Una guida per il paziente al trattamento mirato a RET per il carcinoma tiroideo — Cosa significano per Lei le ultime ricerche

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Che cos'è il gene RET e qual è la sua funzione normale?
• Come RET favorisce i tumori della tiroide
• Sindromi ereditarie del tumore della tiroide: MEN2A e MEN2B
• MTC sporadico e fusioni di RET nel carcinoma papillare della tiroide
• Come i medici ricercano le alterazioni di RET
• Trattamenti di prima generazione: inibitori multichinasici
• Cabozantinib e lo studio EXAM
• Vandetanib e lo studio ZETA
• Perché gli inibitori multichinasici non sono sufficienti
• Inibitori selettivi di RET: un approccio più preciso
• Confronto della potenza dei farmaci in laboratorio
• Selpercatinib: risultati degli studi e approvazione
• Pralsetinib: risultati degli studi e approvazione
• Dati di efficacia a confronto
• Effetti collaterali e tollerabilità
• Resistenza: perché questi farmaci smettono di funzionare
• Cosa significa per i pazienti
• Limiti delle evidenze
• Raccomandazioni pratiche
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Le linee guida raccomandano il test germinale di RET per chiunque riceva una nuova diagnosi di carcinoma midollare della tiroide, perché dall'1% al 7% dei casi apparentemente sporadici sono in realtà ereditari.
• In uno studio di fase III, selpercatinib in prima linea ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi rispetto a cabozantinib o vandetanib (76,4% vs 37,2%).
• Gli inibitori selettivi di RET hanno causato meno effetti collaterali che hanno portato all'interruzione del trattamento rispetto agli inibitori multichinasici: 5% vs 27% di interruzioni nel confronto di fase III.
• Nessun inibitore di RET cura il carcinoma tiroideo avanzato con alterazioni di RET; alla fine emergono mutazioni di resistenza e il tumore progredisce.
• I test hanno dei limiti: la NGS basata sul DNA può non rilevare le fusioni, le biopsie liquide possono dare falsi negativi e l'immunoistochimica non è affidabile per lo screening.

Contesto: perché questa ricerca è importante

Il gene RET (abbreviazione di "REarranged during Transfection") agisce come driver oncogenico — un'alterazione genica che spinge le cellule a diventare cancerose — in diversi tumori. I due più comuni sono il carcinoma midollare della tiroide (MTC, un tumore delle cellule C della tiroide che producono ormoni) e il carcinoma papillare della tiroide (PTC, il tipo più comune di tumore della tiroide).

RET è stato identificato e clonato per la prima volta nel 1985. Per molti anni successivi, i pazienti con tumori avanzati con alterazioni di RET avevano poche buone opzioni. Questo è cambiato negli ultimi due decenni. I ricercatori hanno appreso la forma dettagliata del dominio chinasico di RET (la parte della proteina che invia i segnali di crescita) e come diventa iperattivo.

Una svolta fondamentale è arrivata nel 2012, quando sono state scoperte fusioni di RET nell'adenocarcinoma polmonare (un tipo di tumore del polmone). Quella scoperta ha accelerato lo sviluppo di farmaci. Da allora, diversi inibitori multichinasici non specifici e inibitori chinasici specifici per RET hanno mostrato un beneficio clinico reale nei tumori tiroidei con alterazioni di RET.

Tuttavia, nessuno di questi farmaci cura la malattia. La risposta al trattamento dura un tempo limitato, alla fine compare la resistenza e il tumore progredisce. Questa revisione, pubblicata 30 anni dopo che le mutazioni germinali di RET sono state collegate per la prima volta alle sindromi da neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 2, riassume lo stato attuale del trattamento e le prospettive future.

Che cos'è il gene RET e che cosa fa normalmente?

RET è un recettore tirosin-chinasico transmembrana glicoproteico, o RTK — una proteina che si trova nella membrana cellulare e trasmette segnali di crescita all'interno della cellula. Svolge un ruolo importante nel mantenimento dei tessuti neurali, ematopoietici (che formano il sangue) e neuroendocrini normali.

Il recettore ha due parti principali. Il dominio extracellulare (la porzione all'esterno della cellula) contiene quattro ripetizioni simili alla caderina, un sito di legame del calcio e un dominio ricco di cisteina. Il dominio intracellulare (all'interno della cellula) contiene residui di tirosin-chinasi — gli interruttori che attivano la segnalazione.

RET funziona in modo diverso dalla maggior parte dei recettori. Non lega direttamente la sua molecola di segnalazione (ligando). Invece, le proteine chiamate ligandi della famiglia GDNF si attaccano prima ai co-recettori GFRα. Quel complesso combinato poi costringe due molecole di RET ad avvicinarsi, un processo chiamato omodimerizzazione.

Una volta accoppiato, RET aggiunge gruppi fosfato a se stesso (trans-autofosforilazione) sui residui di tirosina. Questo attiva le vie di segnalazione coinvolte nella crescita e nella sopravvivenza cellulare, in particolare le vie MAPK e PI3K. Nel cancro, questa segnalazione rimane bloccata in posizione "accesa".

