فهم التشخيص الجزيئي في أمراض الغدة الدرقية: دليل المريض للاختبارات الجينية لعقيدات الغدة الدرقية

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
• تاريخ الاختبارات الجزيئية في تشخيص الغدة الدرقية
• البزل بالإبرة الرفيعة وظهور منصات الاختبارات الجزيئية
• الاختبارات الجزيئية في الممارسة السريرية: كيف يعمل الاختبار
• الاختبارات الجزيئية لعقيدات الغدة الدرقية غير المحددة
• الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• تساعد الاختبارات الجزيئية في تصنيف عقيدات الغدة الدرقية غير المحددة، مما يقلل من العمليات الجراحية غير الضرورية.
• المنصات الرئيسية: Afirma GSC/XA و ThyroSeq v3 و ThyGeNEXT/ThyraMIR.
• قد تسمح النتائج الحميدة بالمراقبة النشطة بدلاً من الجراحة.
• النتائج المشبوهة، خاصة مع طفرات BRAF أو TERT، قد تستدعي الجراحة.
• بالنسبة للسرطان المتقدم، يحدد الاختبار خيارات العلاج الموجه مثل مثبطات RET أو NTRK.

الخلفية: لماذا يهم هذا البحث

عقيدات الغدة الدرقية — الكتل التي تتشكل في الغدة الدرقية عند قاعدة العنق — شائعة بشكل ملحوظ. التحدي الذي يواجه الأطباء هو تحديد أي العقيدات غير ضارة وأيها سرطانية. هذه ليست مهمة سهلة، حيث تتضمن عملية التقييم خطوات متعددة تشمل اختبارات الدم، ودراسات التصوير، وأحيانًا أخذ عينات من الأنسجة.

بالنسبة للعقيدات التي تثير القلق بشأن السرطان، يُعتبر الشفط بالإبرة الرفيعة (FNAB) المعيار الذهبي للتقييم. خلال هذا الإجراء، يتم إدخال إبرة رفيعة في العقيدة لجمع الخلايا لفحصها تحت المجهر. ومع ذلك، في ما يصل إلى 30% من الحالات، تعود النتائج "غير محددة" — مما يعني أن الخلايا تبدو غير طبيعية لكن الأطباء لا يستطيعون الجزم بشكل قاطع ما إذا كانت حميدة أم خبيثة. هذا يخلق معضلة سريرية: هل يجب أن يخضع المريض لعملية جراحية لإزالة العقيدة، أم يمكن مراقبتها بأمان؟

وهنا يصبح الاختبار الجزيئي عاملًا مغيّرًا لقواعد اللعبة. فقد أدّت التطورات في فهمنا للأسس الجينية لسرطان الغدة الدرقية إلى تطوير اختبارات قادرة على تحليل الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA للخلايا المأخوذة من عينات الخزعة. وتساعد هذه الاختبارات الأطباء على تصنيف العقيدات غير الحاسمة بدقة أكبر، والتنبؤ بمدى شراسة السرطان المحتملة، بل وتوجيه قرارات العلاج في الحالات المتقدمة.

يقدم مؤلفا هذه المراجعة، الدكتوران بيان الزميلي وبيتر م. سادو من مستشفى ماساتشوستس العام وكلية الطب بجامعة هارفارد، تحديثًا شاملًا حول تطور التشخيص الجزيئي في أمراض الغدة الدرقية. يشرحان كيف أن معرفتنا المتنامية بجينات الأورام، جنبًا إلى جنب مع علم الأمراض النسيجي التقليدي (الفحص المجهري للأنسجة)، تقود الجيل التالي من الإدارة العقلانية للمرضى — خاصة في سياق العلاجات الناشئة الصغيرة والقابلة للاستهداف.

كان أحد التطورات البارزة هو نشر المشهد الجزيئي لسرطان الغدة الدرقية الحليمي (PTC) من قبل اتحاد أطلس جينوم السرطان (TCGA) في عام 2014. قلل هذا العمل بشكل كبير من "المادة السوداء" — المحركات الجينية غير المعروفة — في سرطان الغدة الدرقية الحليمي من 25% إلى 3.5% فقط. صنف أطلس جينوم السرطان الأورام إلى فئتين رئيسيتين: الأنماط الظاهرية الشبيهة بـ BRAF V600E والشبيهة بـ RAS. وصفت الأبحاث اللاحقة التي أجراها يو وزملاؤه المشهد الطفري في الأورام الغدية الجريبية للغدة الدرقية (FTA) وسرطانات الغدة الدرقية الجريبية (FTC)، مضيفة فئة ثالثة: أورام غير BRAF/غير RAS (NBNR) التي تصرفت بطريقة وسيطة. تضمنت مجموعة NBNR هذه أحداث اندماج جيني تشمل كينازات التيروزين مثل RET و NTRK و ALK و ROS.

