Guide du patient sur le traitement ciblant RET pour le cancer de la thyroïde — Ce que les dernières recherches signifient pour vous

Sommaire

• Points clés
• Contexte : pourquoi cette recherche est importante
• Qu'est-ce que le gène RET et quelle est sa fonction normale ?
• Comment RET favorise la formation de tumeurs thyroïdiennes
• Syndromes héréditaires de cancer thyroïdien : MEN2A et MEN2B
• CMT sporadique et fusions RET dans le cancer papillaire de la thyroïde
• Comment les médecins testent les altérations de RET
• Traitements de première génération : inhibiteurs multikinases
• Cabozantinib et l'essai EXAM
• Vandetanib et l'essai ZETA
• Pourquoi les inhibiteurs multikinases sont insuffisants
• Inhibiteurs sélectifs de RET : une approche plus précise
• Comparaison de la puissance des médicaments en laboratoire
• Selpercatinib : résultats des essais et approbation
• Pralsetinib : résultats des essais et approbation
• Données d'efficacité côte à côte
• Effets secondaires et tolérance
• Résistance : Pourquoi ces médicaments cessent de fonctionner
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites des données probantes
• Recommandations pratiques
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Les recommandations préconisent le dépistage germline de RET chez tous les patients atteints d'un nouveau diagnostic de cancer médullaire de la thyroïde (CMT), car 1 % à 7 % des cas apparemment sporadiques sont en réalité héréditaires.
• Lors d'un essai de phase III, le selpercatinib en première ligne a plus que doublé la survie sans progression à 24 mois par rapport au cabozantinib ou au vandetanib (76,4 % contre 37,2 %).
• Les inhibiteurs sélectifs de RET ont entraîné moins d'effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement que les inhibiteurs multikinases : 5 % d'arrêts contre 27 % dans la comparaison de phase III.
• Aucun inhibiteur de RET ne guérit le cancer de la thyroïde avancé altéré par RET ; des mutations de résistance finissent par apparaître et le cancer progresse.
• Les tests ont leurs limites : le séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN peut manquer des fusions, les biopsies liquides peuvent donner un faux résultat négatif, et l'immunohistochimie n'est pas fiable pour le dépistage.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

Le gène RET (abréviation de "REarranged during Transfection") agit comme un moteur oncogénique — une modification génétique qui pousse les cellules à devenir cancéreuses — dans plusieurs cancers. Les deux plus fréquents sont le cancer médullaire de la thyroïde (CMT, un cancer des cellules C productrices d'hormones de la thyroïde) et le cancer papillaire de la thyroïde (CPT, le type de cancer de la thyroïde le plus courant).

RET a été identifié et cloné pour la première fois en 1985. Pendant de nombreuses années par la suite, les patients atteints de tumeurs avancées altérées par RET avaient peu d'options thérapeutiques satisfaisantes. Cela a changé au cours des deux dernières décennies. Les chercheurs ont appris la structure détaillée du domaine kinase de RET (la partie de la protéine qui transmet les signaux de croissance) et la manière dont il devient hyperactif.

Un tournant majeur est intervenu en 2012, lorsque des fusions RET ont été découvertes dans l'adénocarcinome pulmonaire (un type de cancer du poumon). Cette découverte a accéléré le développement de médicaments. Depuis lors, plusieurs inhibiteurs multikinases non spécifiques et des inhibiteurs kinases spécifiques à RET ont montré un véritable bénéfice clinique dans les cancers de la thyroïde altérés par RET.

Cependant, aucun de ces médicaments ne guérit la maladie. La réponse au traitement dure un temps limité, la résistance finit par apparaître et le cancer progresse. Cette revue, publiée 30 ans après que les mutations germinales de RET ont été pour la première fois liées aux syndromes d'hyperplasie endocrinienne multiple (MEN) de type 2, résume l'état actuel des traitements et ce qui est à prévoir.

Qu'est-ce que le gène RET et quelle est sa fonction normale ?

RET est un récepteur tyrosine kinase glycoprotéique transmembranaire, ou RTK — une protéine située dans la membrane cellulaire qui relaie les signaux de croissance vers l'intérieur de la cellule. Il joue un rôle important dans le maintien des tissus nerveux normaux, hématopoïétiques (formant le sang) et neuroendocriniens.

Le récepteur comporte deux parties principales. Le domaine extracellulaire (la portion située à l'extérieur de la cellule) contient quatre répétitions de type cadhérine, un site de liaison au calcium et un domaine riche en cystéine. Le domaine intracellulaire (à l'intérieur de la cellule) contient des résidus tyrosine kinase — les interrupteurs qui déclenchent la signalisation.

RET fonctionne différemment de la plupart des récepteurs. Il ne se lie pas directement à sa molécule de signalisation (ligand). Au contraire, des protéines appelées ligands de la famille GDNF se fixent d'abord aux co-récepteurs GFRα. Ce complexe combiné force ensuite deux molécules RET à s'associer, un processus appelé homodimérisation.