I ricercatori hanno anche descritto una via indiretta verso il cancro. L'attivazione della via di segnalazione MAPK mediata da RET può sopprimere l'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I sulle cellule tumorali. Questo è importante perché l'MHC di classe I è essenziale affinché i linfociti T CD8+ citotossici riconoscano e attacchino le cellule tumorali.

Come RET Guida i Tumori della Tiroide

L'attivazione oncogenica di RET avviene attraverso tre meccanismi principali:

1. Mutazioni che causano dimerizzazione ligando-indipendente — il recettore si accoppia e si attiva senza alcun segnale.
2. Mutazioni che attivano direttamente e in modo anomalo il dominio chinasico — l'interruttore della crescita è permanentemente acceso.
3. Riarrangiamenti cromosomici che creano proteine chimeriche (di fusione) con un dominio chinasico RET costantemente attivo.

Tutti e tre portano all'attivazione ligando-indipendente della segnalazione a valle, che in ultima analisi promuove la formazione del tumore.

Sindromi Ereditarie del Cancro della Tiroide: MEN2A e MEN2B

Circa un quarto dei casi di MTC sono ereditari. Derivano da mutazioni germinali (ereditate, presenti in ogni cellula) con guadagno di funzione nel proto-oncogene RET e fanno parte delle sindromi MEN2A e MEN2B.

La MEN2A causa MTC in praticamente tutti i pazienti. Altre caratteristiche variano. Altre caratteristiche possono includere il feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale). Altre caratteristiche possono includere l'iperparatiroidismo primario (ghiandole paratiroidi iperattive). Altre caratteristiche possono occasionalmente includere l'amiloidosi cutanea lichenoide (una condizione cutanea pruriginosa). Altre caratteristiche possono occasionalmente includere la malattia di Hirschsprung (un disturbo della motilità intestinale). La gravità della malattia dipende dal genotipo specifico, sia in termini di penetranza (quanto è probabile che la condizione si manifesti) sia di quanto aggressivo diventa il MTC.

La maggior parte delle mutazioni germinali che causano la MEN2A si trovano nel dominio extracellulare ricco di cisteina (CRD), più comunemente alla cisteina C634 nell'esone 11. Queste mutazioni creano legami disolfuro intermolecolari anomali tra residui di cisteina liberi. Ciò consente ai recettori di accoppiarsi senza un ligando e attiva la chinasi RET.

La MEN2B è meno comune, rappresentando solo il 5% dei MTC ereditari. Tuttavia, il MTC in questi pazienti spesso compare nell'infanzia ed è altamente aggressivo. La MEN2B è quasi sempre causata da una mutazione germinale RET M918T nell'esone 16, che sostituisce l'amminoacido metionina con treonina all'interno del dominio chinasico. Ciò aumenta il legame con l'ATP e l'autofosforilazione, consentendo l'attivazione senza dimerizzazione. Meno del 5% dei pazienti con MEN2B è portatore di una mutazione A883F nell'esone 15 o di doppie mutazioni che coinvolgono V804M.

Oltre al MTC, i segni distintivi della MEN2B includono feocromocitoma, ganglioneuromatosi generalizzata del tratto aerodigestivo (crescita eccessiva di tessuto nervoso nei passaggi respiratori e digestivi), anomalie oculari e malformazioni scheletriche come un habitus corporeo marfanoide (corporatura insolitamente alta e magra con arti lunghi).

MTC Sporadico e Fusioni RET nel Carcinoma Papillare della Tiroide

Le mutazioni di RET sono anche il segno distintivo del MTC sporadico (cancro senza mutazione ereditaria), riscontrate in circa il 55%-65% dei casi. RET M918T è la mutazione somatica più frequente (una mutazione acquisita durante la vita, non ereditata). Mutazioni puntiformi meno comuni si verificano ai residui C634, A883 e C630. Occasionalmente vengono riportate anche delezioni e piccole inserzioni.

Il PTC si comporta in modo diverso. Qui, le fusioni RET — non le mutazioni — agiscono come driver oncogenico, in particolare nei bambini e dopo l'esposizione alle radiazioni. Le fusioni RET si verificano nel 5%-10% dei PTC. I partner più comuni sono CCDC6-RET e NCOA4-RET, formati quando una rottura a doppio filamento del DNA viene riparata in modo errato.

Le fusioni attivano la segnalazione a valle in uno dei due modi seguenti. O il gene partner contribuisce con un dominio di dimerizzazione che costringe RET ad accoppiarsi e attivarsi senza un ligando. Oppure il gene partner è espresso in tutto il corpo, causando la produzione di RET in cellule dove normalmente non sarebbe presente.

Come i Medici Testano le Alterazioni di RET

I test sono importanti perché tra l'1% e il 7% dei pazienti che sembrano avere un carcinoma midollare della tiroide sporadico in realtà hanno una malattia ereditaria. Per questo motivo, gli esperti delle linee guida raccomandano il test della mutazione germinale di RET per ogni paziente con una nuova diagnosi di carcinoma midollare della tiroide. Quando non viene trovata alcuna mutazione germinale, si raccomanda il test per le alterazioni somatiche di RET nei carcinomi tiroidei avanzati midollari e differenziati quando si sta prendendo in considerazione una terapia sistemica.