تاريخ الاختبارات الجزيئية في تشخيص الغدة الدرقية

بدأت الرحلة نحو الاختبارات الجزيئية المتطورة اليوم منذ عقود. في الستينيات، وصف ليندسي وزملاؤه لأول مرة الملامح النووية لسرطان الغدة الدرقية الحليمي. بعد عقد من الزمن، وصف تشين وروزاي النمط الجريبي لسرطان الغدة الدرقية الحليمي (FVPTC). كانت هذه الأوصاف المبكرة مبنية فقط على المظهر المجهري — لم يكن أحد يعرف بعد المحركات الجينية وراء هذه السرطانات.

جاءت الاكتشافات الجينية الأولى في عام 1987 عندما حدد فوسكو وزملاؤه إعادة ترتيب TRK و RET في خمسة سرطانات غدة درقية حليمية وعقدها الليمفاوية النقيلية. ألهم هذا العمل الرائد سانتورو وزملاءه لإجراء دراسة أكبر على 286 ورمًا درقيًا، بما في ذلك 177 سرطان غدة درقية حليمي، و37 سرطان غدة درقية جريبي، و15 سرطان غدة درقية كشمي (ATC)، و18 سرطان غدة درقية نخاعي (MTC)، و34 عقيدة غدة درقية حميدة، و5 حالات من سرطان الخلايا الحرشفية وسرطان ساركومي. وجدوا انحرافات RET حصريًا في 19% من سرطانات الغدة الدرقية الحليمية (33 من أصل 177 حالة).

في عام 1989، حدد ليموين وزملاؤه طفرات NRAS p.Q61R و HRAS p.Q61R عبر جميع مراحل العملية الورمية للغدة الدرقية — من الأورام الغدية الجريبية الحميدة إلى السرطانات الجريبية وسرطانات الغدة الدرقية الكشمولية. ثم وجد نامبا وزملاؤه متغيرات جينية أخرى ضمن أنواع RAS الفرعية (NRAS و HRAS و KRAS) عند الكودونات 12 و13 في كل من عقيدات الغدة الدرقية الحميدة والورمية.

جلب عام 2000 اكتشافًا مهمًا آخر عندما أبلغ كرول وزملاؤه عن اندماج PAX8::PPARG في خمسة من ثمانية سرطانات غدة درقية جريبية ولكن ليس في 20 ورمًا غديًا جريبيًا، أو 10 سرطانات غدة درقية حليمية، أو 10 حالات فرط تنسج متعدد العقيدات. وجد نيكيفوروفا وزملاؤه لاحقًا نفس حدث الاندماج في 8 من 15 (53%) سرطان غدة درقية جريبي و2 من 25 (8%) ورم غدي جريبي للغدة الدرقية، ولكن ليس في 35 سرطان غدة درقية حليمي (بما في ذلك 12 نمطًا جريبيًا)، أو 12 سرطان غدة درقية حمضي، أو 12 ورمًا غديًا درقيًا حمضيًا، أو 2 سرطان غدة درقية كشمي، أو 1 سرطان غدة درقية قليل التمايز، أو 16 عقيدة مفرطة التنسج.

في مطلع القرن الحادي والعشرين، كان هناك مساران متميزان يظهران في تكون أورام الغدة الدرقية. أحدهما كان مرتبطًا بـ RAS أو مرتبطًا بـ PAX8::PPARG مع نمط نمو جريبي سائد. الآخر لم يكن مفسرًا بالكامل بواسطة انحرافات RET أو TRK. ألهم الارتباط العكسي بين BRAF و RAS في التنشيط البديل لإشارات MEK/MAPK في العديد من الأورام — بما في ذلك أورام القولون والمبيض — كوهين وزملاءه لاستكشاف دور BRAF في سرطان الغدة الدرقية الحليمي السلبي في الغالب لـ RAS. حدد عملهم BRAF p.T1796A في 69% من سرطانات الغدة الدرقية الحليمية (24 من 35 حالة).

كملاحظة موجزة، أشارت التسمية الأصلية إلى النيوكليوتيد بدلاً من الكودون. تم التعرف في النهاية على BRAF T1796A الخاطئ (الذي كان يسمى آنذاك BRAF p.V599E) على أنه BRAF T1799A (المعروف الآن باسم BRAF p.V600E) بعد إدراك الخطأ. منذ ذلك الحين، تقدمت الدراسات الجزيئية لتصبح جزءًا قياسيًا وأساسيًا من فهمنا لتكون أورام الغدة الدرقية وإمكاناتها البيولوجية.