Une fois appariées, RET ajoute des groupes phosphate à elle-même (trans-autophosphorylation) sur les résidus tyrosine. Cela active les voies de signalisation impliquées dans la croissance et la survie cellulaires, notamment les voies MAPK et PI3K. Dans le cancer, cette signalisation reste bloquée en position « activée ».

Les chercheurs ont également décrit une voie indirecte menant au cancer. L'activation de la voie MAPK médiée par RET peut supprimer l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I) sur les cellules cancéreuses. Cela est important car le CMH de classe I est essentiel pour que les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques reconnaissent et attaquent les cellules tumorales.

Comment RET favorise la formation de tumeurs thyroïdiennes

L'activation oncogénique de RET se produit par trois mécanismes principaux :

1. Des mutations provoquant une dimérisation indépendante du ligand — le récepteur s'apparie et s'active sans aucun signal.
2. Des mutations qui activent directement et anormalement le domaine kinase — l'interrupteur de croissance est basculé en permanence.
3. Des réarrangements chromosomiques qui créent des protéines chimériques (de fusion) avec un domaine kinase RET constamment actif.

Ces trois mécanismes conduisent à une activation indépendante du ligand de la signalisation en aval, ce qui favorise in fine la formation tumorale.

Syndromes héréditaires de cancer thyroïdien : MEN2A et MEN2B

Environ un quart des cas de cancer médullaire de la thyroïde (CMT) sont héréditaires. Ils résultent de mutations germinales (héréditaires, présentes dans chaque cellule) à fonction acquise du gène proto-oncogène RET et font partie des syndromes MEN2A et MEN2B.

MEN2A provoque un CMT chez pratiquement tous les patients. D'autres caractéristiques varient. Parmi les autres manifestations, on peut citer le phéochromocytome (une tumeur de la glande surrénale). On observe parfois une hyperparathyroïdie primaire (hyperactivité des glandes parathyroïdes). Parfois, on note également une amylose lichénoïde cutanée (affection cutanée prurigineuse). Occasionally, one may also find Hirschsprung disease (un trouble de la motilité intestinale). La gravité de la maladie dépend du génotype spécifique, tant en termes de pénétrance (probabilité que la condition se manifeste) qu'en fonction de l'agressivité du CMT.

La plupart des mutations germinales causant MEN2A se situent dans le domaine extracellulaire riche en cystéine (CRD), le plus souvent au niveau de la cystéine C634 dans l'exon 11. Ces mutations créent des liaisons disulfuriques intermoléculaires anormales entre les résidus cystéine libres. Cela permet aux récepteurs de s'apparier sans ligand et active la kinase RET.

MEN2B est moins courant, représentant seulement 5 % des MTC héréditaires. Cependant, le MTC chez ces patients apparaît souvent dans la petite enfance et est très agressif. Le MEN2B est presque toujours causé par une mutation germinale RET M918T dans l'exon 16, qui remplace l'acide aminé méthionine par de la thréonine à l'intérieur du domaine kinase. Cela augmente la liaison de l'ATP et l'autophosphorylation, permettant l'activation sans dimérisation. Moins de 5 % des patients atteints de MEN2B portent une mutation A883F dans l'exon 15 ou des mutations doubles impliquant V804M.

Au-delà du CMT, les caractéristiques distinctives de MEN2B incluent le phéochromocytome, la ganglioneuromatose généralisée du tractus aérodigestif (prolifération du tissu nerveux dans les voies respiratoires et digestives), des anomalies oculaires et des malformations squelettiques telles qu'une constitution corporelle marfoïde (taille inhabituellement grande et mince avec de longs membres).

CMT sporadique et fusions RET dans le cancer papillaire de la thyroïde

Les mutations RET sont également la caractéristique distinctive du CMT sporadique (cancer sans mutation héréditaire), présentes dans environ 55 % à 65 % des cas. La mutation somatique RET M918T est la plus fréquente (une mutation acquise au cours de la vie, non héréditaire). Des mutations ponctuelles moins courantes se produisent aux résidus C634, A883 et C630. Des délétions et de petites insertions sont également occasionnellement signalées.

Le cancer papillaire de la thyroïde (CPT) se comporte différemment. Ici, les fusions RET — et non les mutations — agissent comme le moteur oncogénique, en particulier chez les enfants et après une exposition aux rayonnements. Les fusions RET surviennent dans 5 % à 10 % des CPT. Les partenaires les plus courants sont CCDC6-RET et NCOA4-RET, formés lorsqu'une cassure double brin de l'ADN est réparée incorrectement.