Esistono diversi metodi di test e la scelta migliore dipende da cosa si sta cercando e dalla qualità e quantità di tessuto disponibile:

• Immunoistochimica — inaffidabile per lo screening, perché la sovrapproduzione della proteina RET si verifica anche in lesioni benigne (non cancerose).
• Ibridazione fluorescente in situ (FISH) — rileva le fusioni di RET con buona sensibilità e specificità, ma non può identificare il partner di fusione e il successo dipende fortemente dalla qualità del tessuto.
• PCR quantitativa su DNA (Q-PCR) — esegue lo screening per mutazioni hotspot selezionate, ma è limitata dal numero di primer disponibili e non può rilevare le fusioni.
• PCR a trascrizione inversa basata su RNA (RT-PCR) — può rilevare le fusioni, ma solo i partner noti per i quali esistono primer specifici.
• Sequenziamento di nuova generazione (NGS) — analizza molte alterazioni geniche contemporaneamente con sensibilità e specificità relativamente elevate. L'NGS basata su DNA rileva bene le mutazioni anche in campioni con poche cellule tumorali. Ma l'NGS basata su DNA ha una sensibilità limitata per le fusioni. L'NGS basata su DNA non fornisce informazioni sul fatto che un gene RET riarrangiato venga effettivamente trascritto in proteina. Ciò è in parte dovuto al fatto che i punti di rottura possono cadere all'interno dell'introne 11 e occasionalmente degli introni 7 e 10, che sono regioni estese da coprire.
• NGS basata su RNA — più specifica e sensibile per le fusioni perché gli introni vengono rimossi dall'RNA tramite splicing, eliminando il problema della copertura. Può anche confermare se la fusione è "in frame", ovvero se produce una proteina funzionante. Il compromesso è che l'RNA è fragile.
• Biopsia liquida (DNA libero circolante) — un'opzione quando non è disponibile tessuto tumorale. È molto sensibile, ma presenta limitazioni biologiche e tecniche, quindi un risultato negativo dovrebbe essere confermato con il test sul tessuto tumorale.

Nel 2021, la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) ha emesso delle raccomandazioni. Per il carcinoma midollare della tiroide, iniziare con il test germinale utilizzando Q-PCR o NGS su sangue o espettorato. Se è già nota una mutazione familiare di RET, si può eseguire il sequenziamento Sanger del DNA sui globuli bianchi circolanti. Quando non viene trovata alcuna mutazione germinale di RET, l'NGS su un campione di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) è il test di scelta. Questo test è indicato per il carcinoma midollare della tiroide sporadico e per altri tumori che possono presentare alterazioni di RET.

Trattamenti di prima generazione: inibitori multichinasici

Poiché RET è un recettore tirosin-chinasico, il suo dominio chinasico assomiglia a quello di altre tirosin-chinasi. Di conseguenza, diversi inibitori multichinasici (MKI) — farmaci che bloccano più bersagli contemporaneamente — hanno attività anti-RET, sebbene con intensità variabile.

Solo due MKI sono attualmente approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il carcinoma midollare della tiroide metastatico avanzato, indipendentemente dallo stato mutazionale di RET: cabozantinib e vandetanib. Lenvatinib, cabozantinib e sorafenib sono approvati per i carcinomi tiroidei differenziati avanzati refrattari allo iodio radioattivo (RR-DTC), ovvero tumori che non rispondono più allo iodio radioattivo — compresi quelli con alterazioni di RET.

Cabozantinib e lo studio EXAM

Cabozantinib blocca MET (recettore del fattore di crescita degli epatociti) e VEGFR-2 (recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare) oltre a RET. Sia MET che VEGFR-2/VEGFR-3 sono iperattivi nel carcinoma midollare della tiroide e contribuiscono alla sua crescita, motivo per cui il farmaco è stato studiato in questo tumore.

Un primo studio di fase I ha mostrato risultati incoraggianti, portando a uno studio di fase III controllato con placebo. Lo studio EXAM ha randomizzato 330 pazienti con carcinoma midollare della tiroide metastatico progressivo in un rapporto 2:1 a cabozantinib o placebo.

• La sopravvivenza libera da progressione (PFS, tempo prima che il tumore peggiorasse) è stata di 11,2 mesi con cabozantinib rispetto a 4,0 mesi con placebo (hazard ratio [HR] 0,28; intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,19–0,40; P<0,001).
• Il beneficio in termini di PFS è apparso indipendentemente dal carico tumorale, dalla sede del tumore, dal precedente trattamento con TKI o dallo stato mutazionale di RET.
• Un'analisi ad interim pianificata non ha rilevato alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale (OS, tempo fino al decesso per qualsiasi causa) tra i due gruppi (HR 0,98; IC al 95%, 0,63–1,52).
• Una sottoanalisi di sopravvivenza basata sul genotipo tumorale ha invece rilevato un beneficio significativo nei pazienti il cui carcinoma midollare della tiroide presentava la mutazione RET M918T: 44,3 mesi rispetto a 18,9 mesi con placebo (HR 0,60; IC al 95%, 0,38–0,94; P=0,03).

Gli effetti collaterali segnalati in oltre il 40% dei pazienti trattati con cabozantinib sono stati diarrea, eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede), diminuzione di peso e appetito, nausea e affaticamento. Eventi avversi di grado 3 o 4 (abbastanza gravi da richiedere attenzione medica) si sono verificati nel 69% dei pazienti. I più frequenti sono stati diarrea (16%), eritrodisestesia palmo-plantare (13%) e affaticamento (9%).