الشفط بالإبرة الرفيعة وظهور منصات الاختبار الجزيئي

يظل الشفط بالإبرة الرفيعة مع التقييم الخلوي الأداة الأكثر موثوقية وشيوعًا لتشخيص السرطان في عقيدات الغدة الدرقية. كان وصول التشخيص الجزيئي المساعد قبل الجراحة للعقيدات ذات الخلوية غير المحددة مغيرًا للمجال خلال العقد الماضي.

قبل المنصات الجزيئية لمواد الشفط بالإبرة الرفيعة، كان اختبار الجينات الفردية أكثر شيوعًا في الاستئصالات الجراحية. كانت هذه الاختبارات أكثر تكلفة، وتفحص عددًا أقل بكثير من الجينات، وتعمل مع بادئات جينية أطول وأقل موثوقية. في عام 2009، أجرى نيكيفوروف وزملاؤه دراسة محورية على عينات الشفط بالإبرة الرفيعة من عقيدات الغدة الدرقية مع فئات بيثيسدا من حميدة وغير محددة وخبيثة. حللت مجموعتهم متغيرات BRAF (p.V600E، p.K601E)، و NRAS، و KRAS، و HRAS جنبًا إلى جنب مع منتجات الاندماج الجيني RET::PTC1 (CCDC6::RET)، و RET::PTC3 (NCOA4::RET)، و PAX8::PPARG — التغيرات الجينية المرتبطة عادة بأورام الغدة الدرقية.

وُجد أن الخزعات الإيجابية للانحرافات الجينية كانت خبيثة بشكل شبه موحد بعد الاستئصال الجراحي. تم توضيح هذه النتائج على مر السنين مع لوحات أوسع، ومجموعات أكبر، ومعايير تشخيصية منقحة للخباثة. حسن هذا الاكتشاف بشكل كبير التشخيص قبل الجراحة لعقيدات الغدة الدرقية غير المحددة، مؤكدًا الورم ومقدمًا تفصيلًا متزايدًا حول خطر الخباثة.

في عام 2012، أجرى ألكسندر وزملاؤه دراسة تحقق مستقبلية متعددة المراكز على 577 عقيدة غدة درقية غير محددة، 413 منها لديها عينات نسيجية مرضية مقابلة. باستخدام التعلم الآلي لتفسير تعبير mRNA لـ 167 جينًا من خلال منصات المصفوفات الدقيقة، درس مصنف التعبير الجيني Afirma (GEC) العقيدات غير المحددة وحدد بشكل صحيح 78 من 85 عقيدة خبيثة مستأصلة على أنها مشبوهة. أسفر هذا عن حساسية 92% ونوعية 52%. هدفت الدراسة إلى القضاء على جراحات الغدة الدرقية غير الضرورية عن طريق استبعاد أورام الغدة الدرقية وأوصت بنهج تحفظي لمعظم المرضى الذين يعانون من عقيدات غير محددة ونتائج حميدة وفقًا لـ GEC. كان Afirma GEC أول اختبار استبعاد لأورام الغدة الدرقية.

في عام 2018، تم تطوير مصنف التسلسل الجيني Afirma (GSC) لوصف نسخة RNA بشكل أفضل مع تسلسل إضافي للجينات النووية والميتوكوندريا وتغيرات عدد النسخ الجيني، بما في ذلك فقدان تغاير الزيجوت. أدى هذا إلى اختبار جيني أكثر قوة. بالنسبة للعقيدات غير المحددة ذات الأنسجة غير الحمضية، كانت الحساسية 92% والنوعية 70%.

على الرغم من أن Afirma GEC كان حساسًا للغاية، إلا أن بعض أورام الغدة الدرقية — مثل الأورام الحمضية — كانت تُسمى عمدًا مشبوهة، مما أدى إلى نوعية أقل لمثل هذه الأورام. مع GSC المحسن، استخدم هاو وزملاؤه تسلسل الجيل التالي لتسلسل RNA للنسخة الكاملة في عقيدات الشفط بالإبرة الرفيعة ذات الملامح الحمضية لتحديد التعبير الميتوكوندري والنووي للجينات المرتبطة بالأورام الحمضية (خلية هيرتل سابقًا). زادت نوعية هذا التصنيف الخوارزمي بشكل كبير من 12% إلى 59%.

في عام 2013، نُشرت النسخة الأولى من لوحة التسلسل الجيني المستهدف من الجيل التالي ThyroSeq. استخدمت ThyroSeq منصات التسلسل الجيني من الجيل التالي لفحص 12 جينًا لتشمل 284 طفرة في النقاط الساخنة، مما غطى أكثر من 95% من المتغيرات المبلغ عنها في الجينات المرتبطة بأورام الغدة الدرقية. بالإضافة إلى بعض الطفرات التي اكتشفها مصنف التعبير الجيني Afirma (BRAF وRET وNRAS وKRAS وHRAS)، درست ThyroSeq الجينات PIK3CA وTP53 وTSHR وPTEN وGNAS وCTNNB1 وAKT1. ومن الجدير بالذكر أن اندماج PAX8::PPARG والجينات المعاد ترتيبها RET وTRK لم تكن مشمولة في ThyroSeq v1.