Les fusions activent la signalisation en aval de l'une des deux manières suivantes. Soit le gène partenaire contribue un domaine de dimérisation qui force RET à s'apparier et à s'activer sans ligand. Soit le gène partenaire est exprimé partout dans le corps, ce qui entraîne la production de RET dans des cellules où il ne serait normalement pas produit.

Comment les médecins testent les altérations de RET

Les tests sont importants car entre 1 % et 7 % des patients qui semblent avoir un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) sporadique ont en réalité une maladie héréditaire. Pour cette raison, les experts des recommandations cliniques préconisent le dépistage des mutations germinales du gène RET chez tout patient atteint d'un nouveau diagnostic de CMT. Lorsqu'aucune mutation germinale n'est détectée, un test des altérations somatiques du gène RET est recommandé dans les cancers médullaires et différenciés de la thyroïde avancés lorsque l'on envisage une thérapie systémique.

Plusieurs méthodes de test existent, et le meilleur choix dépend de ce que l'on recherche ainsi que de la qualité et de la quantité de tissu disponible :

• Immunohistochimie — peu fiable pour le dépistage, car une surproduction de la protéine RET se produit également dans les lésions bénignes (non cancéreuses).
• Hybridation in situ par fluorescence (FISH) — détecte les fusions du gène RET avec une bonne sensibilité et spécificité, mais ne permet pas d'identifier le partenaire de la fusion, et son succès dépend fortement de la qualité du tissu.
• PCR quantitative sur ADN (Q-PCR) — dépiste les mutations hotspot sélectionnées, mais est limitée par le nombre d'amorces disponibles et ne peut pas détecter les fusions.
• PCR par transcription inverse à base d'ARN (RT-PCR) — peut détecter les fusions, mais uniquement pour les partenaires connus pour lesquels des amorces spécifiques existent.
• Séquençage de nouvelle génération (NGS) — teste de nombreuses altérations géniques simultanément avec une sensibilité et une spécificité relativement élevées. Le NGS basé sur l'ADN détecte bien les mutations, même dans les échantillons contenant peu de cellules tumorales. Cependant, le NGS basé sur l'ADN a une sensibilité limitée pour les fusions. Le NGS basé sur l'ADN ne fournit aucune information sur le fait qu'un gène RET réarrangé soit effectivement transcrit en protéine. Cela est en partie dû au fait que les points de cassure peuvent se situer dans l'intron 11, et occasionnellement dans les introns 7 et 10, qui sont de grandes régions à couvrir.
• NGS basé sur l'ARN — plus spécifique et sensible pour les fusions car les introns sont épissés dans l'ARN, ce qui supprime le problème de couverture. Il peut également confirmer si la fusion est « en phase », c'est-à-dire qu'elle produit une protéine fonctionnelle. L'inconvénient est que l'ARN est fragile.
• Biopsie liquide (ADN libre circulant) — une option lorsqu'aucun tissu tumoral n'est disponible. Elle est très sensible, mais présente des limites biologiques et techniques, de sorte qu'un résultat négatif doit être confirmé par un test sur le tissu tumoral.

En 2021, la Société européenne de médecine oncologique (ESMO) a publié des recommandations. Pour le CMT, commencez par un test germinaux en utilisant la Q-PCR ou le NGS sur le sang ou les expectorations. Si une mutation familiale du gène RET est déjà connue, un séquençage Sanger de l'ADN peut être réalisé sur les globules blancs circulants. Lorsqu'aucune mutation germinale du gène RET n'est détectée, le NGS sur un spécimen de tissu fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE) est le test de choix. Ce test concerne le CMT sporadique et d'autres cancers pouvant présenter des altérations du gène RET.

Traitements de première génération : inhibiteurs multikinases

Le RET étant un récepteur à tyrosine kinase, son domaine kinase ressemble à ceux d'autres tyrosines kinases. Par conséquent, plusieurs inhibiteurs multikinases (IMK) — des médicaments qui bloquent plusieurs cibles simultanément — ont une activité anti-RET, bien que celle-ci varie en intensité.

Seuls deux IMK sont actuellement approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le CMT métastatique avancé, quel que soit le statut de mutation du gène RET : cabozantinib et vandetanib. Le lenvatinib, le cabozantinib et le sorafenib sont approuvés pour les carcinomes thyroïdiens différenciés avancés réfractaires à l'iode radioactif (RR-DTC), c'est-à-dire les cancers qui ne répondent plus à l'iode radioactif — y compris ceux présentant des altérations du gène RET.

Cabozantinib et l'essai EXAM

Le cabozantinib bloque le MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes) et le VEGFR-2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), en plus du RET. Le MET et les récepteurs VEGFR-2/VEGFR-3 sont surexprimés dans le CMT et contribuent à sa croissance, ce qui explique pourquoi ce médicament a été étudié dans ce cancer.

Une étude préliminaire de phase I a montré des résultats encourageants, conduisant à un essai de phase III contrôlé par placebo. L'essai EXAM a randomisé 330 patients atteints d'un CMT métastatique évolutif selon une proportion de 2:1 en cabozantinib ou placebo.