A causa della sua attività anti-angiogenica (la sua capacità di bloccare la crescita dei vasi sanguigni), il cabozantinib è stato anche associato a ipertensione arteriosa (33%), emorragia o sanguinamento (25%), perforazione gastrointestinale (3%) e formazione di fistole (5%).

Vandetanib e lo studio ZETA

Il vandetanib blocca EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), VEGFR-2/3 e RET. Come il cabozantinib, contrasta la stimolazione eccessiva della crescita dei vasi sanguigni e delle vie di crescita nel carcinoma midollare della tiroide, ma il suo effetto anti-angiogenico è più debole di quello del cabozantinib.

Due studi di fase II hanno mostrato un profilo di tossicità accettabile e attività antitumorale. Ciò ha portato allo studio di fase III ZETA, che ha confrontato vandetanib con placebo in 333 pazienti con carcinoma midollare della tiroide localmente avanzato o metastatico, randomizzati in rapporto 2:1. Dopo un follow-up mediano di 24 mesi:

• La sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente più lunga con vandetanib: 30,5 mesi contro 19,3 mesi (HR 0,46; IC 95%, 0,31–0,69; P<0,001).
• Il tasso di risposta obiettiva (ORR, la percentuale di pazienti i cui tumori si sono ridotti in modo misurabile) è stato significativamente migliore: 45% contro 13% (P<0,001).
• La sopravvivenza globale non ha potuto essere valutata adeguatamente, perché ai pazienti la cui malattia progrediva con il placebo è stato consentito di passare al vandetanib.

Gli effetti collaterali più comuni sono stati diarrea, eruzione cutanea e nausea. Il ventiquattro percento dei pazienti ha manifestato eventi di grado 3 o superiore, tra cui diarrea (11%) e ipertensione arteriosa (9%). L'effetto collaterale più preoccupante è stato il prolungamento dell'intervallo QTc (una lettura anomala del ritmo cardiaco all'elettrocardiogramma), segnalato in 19 pazienti (8%). Non si sono verificati casi di torsione di punta (un ritmo cardiaco pericoloso).

Un'importante differenza di disegno: i pazienti non dovevano avere una malattia in progressione per entrare nello studio ZETA, mentre lo studio EXAM richiedeva una progressione nei 14 mesi precedenti. Ciò solleva la questione se la sopravvivenza libera da progressione più lunga con vandetanib riflettesse in parte una popolazione di pazienti meno aggressiva. Un'analisi post-hoc dello studio ZETA ha esaminato specificamente i 184 pazienti con malattia progressiva e sintomatica e ha riscontrato benefici simili in termini di sopravvivenza libera da progressione in quel sottogruppo (HR 0,43; IC 95%, 0,28–0,64; P<0,0001).

Perché gli inibitori multichinasici non sono sufficienti

Nonostante la loro efficacia, gli inibitori multichinasici presentano gravi inconvenienti.

In primo luogo, sebbene agiscano su RET, la loro attività anti-VEGFR domina alle concentrazioni di farmaco che possono essere raggiunte in modo sicuro nei pazienti. In termini pratici, questi farmaci colpiscono VEGFR-2 molto più di quanto colpiscano RET.

In secondo luogo, l'attività anti-RET varia a seconda della mutazione. Cabozantinib e vandetanib inibiscono efficacemente RET M918T, ma hanno un'attività limitata contro le mutazioni gatekeeper RET V804, con valori di IC50 da 100 a 10.000 volte superiori rispetto a quelli contro RET normale (wild-type). (L'IC50 è la concentrazione necessaria per inibire la crescita del 50% in laboratorio — un numero più basso indica un farmaco più potente.)

In terzo luogo, l'attività off-target — soprattutto contro VEGFR — causa effetti collaterali dose-limitanti che riducono ulteriormente l'efficacia di questi farmaci.

In quarto luogo, nessuno di questi agenti produce risposte complete e il loro beneficio è limitato nel tempo. La maggior parte dei pazienti sviluppa alla fine resistenza e la malattia progredisce. I meccanismi di resistenza noti includono mutazioni gatekeeper acquisite RET V804L/M, che impediscono ai farmaci di raggiungere la tasca idrofobica di legame dell'ATP di RET. I meccanismi di resistenza noti includono anche mutazioni missenso S904F, che aumentano l'attività di autofosforilazione della chinasi.

Lenvatinib e sorafenib sono stati studiati anche in piccoli gruppi di pazienti con carcinoma midollare della tiroide avanzato con mutazione di RET, entrambi con efficacia solo modesta.

Per i carcinomi differenziati della tiroide radioiodio-refrattari con alterazioni di RET, nessuno degli studi che hanno portato all'approvazione di lenvatinib, cabozantinib o sorafenib ha esaminato specificamente il sottogruppo di pazienti con fusioni di RET. Né gli studi che esploravano sunitinib o vandetanib hanno esaminato specificamente il sottogruppo di pazienti con fusioni di RET. Estrapolando dal carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con riarrangiamento di RET, gli inibitori multichinasici hanno prodotto un prolungamento limitato della sopravvivenza libera da progressione e tassi di risposta inferiori rispetto alla terapia mirata nel NSCLC con fusioni di ALK o mutazioni di EGFR. Ciò suggerisce che l'attività off-target limiti l'efficacia degli inibitori multichinasici nei tumori positivi alla fusione di RET rispetto a farmaci più specifici.