تم توسيع هذه اللوحة لتصبح ThyroSeq v2.1 ونُشرت في عام 2015 لتشمل طفرات نقطية إضافية في EIF1AX وBRAF V601K والكشف عن أكثر من 40 اندماجًا جينيًا آخر بما في ذلك جينات THADA وALK وPAX8::PPARG وTRK1 وTRK3. كان العثور على طفرات BRAF أو اندماجات PPARG وNTRK1 وNTRK3 وALK مؤشرات قوية على ارتفاع خطر الإصابة بالسرطان - تقترب من 100% - بينما ارتبطت طفرات أخرى مثل RAS وPTEN وEIF1AX أو اندماجات THADA بخطر كبير ولكن أقل للإصابة بالسرطان.

أحدث منصة ThyroSeq v3 متاحة تجاريًا حاليًا. تشمل المنصات الجزيئية الأخرى المتاحة تجاريًا للتشخيص قبل الجراحة لعقيدات الغدة الدرقية غير المحددة مصنفات الحمض النووي الريبي الدقيق (miRNA) مثل RosettaGX Reveal وmirTHYtype، أو المنصات المدمجة للحمض النووي الريبي الدقيق والطفرات الجينية الجسدية مثل Asuragen.

الاختبارات الجزيئية في الممارسة السريرية: كيف يعمل الاختبار

فهم كيفية تناسب الاختبار الجزيئي مع سير العمل السريري مهم للمرضى. إجراءات الشفط بالإبرة الدقيقة للغدة الدرقية تحدث في الغالب في العيادات الخارجية ويقوم بها مجموعة من الأطباء بما في ذلك أخصائيو الغدد الصماء وأخصائيو الأشعة والجراحون وأخصائيو علم الأمراض.

عندما يتوفر التقييم السريع في الموقع (ROSE)، يمكن تحديد كفاية العينة والتشخيص في غضون دقائق قليلة. في هذا السيناريو، يمكن الحصول على تمريرات إبرة إضافية للعقيدات غير المحددة وإرسالها للاختبار الجزيئي إلى Afirma أو ThyroSeq أو منصة أخرى مرغوبة. ومع ذلك، في الأماكن التي لا يتوفر فيها التقييم السريع في الموقع، يتم جمع العينات للتقييم الخلوي والجزيئي اللاحق. في السيناريو الأخير، تختلف الممارسات بين المؤسسات، لكن بروتوكول "الجمع للجميع" للاختبار الجزيئي المحتمل يبدو الأكثر كفاءة لكل من المرضى والمختبر، بدلاً من طلب زيارة عودة وإعادة خزعة لنتيجة غير محددة.

توفر كل من Afirma وThyroSeq خدمة إرسال كإجراء انعكاسي للشفط بالإبرة الدقيقة لعقيدات الغدة الدرقية غير المحددة. تُفضل عينات الشفط بالإبرة الدقيقة الطازجة للاختبار الأمثل والناجح، لكن ThyroSeq تقدم أيضًا اختبارًا جزيئيًا لكشطات الأنسجة من شرائح الشفط بالإبرة الدقيقة ومن الأنسجة المضمنة في البارافين.

يتم إرسال معظم عينات الشفط بالإبرة الدقيقة، ولدى معظم المختبرات إجراء انعكاسي للاختبار الجزيئي لنتائج فئات بيثيسدا III أو IV. عندما يتوفر التقييم السريع في الموقع، يمكن إرسال العينات مباشرة للاختبار الجزيئي. يتبع سير العمل عادة هذا النمط:

1. العقيدات المصنفة ضمن فئات بيثيسدا III أو IV (غير محددة) تُرسل للاختبار الجزيئي لمزيد من التصنيف
2. عقيدات فئات بيثيسدا V وVI (مشبوهة أو خبيثة) يمكن اختبارها للطفرات التي تفيد في التنبؤ بالمسار والعلاج (مثل طفرات محفز جين TERT أو TP53)
3. يتم إرسال معظم عينات الشفط بالإبرة الدقيقة، ولدى معظم المختبرات إجراء انعكاسي للاختبار الجزيئي لفئات بيثيسدا III أو IV

الاختبارات الجزيئية لعقيدات الغدة الدرقية غير المحددة

أُجريت الاختبارات الجزيئية في البداية على عقيدات الغدة الدرقية غير المحددة كاختبار لاستبعاد الورم الخبيث من أجل تصنيف المخاطر للجراحة بناءً على القيمة التنبؤية السلبية. تطورت مؤشرات هذه الاختبارات بشكل كبير خلال العقد الماضي. ثلاث منصات مستخدمة على نطاق واسع ومتاحة تجاريًا ومعتمدة لعقيدات الغدة الدرقية في الولايات المتحدة هي Afirma Genomic Sequencing Classifier (Afirma GSC)/Afirma Xpression Atlas (XA)، وThyGeNEXT/ThyraMIR (MPTX)، وThyroSeq v3.