• La survie sans progression (SSP, temps avant l'aggravation du cancer) était de 11,2 mois avec le cabozantinib contre 4,0 mois avec le placebo (rapport de cotes [HR] 0,28 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,19–0,40 ; P<0,001).
• Le bénéfice en termes de SSP est apparu indépendamment de la charge tumorale, du site de la tumeur, d'un traitement antérieur par inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) ou du statut de mutation du gène RET.
• Une analyse intermédiaire planifiée n'a trouvé aucune différence statistiquement significative de survie globale (SG, temps jusqu'au décès pour toute cause) entre les deux groupes (HR 0,98 ; IC à 95 %, 0,63–1,52).
• Une sous-analyse de la survie basée sur le génotype tumoral a toutefois trouvé un bénéfice significatif chez les patients dont le CMT portait la mutation RET M918T : 44,3 mois contre 18,9 mois avec le placebo (HR 0,60 ; IC à 95 %, 0,38–0,94 ; P=0,03).

Les effets indésirables rapportés chez plus de 40 % des patients traités par cabozantinib étaient la diarrhée, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (réaction cutanée main-pied), une perte de poids et d'appétit, des nausées et de la fatigue. Des événements indésirables de grade 3 ou 4 (suffisamment graves pour nécessiter une attention médicale) sont survenus chez 69 % des patients. Les plus fréquents étaient la diarrhée (16 %), l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (13 %) et la fatigue (9 %).

En raison de son activité anti-angiogénique (sa capacité à bloquer la croissance des vaisseaux sanguins), le cabozantinib a également été associé à une hypertension artérielle (33 %), des hémorragies ou saignements (25 %), une perforation gastro-intestinale (3 %) et la formation de fistules (5 %).

Vandetanib et l'essai ZETA

Le vandetanib bloque EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), VEGFR-2/3 et RET. Comme le cabozantinib, il contrecarre la stimulation excessive de la croissance des vaisseaux sanguins et des voies de croissance dans le cancer médullaire de la thyroïde, mais son effet anti-angiogénique est plus faible que celui du cabozantinib.

Deux essais de phase II ont montré un profil de toxicité acceptable et une activité antitumorale. Cela a conduit à l'essai ZETA de phase III, qui a comparé le vandetanib au placebo chez 333 patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde localement avancé ou métastatique, randomisés 2:1. Après un suivi médian de 24 mois :

• La survie sans progression était significativement plus longue avec le vandetanib : 30,5 mois contre 19,3 mois (HR 0,46 ; IC à 95 %, 0,31–0,69 ; P<0,001).
• Le taux de réponse objective (TRO, le pourcentage de patients dont les tumeurs ont diminué de manière mesurable) était significativement meilleur : 45 % contre 13 % (P<0,001).
• La survie globale n'a pas pu être évaluée correctement, car les patients dont la maladie a progressé sous placebo ont pu passer au vandetanib.

Les effets indésirables les plus courants étaient la diarrhée, l'éruption cutanée et les nausées. Vingt-quatre pour cent des patients ont présenté des événements de grade 3 ou supérieur, notamment une diarrhée (11 %) et une hypertension artérielle (9 %). L'effet indésirable le plus préoccupant était la prolongation du QTc (une lecture anormale du rythme cardiaque sur un électrocardiogramme), rapportée chez 19 patients (8 %). Aucun cas de torsades de pointes (un rythme cardiaque dangereux) ne s'est produit.

Une différence importante dans la conception : les patients n'avaient pas besoin d'avoir une maladie progressive pour entrer dans l'étude ZETA, tandis que l'essai EXAM exigeait une progression au cours des 14 mois précédents. Cela soulève la question de savoir si la survie sans progression plus longue du vandetanib reflétait en partie une population de patients moins agressive. Une analyse post hoc de ZETA a examiné spécifiquement les 184 patients atteints d'une maladie progressive et symptomatique et a trouvé des avantages similaires en termes de survie sans progression dans ce sous-groupe (HR 0,43 ; IC à 95 %, 0,28–0,64 ; P<0,0001).

Pourquoi les inhibiteurs de multikinases sont insuffisants

Malgré leur efficacité, les IMK présentent des inconvénients sérieux.

Premièrement, bien qu'ils agissent sur RET, leur activité anti-VEGFR domine aux concentrations de médicament qui peuvent être atteintes en toute sécurité chez les patients. En pratique, ces médicaments ciblent VEGFR-2 beaucoup plus que RET.

Deuxièmement, l'activité anti-RET varie selon la mutation. Le cabozantinib et le vandetanib inhibent efficacement RET M918T, mais présentent une activité limitée contre les mutations de type « gatekeeper » RET V804, avec des valeurs d'IC50 de 100 à 10 000 fois supérieures à celles observées contre le RET normal (type sauvage). (L'IC50 est la concentration nécessaire pour inhiber la croissance de 50 % en laboratoire — un chiffre plus bas signifie qu'un médicament est plus puissant.)