Inibitori selettivi di RET: un approccio più preciso

Per superare queste limitazioni, i ricercatori hanno sviluppato due farmaci con attività anti-RET potente e altamente selettiva: selpercatinib e pralsetinib.

Selpercatinib, precedentemente noto come LOXO-292, è un inibitore a piccole molecole, ATP-competitivo e altamente selettivo delle chinasi alterate da RET. Studi di laboratorio hanno mostrato una potente attività antitumorale in modelli murini di tumore con alterazioni di RET, un'elevata selettività per RET, attività contro le mutazioni gatekeeper V804 e una certa attività all'interno del cervello (attività intracranica).

Pralsetinib, precedentemente noto come BLU-667, è stato anch'esso progettato come un inibitore potente e altamente selettivo delle alterazioni attivanti di RET. Studi di laboratorio hanno mostrato una potenza subnanomolare (IC50 0,4 nmol/L) contro le comuni alterazioni oncogeniche di RET, incluse le mutazioni gatekeeper V804M/L e varie fusioni. È almeno 100 volte più selettivo per RET rispetto ad altre chinasi, con una limitata inibizione di VEGFR-2.

Confronto della potenza dei farmaci in laboratorio

La tabella seguente mostra la quantità di farmaco (in nanomoli per litro, nM) necessaria per inibire la crescita del 50% (la IC50). Numeri più bassi indicano una maggiore potenza. Si notino due aspetti. Gli inibitori selettivi di RET richiedono concentrazioni molto più basse rispetto agli MKI contro le alterazioni di RET. Gli inibitori selettivi di RET richiedono concentrazioni molto più elevate per colpire VEGFR-2, il che spiega i loro migliori profili di effetti collaterali.

Selpercatinib: risultati degli studi e approvazione

Lo studio di fase I/II LIBRETTO-001 ha confermato l'efficacia clinica di selpercatinib nei tumori tiroidei avanzati con alterazioni di RET. I risultati aggiornati presentati al Congresso ESMO 2022 includevano 142 pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore multichinasico (MKI) e 151 pazienti precedentemente trattati con vandetanib e/o cabozantinib. I risultati precedenti presentati al Congresso annuale ASCO 2021 includevano anche 22 pazienti con tumori tiroidei positivi alla fusione di RET.

• Tasso di risposta obiettiva: 81,0% (IC 95%, 73,6–87,1) nel carcinoma midollare della tiroide non pretrattato
• Tasso di risposta obiettiva: 73,5% (IC 95%, 65,7–80,4) nel carcinoma midollare della tiroide precedentemente trattato
• Tasso di risposta obiettiva: 77,3% (IC 95%, 54,6–92,2) nel tumore tiroideo positivo alla fusione di RET
• Le risposte sono state durature: l'84% e il 65% erano ancora in corso a 2 anni rispettivamente nel carcinoma midollare della tiroide non pretrattato e in quello precedentemente trattato
• La durata mediana della risposta è stata di 18,4 mesi nel gruppo positivo alla fusione di RET

Il farmaco è stato complessivamente ben tollerato. Solo il 7% dei pazienti (23 su 319) ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali correlati al farmaco. Gli effetti collaterali di grado 3 o superiore più frequenti sono stati ipertensione arteriosa (22% dei pazienti) e aumento degli enzimi epatici indicativi di danno cellulare (alanina aminotransferasi elevata nell'8%, aspartato aminotransferasi nel 7%).

Questi risultati di efficacia e sicurezza hanno portato all'approvazione da parte della FDA nel 2020 per i pazienti con tumori tiroidei differenziati positivi alla fusione di RET e carcinoma midollare della tiroide con mutazione di RET che richiedono una terapia sistemica.

Successivamente sono arrivate le prove comparative dirette. Lo studio multicentrico randomizzato di fase III LIBRETTO-531 ha confrontato selpercatinib in prima linea con la scelta del medico di cabozantinib o vandetanib nel carcinoma midollare della tiroide avanzato, non pretrattato con MKI e con mutazione di RET. A 24 mesi, la sopravvivenza libera da progressione era del 76,4% (IC 95%, 66,5–83,8) con selpercatinib rispetto al 37,2% (IC 95%, 21,9–52,6) con gli MKI (HR per progressione della malattia o decesso, 0,28; IC 95%, 0,16–0,48; P<0,001). Selpercatinib è stato anche meglio tollerato: il 5% rispetto al 27% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali, e il 39% rispetto al 77% ha richiesto riduzioni della dose. Questo studio ha stabilito selpercatinib come trattamento di prima linea preferito per il carcinoma midollare della tiroide avanzato e/o metastatico con mutazione di RET e influenzerà le decisioni di approvazione e rimborso del farmaco in molti Paesi.

Pralsetinib: risultati degli studi e approvazione

Lo studio di fase I/II ARROW ha confermato l'efficacia clinica e il profilo di tossicità favorevole di pralsetinib nei tumori tiroidei localmente avanzati o metastatici con alterazioni di RET, inclusi 134 carcinomi midollari della tiroide con mutazione di RET e 25 tumori tiroidei positivi alla fusione di RET precedentemente trattati.