أفيرما GSC وأطلس التعبير الجيني Xpression

يستخدم Afirma GSC تحليل الحمض النووي الريبي لكامل النسخوم باستخدام التسلسل الجيني من الجيل التالي مع التعلم الآلي. العقيدات التي يتم تقييمها بواسطة Afirma تؤدي إلى تصنيف حميد أو مشبوه. في البداية، تُختبر العينات المرسلة إلى Afirma للتأكد من كفاية الحمض النووي الريبي. ثم تُختبر العينات مقابل مصنفات للكشف عن أنسجة الغدة الجار درقية، وسرطان الغدة الدرقية النخاعي، وBRAF p.V600E، وCCDC6::RET، أو NCOA4::RET. عندما تكون جميع المصنفات سلبية، يحلل GSC أكثر من 10,000 جين ويصنف العينات على أنها GSC-B (حميدة) أو GSC-S (مشبوهة).

بالمقارنة مع Afirma GEC، يتمتع Afirma GSC بدقة تشخيصية محسنة للأورام الحمضية للغدة الدرقية. تم تقديم Afirma Xpression Atlas (XA) في عام 2019 وتحديثه في عام 2020، وهو يعدد الطفرات في 593 جينًا، ويوفر معلومات عن 905 متغيرات و235 اندماجًا في عينات Afirma GSC المشبوهة. تم توسيعه ليشمل عقيدات فئات بيثيسدا V وVI.

بمقارنة اختبار Afirma XA مع تسلسل الحمض النووي الريبي لكامل النسخوم، والحمض النووي الريبي المستهدف، وتسلسل الحمض النووي المستهدف، أبلغ Angel وزملاؤه عن طفرات واندماجات جينية مرتبطة بعقيدات الغدة الدرقية بقابلية تكرار ودقة عالية. وشملت النتائج الرئيسية:

• كان BRAF p.V600E موجودًا في الغالب في عينات الشفط بالإبرة الدقيقة من فئات بيثيسدا V/VI
• شوهدت متغيرات NRAS وHRAS بشكل أساسي في عينات الشفط بالإبرة الدقيقة من فئات بيثيسدا III/IV
• بالإضافة إلى الطفرات النقطية في جينات BRAF وRAS، أبلغ Afirma XA عن طفرات في TSHR p.M453T وSPOP p.P94R - وهما طفرتان مرتبطتان في الغالب بالعقيدات الحميدة
• كشف Afirma XA عن العديد من عمليات الدمج الجينية التي تُشاهد في أورام الغدة الدرقية بما في ذلك PAX8::PPARG وETV6::NTRK3 وCCDC6::RET وNCOA4::RET وSTRN::ALK وAGK::BRAF وSND1::BRAF وRBPMS::NTRK3
• كما تم الكشف عن اندماج PAX8::GLIS3 باستخدام Afirma XA، وهو مرتبط بالورم التربيقي المزجج

يوفر Afirma XA أيضًا معلومات حول المتلازمات الوراثية التي تزيد من احتمالية الإصابة بسرطان الغدة الدرقية، والتي يمكن أن تكون ذات قيمة للمرضى وعائلاتهم.

ThyroSeq v3

ThyroSeq v3 هو أحدث إصدار من لوحة التسلسل الجيني المستهدف من الجيل التالي. يحلل 112 جينًا مرتبطًا بسرطان الغدة الدرقية، مما يوفر تغطية شاملة للتغيرات الجينية المعروفة بأهميتها في أورام الغدة الدرقية. تكتشف هذه اللوحة الطفرات النقطية، والإدخالات/الحذف، واندماجات الجينات، وتغيرات عدد النسخ، مما يمنح الأطباء صورة مفصلة عن المشهد الجيني للعقيدة.

ThyGeNEXT/ThyraMIR (MPTX)

تجمع هذه المنصة بين التسلسل الجيني من الجيل التالي للجينات الرئيسية (ALK وBRAF وGNAS وHRAS وKRAS وNRAS وPIK3CA وPTEN وRET وجينات محفز TERT) مع الكشف عن اندماج الجينات بالرنا المرسال (ALK وBRAF وNTRK وPPARG وRET وPAX8 وTBP وUSP33 وTHADA) وتحليل الرنا الميكروي (miR-21 و29 و31 و138 و139 و155 و146 و204 و222 و375 و551). يوفر الجمع بين تحليل الدنا والرنا والرنا الميكروي نهجًا متعدد الطبقات لتصنيف العقيدات.

الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى

إن تطور الاختبارات الجزيئية له آثار عميقة على رعاية المرضى. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من عقيدات الغدة الدرقية غير المحددة، توفر هذه الاختبارات معلومات حاسمة تساعد في توجيه قرارات التدبير العلاجي. يمكن للنتيجة الجزيئية الحميدة في كثير من الأحيان أن تجنب المريض إجراء عملية جراحية غير ضرورية، مما يسمح بالمراقبة التحفظية بدلاً من ذلك. أما النتيجة المشبوهة، خاصة تلك التي تظهر طفرات عالية الخطورة مثل BRAF V600E أو طفرات محفز جين TERT، فيمكن أن تستدعي تدخلاً جراحيًا أكثر قوة.

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الدرقية المتقدم أو المتكرر، أصبح الاختبار الجزيئي ضروريًا لوضع خطة علاجية فردية. يمكن أن يفتح تحديد التغيرات الجينية المحددة الباب أمام العلاجات الموجهة. على سبيل المثال:

• يمكن استهداف طفرات BRAF V600E بمثبطات BRAF
• يمكن استهداف اندماجات وطفرات RET بمثبطات RET الانتقائية
• يمكن استهداف اندماجات NTRK بمثبطات TRK
• يمكن استهداف اندماجات ALK بمثبطات ALK

تمثل هذه العلاجات الموجهة تحولًا جذريًا عن العلاجات التقليدية مثل العلاج الكيميائي والإشعاعي، مما يوفر إمكانية علاج أكثر فعالية مع آثار جانبية أقل. قد تستفيد مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من مرض متقدم من العلاج المساعد الجديد - وهو علاج يُعطى قبل الجراحة لتقليص الأورام وجعلها أكثر قابلية للاستئصال الجراحي.

تصنف معايير منظمة الصحة العالمية الحالية (الطبعة الخامسة) أورام الغدة الدرقية إلى أورام مشتقة من الخلايا الجريبية (حميدة، ومنخفضة الخطورة، وخبيثة)، وسرطانات مشتقة من الخلايا C (سرطان الغدة الدرقية النخاعي)، وسرطانات مختلطة مشتقة من الخلايا النخاعية والجريبية، وأورام نادرة أخرى غير مشتقة من الخلايا الجريبية أو الخلايا C بما في ذلك سرطانة مخاطية بشروية، وسرطان إفرازي، وسرطانة مخاطية بشروية مصلبة مع فرط الحمضات، وسرطان الغدة الدرقية المصفوي التوتي، والورم الأرومي الدرقي. تم وصف متغيرات جينية محددة في بعض هذه الأورام الأولية النادرة:

• CRTC1::MAML2 في السرطانة المخاطية البشروية
• ETV6::NTRK3 في السرطان الإفرازي
• APC في سرطان الغدة الدرقية المصفوي التوتي
• DICER1 في الورم الأرومي الدرقي

بعض هذه الجينات تكون شاذة أيضًا في أورام الغدة الدرقية الأكثر شيوعًا، مما يبرز الطبيعة المترابطة لجينات أورام الغدة الدرقية.

قيود الدراسة

بينما تقدم هذه المراجعة نظرة شاملة للتشخيص الجزيئي في أمراض الغدة الدرقية، يجب الاعتراف بعدة قيود. أولاً، أجريت معظم دراسات انتشار الطفرات الجينية قبل إعادة تصنيف مجموعة فرعية من سرطان الغدة الدرقية الحلمي إلى فئات أخرى مثل ورم الغدة الدرقية الجريبي غير الغازي ذو الملامح النووية الحليمية (NIFTP)، وسرطان الغدة الدرقية التوتي المصفوي، والورم متمايز جيداً ذو القدرة الخبيثة غير المؤكدة. قد تؤثر إعادة التصنيف هذه على الانتشار المبلغ عنه لبعض الطفرات.

ثانيًا، تركز المراجعة بشكل أساسي على المنصتين التجاريتين الأكثر شيوعًا (Afirma و ThyroSeq)، مع مناقشة أقل تفصيلاً للاختبارات الأخرى المتاحة. يظل الأداء النسبي للمنصات المختلفة في المقارنات المباشرة مجالًا للبحث المستمر.