Troisièmement, l'activité hors cible — en particulier contre VEGFR — provoque des effets indésirables limitant la dose qui réduisent davantage l'efficacité de ces médicaments.

Quatrièmement, aucun de ces agents ne produit de réponses complètes, et leur avantage est limité dans le temps. La plupart des patients finissent par développer une résistance et leur maladie progresse. Les mécanismes de résistance connus incluent les mutations acquises de la porte d'entrée RET V804L/M, qui bloquent l'accès des médicaments au site de liaison hydrophobe de l'ATP du RET. Les mécanismes de résistance connus incluent également les mutations non sens S904F, qui augmentent l'activité d'autophosphorylation de la kinase.

Le lenvatinib et le sorafenib ont également été étudiés dans de petits groupes de patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde avancé muté RET, tous deux avec une efficacité modeste seulement.

Pour les cancers différenciés de la thyroïde récurrents ou métastatiques altérés par RET, aucun des essais ayant conduit à l'approbation du lenvatinib, du cabozantinib ou du sorafenib n'a examiné spécifiquement le sous-groupe de patients atteints de fusions RET. Les essais explorant le sunitinib ou le vandetanib n'ont pas non plus examiné spécifiquement le sous-groupe de patients atteints de fusions RET. En extrapolant à partir du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) réarrangé par RET, les IMK ont produit une prolongation limitée de la survie sans progression et des taux de réponse plus faibles que ceux de la thérapie ciblée dans le CBNPC avec des fusions ALK ou des mutations EGFR. Cela suggère que l'activité hors cible limite l'efficacité des IMK dans les tumeurs positives pour la fusion RET par rapport aux médicaments plus spécifiques.

Inhibiteurs sélectifs de RET : une approche plus précise

Pour surmonter ces limites, les chercheurs ont développé deux médicaments à l'activité anti-RET puissante et hautement sélective : selpercatinib et pralsetinib.

Le selpercatinib, anciennement connu sous le nom de LOXO-292, est un inhibiteur de kinases à RET altéré de petite molécule, compétitif pour l'ATP et hautement sélectif. Des études in vitro ont montré une puissante activité antitumorale dans des modèles tumoraux chez la souris avec des RET altérés, une haute sélectivité pour RET, une activité contre les mutations gardiennes V804, ainsi qu'une certaine activité intracrânienne.

Le pralsetinib, anciennement connu sous le nom de BLU-667, a également été conçu comme un inhibiteur puissant et hautement sélectif des altérations activatrices de RET. Des études en laboratoire ont montré une puissance subnanomolaire (IC50 de 0,4 nmol/L) contre les altérations oncogéniques courantes de RET, y compris les mutations de type « gatekeeper » V804M/L et diverses fusions. Il est au moins 100 fois plus sélectif pour RET que pour d'autres kinases, avec une inhibition limitée de VEGFR-2.

Comparaison de la puissance des médicaments en laboratoire

Le tableau ci-dessous montre quelle quantité de médicament (en nanomoles par litre, nM) est nécessaire pour inhiber la croissance de 50 % (l'IC50). Des chiffres plus bas signifient une plus grande puissance. Remarquez deux tendances. Les inhibiteurs sélectifs de RET nécessitent des concentrations bien inférieures à celles des MKI contre les altérations de RET. Les inhibiteurs sélectifs de RET nécessitent des concentrations beaucoup plus élevées pour cibler VEGFR-2, ce qui explique leurs meilleurs profils d'effets secondaires.

Selpercatinib : résultats des essais et approbation

L'essai de phase I/II LIBRETTO-001 a confirmé l'efficacité clinique du selpercatinib dans les cancers thyroïdiens avancés à altération de RET. Les résultats actualisés présentés au Congrès ESMO 2022 comprenaient 142 patients n'ayant jamais reçu d'IMK et 151 patients ayant déjà été traités par vandetanib et/ou cabozantinib. Des résultats antérieurs présentés à la Réunion annuelle de l'ASCO 2021 comprenaient également 22 patients atteints de cancers thyroïdiens positifs pour une fusion RET.

• Taux de réponse objective : 81,0 % (IC à 95 %, 73,6–87,1) chez les patients non traités précédemment atteints de CMC
• Taux de réponse objective : 73,5 % (IC à 95 %, 65,7–80,4) chez les patients atteints de CMC ayant déjà reçu un traitement
• Taux de réponse objective : 77,3 % (IC à 95 %, 54,6–92,2) dans le cancer thyroïdien à fusion RET positive
• Les réponses étaient durables : 84 % et 65 % étaient toujours en cours à 2 ans chez les patients non traités précédemment et ceux ayant déjà reçu un traitement pour la CMC, respectivement
• La durée médiane de réponse était de 18,4 mois dans le groupe à fusion RET positive

Le médicament a été globalement bien toléré. Seuls 7 % des patients (23 sur 319) ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires liés au médicament. Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur étaient l'hypertension artérielle (22 % des patients) et l'élémentation des enzymes hépatiques reflétant des lésions cellulaires (alanine aminotransférase élevée chez 8 %, aspartate aminotransférase chez 7 %).

