroidei.

Limiti dello studio

Sebbene questa revisione fornisca una panoramica completa della diagnostica molecolare in patologia tiroidea, è necessario riconoscere diversi limiti. In primo luogo, la maggior parte degli studi di prevalenza delle mutazioni genetiche è stata condotta prima che un sottogruppo di PTC fosse riclassificato in altre categorie come la neoplasia follicolare tiroidea non invasiva con caratteristiche nucleari simil-papillari (NIFTP), il carcinoma tiroideo cribriforme-morulare e il tumore ben differenziato a potenziale maligno incerto. Questa riclassificazione può influenzare la prevalenza riportata di alcune mutazioni.

In secondo luogo, la revisione si concentra principalmente sulle due piattaforme commerciali più comuni (Afirma e ThyroSeq), con una discussione meno dettagliata di altri test disponibili. Le prestazioni relative delle diverse piattaforme nei confronti diretti rimangono un'area di ricerca in corso.

In terzo luogo, sebbene i test molecolari forniscano preziose informazioni per la stratificazione del rischio, non possono fornire una diagnosi definitiva in tutti i casi. Alcuni noduli con risultati molecolari benigni possono ancora rivelarsi maligni all'asportazione chirurgica, e alcuni con risultati sospetti possono rivelarsi benigni. Il valore predittivo positivo e il valore predittivo negativo di questi test variano a seconda della probabilità pre-test di malignità, che è influenzata dalle dimensioni del nodulo, dalle caratteristiche ecografiche e dai fattori di rischio del paziente.

In quarto luogo, il costo dei test molecolari e la copertura assicurativa possono rappresentare barriere all'accesso per alcuni pazienti. Gli autori non affrontano in dettaglio il rapporto costo-efficacia di queste strategie di test.

Infine, il campo è in rapida evoluzione. Vengono scoperte nuove alterazioni genetiche e il significato clinico di alcune varianti, in particolare quelle di significato incerto, rimane poco chiaro. Man mano che si accumulano più dati, la nostra comprensione di come interpretare e agire sui risultati molecolari continuerà a perfezionarsi.

Raccomandazioni per i pazienti

Sulla base di questa revisione, ecco le raccomandazioni chiave per i pazienti che affrontano la valutazione di un nodulo tiroideo:

1. Comprenda la sua categoria di Bethesda. Se è stato sottoposto a un agoaspirato tiroideo, chieda al suo medico qual è la sua categoria di Bethesda. Le categorie III e IV sono considerate indeterminate e sono le principali candidate per i test molecolari.
2. Discuta le opzioni di test molecolari. Se il suo nodulo è indeterminato, chieda se sono raccomandati i test molecolari. Le tre piattaforme principali disponibili negli Stati Uniti sono Afirma GSC/XA, ThyroSeq v3 e ThyGeNEXT/ThyraMIR. Ognuna ha i suoi punti di forza e i suoi limiti.
3. Chieda informazioni sulle implicazioni dei risultati. Un risultato molecolare benigno può consentirle di evitare l'intervento chirurgico e optare invece per la sorveglianza attiva. Un risultato sospetto può indurre all'intervento chirurgico e i risultati genetici specifici possono influenzare l'estensione dell'intervento e il follow-up.
4. Si informi sui test genetici per la malattia avanzata. Se ha un carcinoma tiroideo avanzato, ricorrente o aggressivo, i test molecolari sono essenziali per identificare potenziali opzioni di terapia mirata. Chieda al suo oncologo informazioni sui test per BRAF, RET, NTRK, ALK e altre mutazioni attuabili.
5. Consideri le implicazioni familiari. Alcune alterazioni genetiche associate al carcinoma tiroideo possono essere ereditarie. Se ha una sindrome genetica nota o una forte storia familiare di carcinoma tiroideo, la consulenza genetica può essere appropriata.
6. Si rivolga a un centro specializzato. La gestione dei noduli tiroidei è complessa e in rapida evoluzione.

Ricordi che i test molecolari sono uno strumento per informare, non per sostituire, il giudizio clinico. Il suo medico integrerà i risultati molecolari con le caratteristiche ecografiche, le dimensioni del nodulo, la sua storia clinica e altri fattori per sviluppare un piano di gestione personalizzato.

Domande frequenti

Che cos'è un nodulo tiroideo indeterminato e perché è un problema?