ثالثًا، بينما يوفر الاختبار الجزيئي معلومات قيمة لتصنيف المخاطر، فإنه لا يمكنه تقديم تشخيص قاطع في جميع الحالات. قد تثبت بعض العقيدات ذات النتائج الجزيئية الحميدة أنها خبيثة عند الاستئصال الجراحي، وقد يتبين أن بعضها ذو النتائج المشبوهة حميد. تختلف القيمة التنبؤية الإيجابية والقيمة التنبؤية السلبية لهذه الاختبارات اعتمادًا على احتمال ما قبل الاختبار للورم الخبيث، والذي يتأثر بحجم العقيدة، وملامح الموجات فوق الصوتية، وعوامل خطر المريض.

رابعًا، يمكن أن تكون تكلفة الاختبار الجزيئي والتغطية التأمينية عائقين أمام الوصول لبعض المرضى. لا يتناول المؤلفون فعالية تكلفة استراتيجيات الاختبار هذه بالتفصيل.

أخيرًا، يتطور المجال بسرعة. يتم اكتشاف تغيرات جينية جديدة، ولا تزال الأهمية السريرية لبعض المتغيرات - خاصة تلك ذات الأهمية غير المؤكدة - غير واضحة. مع تراكم المزيد من البيانات، سيستمر فهمنا لكيفية تفسير النتائج الجزيئية والتصرف بناءً عليها في التحسن.

توصيات للمرضى

بناءً على هذه المراجعة، إليك التوصيات الرئيسية للمرضى الذين يواجهون تقييم عقيدات الغدة الدرقية:

1. افهم فئة بيثيسدا الخاصة بك. إذا خضعت لخزعة بالإبرة الرفيعة، فاسأل طبيبك عن فئة بيثيسدا الخاصة بك. تعتبر الفئتان الثالثة والرابعة غير محددتين وهما المرشحان الأساسيان للاختبار الجزيئي.
2. ناقش خيارات الاختبار الجزيئي. إذا كانت عقيدتك غير محددة، فاسأل عما إذا كان الاختبار الجزيئي موصى به. المنصات الثلاث الرئيسية المتاحة في الولايات المتحدة هي Afirma GSC/XA و ThyroSeq v3 و ThyGeNEXT/ThyraMIR. لكل منها نقاط قوتها وقيودها.
3. اسأل عن الآثار المترتبة على النتائج. قد تسمح لك النتيجة الجزيئية الحميدة بتجنب الجراحة واختيار المراقبة النشطة بدلاً من ذلك. قد تستدعي النتيجة المشبوهة إجراء عملية جراحية، وقد تؤثر النتائج الجينية المحددة على مدى الجراحة والمتابعة.
4. استفسر عن الاختبارات الجينية للمرض المتقدم. إذا كنت مصابًا بسرطان الغدة الدرقية المتقدم أو المتكرر أو العدواني، فإن الاختبار الجزيئي ضروري لتحديد خيارات العلاج الموجه المحتملة. اسأل طبيب الأورام الخاص بك عن اختبار BRAF و RET و NTRK و ALK والطفرات الأخرى القابلة للاستهداف.
5. ضع في اعتبارك الآثار العائلية. يمكن أن تكون بعض التغيرات الجينية المرتبطة بسرطان الغدة الدرقية موروثة. إذا كنت تعاني من متلازمة وراثية معروفة أو تاريخ عائلي قوي للإصابة بسرطان الغدة الدرقية، فقد تكون الاستشارة الوراثية مناسبة.
6. اطلب الرعاية في مركز متخصص. إدارة عقيدات الغدة الدرقية معقدة وتتطور بسرعة.

تذكر أن الاختبار الجزيئي هو أداة لإثراء الحكم السريري - وليس استبداله. سيدمج طبيبك النتائج الجزيئية مع ملامح الموجات فوق الصوتية، وحجم العقيدة، وتاريخك السريري، وعوامل أخرى لوضع خطة إدارة شخصية.

الأسئلة الشائعة

ما هي عقيدة الغدة الدرقية غير المحددة ولماذا تمثل مشكلة؟

عقيدة الغدة الدرقية غير المحددة هي التي تبدو فيها خلايا الخزعة غير طبيعية ولكن لا يستطيع الأطباء تحديد ما إذا كانت حميدة أم خبيثة. يحدث هذا في ما يصل إلى 30٪ من خزعات الإبرة الرفيعة. إنها تخلق معضلة لأنه يجب على الأطباء الاختيار بين الجراحة أو المراقبة، ويساعد الاختبار الجزيئي في اتخاذ هذا القرار.

كيف يساعد الاختبار الجزيئي في حالة عقيدات الغدة الدرقية غير المحددة؟

يحلل الاختبار الجزيئي المادة الوراثية (DNA أو RNA) للخلايا المأخوذة من الخزعة. يمكن أن يساعد في تصنيف العقيدات غير المحددة بدقة أكبر، والتنبؤ بعدوانية السرطان، وتوجيه العلاج. على سبيل المثال، قد تسمح النتيجة الحميدة بتجنب الجراحة، بينما قد تستدعي النتيجة المشبوهة إجراء الجراحة وتؤثر على مداها.