Ces résultats d'efficacité et de sécurité ont conduit à l'approbation par la FDA en 2020 pour les patients atteints de cancers thyroïdiens différenciés à fusion RET positive et de CMC à mutation RET nécessitant une thérapie systémique.

Puis sont arrivées les preuves comparatives directes. L'essai multicentrique randomisé de phase III LIBRETTO-531 a comparé le selpercatinib en première ligne au choix du médecin entre le cabozantinib ou le vandetanib dans le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) de type mutant RET, de stade avancé et n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de la tyrosine kinase (MKI-naïve). À 24 mois, la PFS était de 76,4 % (IC à 95 %, 66,5–83,8) avec le selpercatinib contre 37,2 % (IC à 95 %, 21,9–52,6) avec les MKIs (HR pour la progression de la maladie ou le décès, 0,28 ; IC à 95 %, 0,16–0,48 ; P<0,001). Le selpercatinib était également mieux toléré : 5 % contre 27 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires, et 39 % contre 77 % ont nécessité des réductions de dose. Cette étude a établi le selpercatinib comme le traitement de première ligne privilégié pour le CMT de type mutant RET de stade avancé et/ou métastatique et influencera les décisions d'approbation et de remboursement des médicaments dans de nombreux pays.

Pralsetinib : résultats des essais et approbation

L'essai ARROW de phase I/II a confirmé l'efficacité clinique du pralsetinib et son profil de toxicité favorable dans les cancers thyroïdiens localement avancés ou métastatiques à altération de RET, incluant 134 CMC à mutation RET et 25 cancers thyroïdiens à fusion RET positive ayant déjà reçu un traitement.

Dans la population de CMC intention de traiter (ITT), qui compte tous les patients inscrits, les résultats actualisés ont montré :

• Taux de réponse objective 52,2 % (IC à 95 %, 39,7–64,6) chez les patients ayant déjà reçu du cabozantinib et/ou du vandetanib (n=67)
• Taux de réponse objective 71,6 % (IC à 95 %, 59,3–82,0) chez les patients non traités précédemment (n=67)

Parmi les patients atteints de cancer thyroïdien à fusion RET positive ayant déjà reçu un traitement, le TRR était de 84,0 % (IC à 95 %, 63,9–95,5), incluant 4 réponses complètes (cancer non détectable) et 17 réponses partielles (réduction tumorale).

Les réponses étaient durables. La survie sans progression médiane était de 25,8 mois (IC à 95 %, 19,7–35,0) dans la CMC ayant déjà reçu un traitement et de 25,4 mois (IC à 95 %, 17,0-non atteinte) dans le cancer thyroïdien à fusion RET positive. La survie sans progression médiane n'a pas été atteinte dans le groupe de CMC non traitée précédemment, mais le taux de survie sans progression à 18 mois était de 79,4 % (IC à 95 %, 69,4–89,5).

Le pralsetinib a été généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 étaient l'hypertension artérielle (17 % des patients) et la baisse du nombre de cellules sanguines — neutropénie (faible taux de neutrophiles, 13 %), lymphopénie (faible taux de lymphocytes, 11 %) et anémie (faible taux de globules rouges, 10 %). L'effet indésirable grave lié au traitement le plus fréquent était la pneumonite (inflammation des poumons), survenant chez 5 patients (3 %). Un cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii de grade 5 (fatale) est survenu après 44 jours de traitement. Les taux de réduction de dose et d'arrêt du traitement étaient faibles : seuls 10 des 175 patients (6 %) ont arrêté le traitement en raison de la toxicité médicamenteuse.

Le pralsetinib a reçu l'approbation accélérée de la FDA pour les cancers thyroïdiens avancés à altération de RET en 2020. Cependant, l'indication pour la CMC à mutation RET a été volontairement retirée par le promoteur du médicament à la fin juin 2023.

Données d'efficacité côte à côte

Le tableau ci-dessous organise les principaux résultats des essais décrits précédemment. Le « suivi médian » correspond à la durée moyenne pendant laquelle les patients ont été suivis. Les chiffres de la SSP sont des taux à un point fixe — le pourcentage de patients encore sans progression à ce moment-là.