Nella popolazione intention-to-treat (ITT) con carcinoma midollare della tiroide, che include ogni paziente arruolato, i risultati aggiornati hanno mostrato:

• Tasso di risposta obiettiva del 52,2% (IC 95%, 39,7–64,6) nei pazienti precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetanib (n=67)
• Tasso di risposta obiettiva del 71,6% (IC 95%, 59,3–82,0) nei pazienti non pretrattati (n=67)

Tra i pazienti con tumore tiroideo positivo alla fusione di RET precedentemente trattato, il tasso di risposta obiettiva è stato dell'84,0% (IC 95%, 63,9–95,5), incluse 4 risposte complete (nessun tumore rilevabile) e 17 risposte parziali (riduzione del tumore).

Le risposte sono state durature. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 25,8 mesi (IC 95%, 19,7–35,0) nel carcinoma midollare della tiroide precedentemente trattato e di 25,4 mesi (IC 95%, 17,0–non raggiunta) nel tumore tiroideo positivo alla fusione di RET. La sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta nel gruppo con carcinoma midollare della tiroide non pretrattato, ma il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 18 mesi è stato del 79,4% (IC 95%, 69,4–89,5).

Pralsetinib è stato generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali di grado 3 più frequenti sono stati ipertensione arteriosa (17% dei pazienti) e bassa conta delle cellule del sangue — neutropenia (bassi neutrofili, 13%), linfopenia (bassi linfociti, 11%) e anemia (bassi globuli rossi, 10%). L'effetto collaterale grave correlato al trattamento più frequente è stata la polmonite (infiammazione polmonare), verificatasi in 5 pazienti (3%). Un caso di polmonite da Pneumocystis jirovecii di grado 5 (fatale) si è verificato dopo 44 giorni di terapia. I tassi di riduzione della dose e di interruzione del trattamento sono stati bassi: solo 10 pazienti su 175 (6%) hanno interrotto la terapia a causa della tossicità del farmaco.

Pralsetinib ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA per i tumori tiroidei avanzati con alterazioni di RET nel 2020. Tuttavia, l'indicazione per il carcinoma midollare della tiroide con mutazione di RET è stata ritirata volontariamente dallo sponsor del farmaco alla fine di giugno 2023.

Dati di efficacia a confronto

La tabella seguente riassume i risultati principali degli studi sopra descritti. Il "follow-up mediano" indica per quanto tempo, in media, i pazienti sono stati monitorati. I valori di PFS sono tassi landmark, ovvero la percentuale di pazienti ancora liberi da progressione in quel determinato momento.

Effetti collaterali e tollerabilità

Il passaggio dagli MKI agli inibitori selettivi di RET ha modificato sostanzialmente il panorama degli effetti collaterali. Per contestualizzare i numeri: il 69% dei pazienti trattati con cabozantinib ha manifestato effetti collaterali di grado 3 o 4. E il 27% dei pazienti in trattamento con cabozantinib o vandetanib ha interrotto la terapia a causa degli effetti collaterali nel confronto di fase III. Con selpercatinib, tale tasso di interruzione è stato del 5%.

Detto questo, gli inibitori selettivi di RET non sono privi di effetti collaterali. I problemi più comuni sono:

• Ipertensione arteriosa — 22% di grado 3 o superiore con selpercatinib; 17% con pralsetinib
• Aumento degli enzimi epatici — 8% (ALT) e 7% (AST) di grado 3 o superiore con selpercatinib
• Bassi valori emocromocitometrici — neutropenia 13%, linfopenia 11%, anemia 10% con pralsetinib
• Polmonite (infiammazione polmonare) — 3% con pralsetinib, incluso un caso fatale di polmonite da Pneumocystis jirovecii dopo 44 giorni di trattamento

Il monitoraggio regolare della pressione arteriosa, gli esami del sangue e la segnalazione tempestiva di nuova mancanza di respiro o tosse sono parti importanti dell'assistenza durante l'assunzione di questi farmaci.

Resistenza: perché questi farmaci smettono di funzionare

Nessun inibitore di RET attualmente cura il carcinoma tiroideo avanzato con alterazione di RET. La risposta alla terapia è limitata nel tempo e alla fine si verifica la progressione.

La resistenza si presenta in forme diverse. Quando i pazienti progrediscono durante la terapia, possono acquisire nuove mutazioni che impediscono al farmaco di legarsi a RET. Le mutazioni acquisite del gatekeeper RET V804L/M interferiscono con l'accesso del farmaco alla tasca di legame dell'ATP. Le mutazioni missenso S904F aumentano l'autofosforilazione della chinasi, determinando resistenza a cabozantinib e vandetanib.

La tabella di potenza sopra riportata mostra perché questo è clinicamente importante. Pralsetinib e selpercatinib rimangono relativamente attivi contro V804L (IC50 di 1,8 e 17 nM) e V804M (17 e 56 nM), mentre vandetanib richiede rispettivamente 3597 nM e 726 nM. Ma contro mutazioni successive come G810C e G810R, tutti e quattro i farmaci richiedono concentrazioni centinaia o migliaia di volte superiori, il che significa che queste mutazioni possono vanificare le terapie attuali.