ما هي الاختبارات الجزيئية الرئيسية المتاحة لعقيدات الغدة الدرقية؟

المنصات الرئيسية المتاحة تجارياً في الولايات المتحدة هي Afirma GSC/XA و ThyroSeq v3 و ThyGeNEXT/ThyraMIR. يستخدم Afirma تحليل RNA لكامل النسخوم، ويحلل ThyroSeq 112 جيناً مرتبطاً بسرطان الغدة الدرقية، ويجمع ThyGeNEXT/ThyraMIR بين تحليل DNA و RNA و miRNA. لكل منها نقاط قوة وقيود خاصة به.

ماذا تعني نتيجة الاختبار الجزيئي الحميدة بالنسبة لي؟

غالباً ما تعني النتيجة الجزيئية الحميدة لعقيدة غير محددة أنه يمكنك تجنب الجراحة واختيار المراقبة النشطة بدلاً من ذلك، والتي تتضمن متابعة منتظمة. ومع ذلك، فهي ليست ضماناً، حيث أن بعض العقيدات ذات النتائج الحميدة قد تظل خبيثة عند الاستئصال الجراحي. سيدمج طبيبك هذه النتيجة مع عوامل أخرى.

ماذا تعني نتيجة الاختبار الجزيئي المشبوهة؟

قد تستدعي النتيجة المشبوهة، خاصة مع الطفرات عالية الخطورة مثل BRAF V600E أو محفز جين TERT، إجراء الجراحة. يمكن أن تؤثر النتائج الجينية المحددة على مدى الجراحة والمتابعة. وهي لا تعني بشكل قاطع وجود سرطان، حيث أن بعض النتائج المشبوهة تتحول إلى حميدة، لكنها تشير إلى خطر أعلى.

هل يمكن أن يساعد الاختبار الجزيئي إذا كنت أعاني من سرطان الغدة الدرقية المتقدم؟

نعم، بالنسبة لسرطان الغدة الدرقية المتقدم أو المتكرر أو العدواني، يعد الاختبار الجزيئي ضرورياً لتحديد خيارات العلاج الموجه المحتملة. يمكنه اكتشاف الطفرات أو الاندماجات في جينات مثل BRAF و RET و NTRK و ALK، والتي يمكن علاجها بمثبطات محددة. يقدم هذا نهجاً أكثر تخصيصاً من العلاجات التقليدية.

هل هناك أي قيود على الاختبار الجزيئي؟

نعم، لا يمكن للاختبار الجزيئي تقديم تشخيص قاطع في جميع الحالات. قد تظل بعض النتائج الحميدة خبيثة، وقد تكون بعض النتائج المشبوهة حميدة. تعتمد الدقة على احتمال ما قبل الاختبار، ويمكن أن تكون التكلفة أو التغطية التأمينية عائقين. يتطور هذا المجال بسرعة، وبعض المتغيرات ذات أهمية غير مؤكدة.

هل يجب أن أحصل على رأي ثانٍ بشأن خزعة عقيدة الغدة الدرقية قبل اتخاذ قرار الجراحة؟

يمكن أن يكون الرأي الثاني قيماً إذا كانت خزعة عقيدة الغدة الدرقية غير محددة (بيثيسدا III أو IV)، حيث يمكن أن يساعد الاختبار الجزيئي في تصنيفها وقد يسمح لك بتجنب الجراحة غير الضرورية. إذا أوصى طبيبك بإجراء الجراحة بناءً على نتيجة مشبوهة، يمكن للرأي الثاني تأكيد التشخيص وضمان ملاءمة الخطة الجراحية. بالنسبة لسرطان الغدة الدرقية المتقدم، يمكن للرأي الثاني تحديد خيارات العلاج الموجه. توفر Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original Article: "Update on Molecular Diagnostics in Thyroid Pathology: A Review"

Authors: Bayan Alzumaili and Peter M. Sadow

Affiliation: Departments of Pathology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA

Journal: Genes, 2023, Volume 14, Issue 7, Article 1314

DOI: 10.3390/genes14071314

Publication Date: Published June 22, 2023 (Received May 31, 2023; Revised June 13, 2023; Accepted June 19, 2023)

Corresponding Author: Peter M. Sadow, MD, PhD (psadow@mgh.harvard.edu)

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث محكمة منشورة في مجلة وصول مفتوح بموجب ترخيص Creative Commons Attribution (CC BY). يمكن الوصول إلى المقالة الأصلية من خلال رابط DOI المذكور أعلاه.