Effets indésirables et tolérance

Le passage des IMK aux inhibiteurs sélectifs de RET a considérablement modifié le profil des effets indésirables. Pour mettre les chiffres en contexte : 69 % des patients traités par cabozantinib ont présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4. Et 27 % des patients sous cabozantinib ou vandetanib ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables lors de la comparaison de phase III. Avec le selpercatinib, ce taux d'arrêt était de 5 %.

Cela dit, les inhibiteurs sélectifs de RET ne sont pas dépourvus d'effets indésirables. Les problèmes les plus fréquents sont :

• Hypertension artérielle — 22 % de grade 3 ou supérieur avec le selpercatinib ; 17 % avec le pralsetinib
• Élévation des enzymes hépatiques — 8 % (ALT) et 7 % (AST) de grade 3 ou supérieur avec le selpercatinib
• Baisse des comptes sanguins — neutropénie 13 %, lymphopénie 11 %, anémie 10 % avec le pralsetinib
• Pneumonite (inflammation pulmonaire) — 3 % avec le pralsetinib, y compris un cas fatal de pneumonie à Pneumocystis jirovecii après 44 jours de traitement

Une surveillance régulière de la tension artérielle, des analyses sanguines et le signalement rapide d'un nouveau essoufflement ou d'une toux sont des éléments importants des soins sous ces médicaments.

Résistance : pourquoi ces médicaments cessent de fonctionner

Aucun inhibiteur de RET ne guérit actuellement le cancer de la thyroïde avancé altéré par RET. La réponse au traitement est limitée dans le temps, et une progression survient inévitablement.

La résistance se présente sous différentes formes. Lorsque les patients progressent sous traitement, ils peuvent acquérir de nouvelles mutations qui empêchent le médicament de se lier à RET. Les mutations acquises du pontage V804L/M interfèrent avec l'accès du médicament au site de liaison de l'ATP. Les mutations non-sens S904F augmentent l'autophosphorylation de la kinase, entraînant une résistance au cabozantinib et au vandetanib.

Le tableau de puissance ci-dessus montre pourquoi cela est important sur le plan clinique. pralsetinib et selpercatinib restent relativement actifs contre V804L (IC50 de 1,8 et 17 nM) et V804M (17 et 56 nM), tandis que vandetanib nécessite respectivement 3597 nM et 726 nM. Mais contre les mutations ultérieures telles que G810C et G810R, les quatre médicaments nécessitent des concentrations des centaines à des milliers de fois plus élevées, ce qui signifie que ces mutations peuvent vaincre les thérapies actuelles.

La revue met également en évidence les futures voies thérapeutiques, y compris la possibilité d'utiliser des inhibiteurs de RET avant la chirurgie (traitement néoadjuvant) et le développement d'agents de nouvelle génération qui surmontent la résistance. Il s'agit d'un domaine de recherche actif.

Ce que cela signifie pour les patients

Si vous avez un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé ou un cancer de la thyroïde porteur d'une fusion RET, le test RET n'est plus optionnel : il oriente le traitement. Étant donné que 1 % à 7 % des cas de CMT apparemment sporadiques sont en réalité héréditaires, toute personne recevant un nouveau diagnostic de CMT doit subir un test génétique germinatif. Un résultat positif affecte non seulement le traitement, mais aussi le dépistage des membres de la famille.

Pour le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) muté RET et n'ayant jamais reçu d'I de la famille des inhibiteurs de la tyrosine kinase (MKI-naïve), le selpercatinib est désormais le traitement de première intention privilégié. Cela est basé sur les données de phase III montrant une PFS de 76,4 % contre 37,2 % à 24 mois, moins d'interruptions de traitement (5 % contre 27 %) et moins de réductions de dose (39 % contre 77 %).

Pour les patients ayant déjà reçu du cabozantinib ou du vandetanib, les inhibiteurs sélectifs de RET produisent toujours des réponses significatives : un taux de réponse de 73,5 % pour le selpercatinib dans le CMT précédemment traité et de 52,2 % pour le pralsetinib. Pour les cancers thyroïdiens porteurs d'une fusion RET, les taux de réponse étaient compris entre 77,3 % et 84,0 %.

Le choix du traitement doit également tenir compte du statut réglementaire actuel. Le selpercatinib bénéficie d'une autorisation complète pour les cancers thyroïdiens différenciés porteurs d'une fusion RET et pour les CMT porteurs d'une mutation RET nécessitant un traitement systémique. L'indication du pralsetinib pour le CMT porteur d'une mutation RET a été retirée volontairement en juin 2023 ; la disponibilité peut donc varier selon les pays et les indications.

Limites des données

Comprendre ce que les données peuvent et ne peuvent pas montrer aide les patients à prendre des décisions éclairées.