La revisione evidenzia anche future strade terapeutiche, inclusa la possibilità di utilizzare gli inibitori di RET prima dell'intervento chirurgico (trattamento neoadiuvante) e di sviluppare agenti di nuova generazione che superino la resistenza. Questa rimane un'area di ricerca attiva.

Cosa significa questo per i pazienti

Se Lei ha un carcinoma midollare della tiroide (MTC) avanzato o un tumore tiroideo con fusione genica RET-positiva, il test per RET non è più facoltativo: indirizza il trattamento. Poiché dall'1% al 7% dei casi di MTC apparentemente sporadici sono in realtà ereditari, chiunque riceva una nuova diagnosi di MTC dovrebbe sottoporsi al test germinale. Un risultato positivo influisce non solo sul trattamento, ma anche sullo screening dei familiari.

Per il MTC avanzato con mutazione di RET, non precedentemente trattato con inibitori multichinasici (MKI-naïve), selpercatinib è ora il trattamento di prima linea preferito. Questo si basa sui dati di fase III che mostrano una sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 76,4% rispetto al 37,2% a 24 mesi, un minor numero di interruzioni del trattamento (5% rispetto al 27%) e un minor numero di riduzioni della dose (39% rispetto al 77%).

Per i pazienti che hanno già ricevuto cabozantinib o vandetanib, gli inibitori selettivi di RET producono comunque risposte significative: tasso di risposta del 73,5% per selpercatinib nel MTC precedentemente trattato e del 52,2% per pralsetinib. Per i tumori tiroidei con fusione genica RET-positiva, i tassi di risposta sono stati dal 77,3% all'84,0%.

La scelta del trattamento deve anche tenere conto dello stato regolatorio attuale. Selpercatinib possiede l'approvazione completa per i carcinomi differenziati della tiroide (DTC) con fusione genica RET-positiva e per i MTC con mutazione di RET che richiedono una terapia sistemica. L'indicazione di pralsetinib per il MTC con mutazione di RET è stata ritirata volontariamente nel giugno 2023, quindi la disponibilità può variare a seconda del Paese e dell'indicazione.

Limiti delle Evidenze

Comprendere cosa i dati possono e non possono dimostrare aiuta i pazienti a prendere decisioni informate.

• Nessuna cura. Ogni farmaco discusso non è curativo. Anche con i migliori tassi di risposta, alla fine si sviluppa resistenza e il tumore progredisce.
• I confronti tra studi diversi sono imperfetti. I criteri di inclusione differivano tra gli studi. Lo studio ZETA non richiedeva una malattia in progressione, mentre lo studio EXAM richiedeva una progressione entro 14 mesi, quindi confrontare direttamente la PFS di 30,5 mesi di vandetanib con quella di 11,2 mesi di cabozantinib è fuorviante.
• I dati sulla sopravvivenza globale sono incompleti. Nello studio EXAM, l'analisi ad interim della sopravvivenza globale (OS) non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i bracci (HR 0,98), sebbene il sottogruppo con mutazione RET M918T abbia mostrato un beneficio (44,3 rispetto a 18,9 mesi). Nello studio ZETA, la OS non ha potuto essere valutata adeguatamente perché i pazienti sono passati dal placebo al farmaco attivo (crossover).
• Coorti piccole per la malattia con fusione genica positiva. I gruppi di tumori tiroidei con fusione genica RET-positiva negli studi sugli inibitori selettivi contavano solo 22 e 25 pazienti, quindi le stime presentano ampi intervalli di confidenza.
• Nessuno studio dedicato alle fusioni di RET per i farmaci più datati. Nessuno degli studi di registrazione per lenvatinib, cabozantinib, sorafenib, sunitinib o vandetanib nel carcinoma differenziato della tiroide ha analizzato il sottogruppo con fusione di RET. Pertanto, le conclusioni in questo ambito si basano sull'estrapolazione dai dati del tumore polmonare.
• I test hanno dei punti ciechi. La Next-Generation Sequencing (NGS) basata sul DNA può non rilevare le fusioni geniche, le biopsie liquide possono produrre falsi negativi e l'immunoistochimica non è affidabile. Un test negativo su una piattaforma non sempre esclude un'alterazione di RET.

Raccomandazioni Pratiche

1. Richieda il test germinale per RET alla diagnosi. Chiunque riceva una nuova diagnosi di MTC dovrebbe essere sottoposto al test, perché dall'1% al 7% dei casi apparentemente sporadici sono ereditari e i risultati guidano lo screening familiare.
2. Si assicuri che venga eseguito il test somatico prima della terapia sistemica. Quando si pianifica il trattamento del carcinoma midollare o differenziato della tiroide in stadio avanzato, si dovrebbe eseguire il test sul tessuto tumorale (idealmente NGS basata su RNA per le fusioni geniche, o NGS su un campione FFPE).
3. Confermi una biopsia liquida negativa con il test sul tessuto. Il test del DNA libero circolante è sensibile ma presenta limiti tecnici.
4. Discuta selpercatinib come terapia di prima linea per il MTC avanzato con mutazione di RET se Lei non ha ricevuto in precedenza un inibitore multichinasico, sulla base dei risultati dello studio di fase III LIBRETTO-531.
5. Pianifichi il monitoraggio. I controlli della pressione arteriosa, i test degli enzimi epatici e l'emocromo sono necessari con entrambi gli inibitori selettivi di RET. Segnali tempestivamente una nuova tosse o mancanza di respiro, perché la polmonite si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con pralsetinib.
6. Si informi sugli studi clinici. Poiché le mutazioni di resistenza come G810C, G810R e S904F possono vanificare l'efficacia dei farmaci attuali, gli studi sugli inibitori di nuova generazione e sugli approcci neoadiuvanti (pre-chirurgici) possono offrire opzioni aggiuntive.