Un nodulo tiroideo indeterminato è un nodulo in cui le cellule della biopsia appaiono anormali ma i medici non possono dire se è benigno o maligno. Ciò si verifica fino al 30% degli agoaspirati tiroidei. Crea un dilemma perché i medici devono decidere tra intervento chirurgico o monitoraggio, e i test molecolari aiutano a prendere questa decisione.

In che modo i test molecolari aiutano con i noduli tiroidei indeterminati?

I test molecolari analizzano il materiale genetico (DNA o RNA) delle cellule prelevate tramite biopsia. Possono aiutare a classificare con maggiore accuratezza i noduli indeterminati, a prevedere l'aggressività del tumore e a guidare il trattamento. Ad esempio, un risultato benigno può consentire di evitare l'intervento chirurgico, mentre un risultato sospetto può indurre a procedere con l'intervento e influenzarne l'estensione.

Quali sono i principali test molecolari disponibili per i noduli tiroidei?

Le principali piattaforme disponibili in commercio negli Stati Uniti sono Afirma GSC/XA, ThyroSeq v3 e ThyGeNEXT/ThyraMIR. Afirma utilizza l'analisi dell'RNA dell'intero trascrittoma, ThyroSeq analizza 112 geni correlati al carcinoma tiroideo e ThyGeNEXT/ThyraMIR combina l'analisi di DNA, RNA e miRNA. Ognuna presenta punti di forza e limiti specifici.

Cosa significa per me un risultato benigno al test molecolare?

Un risultato molecolare benigno su un nodulo indeterminato spesso significa che è possibile evitare l'intervento chirurgico e optare invece per la sorveglianza attiva, che prevede un monitoraggio regolare. Tuttavia, non è una garanzia assoluta, poiché alcuni noduli con risultati benigni possono comunque rivelarsi maligni dopo l'asportazione chirurgica. Il medico integrerà questo dato con altri fattori.

Cosa significa un risultato sospetto al test molecolare?

Un risultato sospetto, soprattutto in presenza di mutazioni ad alto rischio come BRAF V600E o del promotore di TERT, può indurre a procedere con l'intervento chirurgico. I reperti genetici specifici possono influenzare l'estensione dell'intervento e il follow-up. Non indica con certezza la presenza di un tumore, poiché alcuni risultati sospetti si rivelano benigni, ma segnala un rischio più elevato.

I test molecolari possono essermi utili se ho un carcinoma tiroideo in stadio avanzato?

Sì, per il carcinoma tiroideo avanzato, ricorrente o aggressivo, i test molecolari sono essenziali per identificare potenziali opzioni di terapia mirata. Possono rilevare mutazioni o fusioni in geni come BRAF, RET, NTRK e ALK, che possono essere trattati con inibitori specifici. Questo offre un approccio più personalizzato rispetto ai trattamenti tradizionali.

Esistono limitazioni ai test molecolari?

Sì, i test molecolari non possono fornire una diagnosi definitiva in tutti i casi. Alcuni risultati benigni possono comunque rivelarsi maligni e alcuni risultati sospetti possono essere benigni. L'accuratezza dipende dalla probabilità pre-test, e i costi o la copertura assicurativa possono rappresentare degli ostacoli. Il campo è in rapida evoluzione e alcune varianti hanno un significato incerto.

Dovrei richiedere un secondo parere sulla biopsia del mio nodulo tiroideo prima di decidere l'intervento?

Un secondo parere può essere prezioso se la biopsia del nodulo tiroideo è indeterminata (categorie di Bethesda III o IV), poiché i test molecolari possono aiutare a classificarlo e potrebbero consentire di evitare un intervento chirurgico non necessario. Se il medico raccomanda l'intervento sulla base di un risultato sospetto, un secondo parere può confermare la diagnosi e garantire che il piano chirurgico sia appropriato. Per il carcinoma tiroideo avanzato, un secondo parere può identificare opzioni di terapia mirata. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonte delle informazioni

Original Article: "Update on Molecular Diagnostics in Thyroid Pathology: A Review"

Authors: Bayan Alzumaili and Peter M. Sadow

Affiliation: Departments of Pathology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA

Journal: Genes, 2023, Volume 14, Issue 7, Article 1314

DOI: 10.3390/genes14071314

Publication Date: Published June 22, 2023 (Received May 31, 2023; Revised June 13, 2023; Accepted June 19, 2023)

Corresponding Author: Peter M. Sadow, MD, PhD (psadow@mgh.harvard.edu)

Questo articolo, pensato per i pazienti, si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria e pubblicate in una rivista ad accesso aperto con licenza Creative Commons Attribution (CC BY). L'articolo originale è accessibile tramite il link DOI fornito sopra.