Domande Frequenti

Mi è stato appena diagnosticato un carcinoma midollare della tiroide. Devo sottopormi a un test genetico?

Sì. Le linee guida raccomandano il test germinale del gene RET per chiunque riceva una nuova diagnosi di carcinoma midollare della tiroide, perché dall'1% al 7% dei pazienti che sembrano avere una malattia sporadica presenta in realtà una mutazione ereditaria. Un risultato positivo guida il trattamento e indica se anche i familiari dovrebbero essere sottoposti al test.

Cosa significa se il mio tumore presenta una mutazione del gene RET?

Una mutazione del gene RET è un'alterazione genetica che può favorire la crescita del tumore tiroideo. Nel carcinoma midollare della tiroide, le mutazioni del gene RET si riscontrano in circa il 55%-65% dei casi sporadici e nelle sindromi MEN2 ereditarie. Conoscere il proprio stato del gene RET aiuta il medico a scegliere trattamenti mirati a questa specifica alterazione.

Qual è la differenza tra un inibitore multichinasico e un inibitore selettivo del gene RET?

Gli inibitori multichinasici come cabozantinib e vandetanib bloccano il gene RET e altre proteine come VEGFR, causando maggiori effetti collaterali. Gli inibitori selettivi del gene RET come selpercatinib e pralsetinib colpiscono il gene RET in modo molto più preciso. Negli studi clinici, gli inibitori selettivi hanno prodotto tassi di risposta più elevati e un numero molto inferiore di pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali.

Quanto è efficace selpercatinib per il carcinoma midollare della tiroide in stadio avanzato?

In uno studio di fase III su pazienti che non avevano ricevuto un inibitore multichinasico, il 76,4% dei pazienti trattati con selpercatinib era libero da progressione a 24 mesi, rispetto al 37,2% di quelli trattati con cabozantinib o vandetanib. I tassi di risposta sono stati dell'81% nei pazienti non pretrattati e del 73,5% nel carcinoma midollare della tiroide già trattato. Non cura la malattia e alla fine si sviluppa resistenza.

Quali effetti collaterali devo monitorare durante il trattamento con un inibitore selettivo del gene RET?

Gli effetti collaterali comuni includono ipertensione arteriosa (di grado 3 o superiore nel 22% dei casi con selpercatinib, nel 17% con pralsetinib), aumento degli enzimi epatici e riduzione dei valori ematici. Pralsetinib ha causato infiammazione polmonare nel 3% dei pazienti, incluso un caso fatale. Segnali tempestivamente tosse nuova o respiro corto e rispetti gli appuntamenti di monitoraggio.

Se il primo inibitore del gene RET smette di funzionare, ci sono altre opzioni?

Sì. Dopo cabozantinib o vandetanib, gli inibitori selettivi del gene RET hanno comunque prodotto risposte: 73,5% per selpercatinib e 52,2% per pralsetinib nel carcinoma midollare della tiroide già trattato. Per i tumori tiroidei con fusione del gene RET, i tassi di risposta sono stati dal 77,3% all'84,0%. Chieda al medico informazioni sugli studi clinici, perché le mutazioni di resistenza possono limitare l'efficacia dei farmaci attuali.

Ho un carcinoma midollare della tiroide avanzato con mutazione del gene RET e il mio medico raccomanda cabozantinib o vandetanib come prima scelta: quando dovrei richiedere un secondo parere su questa decisione terapeutica?

Per il carcinoma midollare della tiroide avanzato con mutazione del gene RET, mai trattato con inibitori multichinasici, selpercatinib in prima linea ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi rispetto a cabozantinib o vandetanib (76,4% contro 37,2%), con meno interruzioni del trattamento (5% contro 27%) e meno riduzioni della dose (39% contro 77%). Un secondo parere può confermare che il test del gene RET sia stato adeguato, poiché la NGS basata sul DNA può non rilevare le fusioni e una biopsia liquida negativa dovrebbe essere confermata con un test tissutale. Un secondo parere può anche valutare se un inibitore selettivo del gene RET o uno studio clinico sia adatto alla sua situazione. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonti

Original article title: RET kinase inhibitors for the treatment of RET-altered thyroid cancers

Authors: Sarah Hamidi and Mimi I. Hu, Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030, USA

Publication: Annales d'Endocrinologie, volume 85 (2024), pages 118–126. Published by Elsevier Masson SAS as an open-access article under a CC BY-NC license.

Article type: Review article, published in 2024 to mark the 30th anniversary of the discovery linking germline RET proto-oncogene mutations to the multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2 syndromes.

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. Ha scopo puramente educativo e non sostituisce il parere medico personalizzato del medico curante.