• Aucun traitement curatif. Tous les médicaments discutés sont non curatifs. Même avec les meilleurs taux de réponse, une résistance finit par se développer et le cancer progresse.
• Les comparaisons inter-essais sont imparfaites. Les critères d'inclusion différaient entre les études. L'essai ZETA ne nécessitait pas de maladie progressive, tandis que l'essai EXAM exigeait une progression dans les 14 mois ; comparer directement la survie sans progression de vandetanib à 30,5 mois avec celle du cabozantinib à 11,2 mois est donc trompeur.
• Les données de survie globale sont incomplètes. Dans l'essai EXAM, l'analyse intermédiaire de la survie globale n'a montré aucune différence significative entre les bras (HR 0,98), bien que le sous-groupe RET M918T ait montré un bénéfice (44,3 contre 18,9 mois). Dans l'essai ZETA, la survie globale ne pouvait pas être évaluée correctement en raison du croisement des patients depuis le groupe placebo.
• Petites cohortes pour les maladies à fusion RET. Les groupes de cancers thyroïdiens porteurs d'une fusion RET dans les essais sur les inhibiteurs sélectifs ne comptaient que 22 et 25 patients, de sorte que les estimations comportent des intervalles de confiance larges.
• Aucun essai dédié aux fusions RET pour les anciens médicaments. Aucun des essais d'enregistrement du lenvatinib, du cabozantinib, du sorafenib, du sunitinib ou du vandetanib dans le cancer thyroïdien différencié n'a analysé le sous-groupe à fusion RET. Les conclusions reposent donc sur une extrapolation à partir des données du cancer du poumon.
• Les tests ont des angles morts. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN peut manquer les fusions, les biopsies liquides peuvent produire des faux négatifs, et l'immunohistochimie est peu fiable. Un résultat négatif sur une plateforme ne permet pas toujours d'exclure une altération RET.

Recommandations pratiques

1. Demandez un test génétique germinatif RET au moment du diagnostic. Toute personne recevant un nouveau diagnostic de CMT doit être testée, car 1 % à 7 % des cas apparemment sporadiques sont héréditaires et les résultats orientent le dépistage familial.
2. Assurez-vous que le test somatique est réalisé avant tout traitement systémique. Lorsqu'un traitement pour un cancer médullaire ou différencié de la thyroïde avancé est prévu, un test tumoral (idéalement un NGS basé sur l'ARN pour les fusions, ou un NGS sur un spécimen FFPE) doit être réalisé.
3. Confirmez un résultat négatif de biopsie liquide par un test tissulaire. Le test d'ADN libre circulant est sensible mais présente des limites techniques.
4. Discutez du selpercatinib comme thérapie de première intention pour le CMT avancé porteur d'une mutation RET si vous n'avez pas précédemment reçu d'inhibiteur multikinase, sur la base des résultats de l'essai de phase III LIBRETTO-531.
5. Prévoyez un suivi. Des contrôles de la tension artérielle, des tests des enzymes hépatiques et des numérations sanguines sont nécessaires avec les deux inhibiteurs sélectifs de RET. Signalez rapidement toute nouvelle toux ou essoufflement, car une pneumonite est survenue chez 3 % des patients traités par pralsetinib.
6. Informez-vous sur les essais cliniques. Étant donné que des mutations de résistance telles que G810C, G810R et S904F peuvent vaincre les médicaments actuels, des essais portant sur des inhibiteurs de nouvelle génération et des approches néoadjuvantes (avant la chirurgie) peuvent offrir des options supplémentaires.

Questions fréquemment posées

Je viens d'être diagnostiqué avec un cancer médullaire de la thyroïde. Ai-je besoin d'un test génétique ?

Oui. Les recommandations préconisent un test germline du gène RET pour tous les patients atteints d'un nouveau diagnostic de CMT, car 1 % à 7 % des patients qui semblent avoir une maladie sporadique présentent en réalité une mutation héréditaire. Un résultat positif guide votre traitement et indique si les membres de la famille doivent également être testés.

Que signifie-t-il si ma tumeur présente une mutation RET ?

Une mutation RET est un changement génique qui peut stimuler la croissance du cancer de la thyroïde. Dans le cancer médullaire de la thyroïde, les mutations RET sont présentes dans environ 55 % à 65 % des cas sporadiques et dans les syndromes MEN2 héréditaires. Connaître votre statut RET aide votre médecin à choisir des traitements ciblant cette mutation spécifique.

Quelle est la différence entre un inhibiteur multikinase et un inhibiteur RET sélectif ?

Les inhibiteurs multikinases comme le cabozantinib et le vandetanib bloquent le RET ainsi que d'autres protéines telles que le VEGFR, ce qui entraîne plus d'effets secondaires. Les inhibiteurs RET sélectifs comme le selpercatinib et le pralsetinib ciblent le RET avec beaucoup plus de précision. Lors des essais cliniques, les inhibiteurs sélectifs ont produit des taux de réponse plus élevés et beaucoup moins de patients ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires.

Dans quelle mesure le selpercatinib est-il efficace pour le cancer médullaire de la thyroïde avancé ?

Lors d'un essai de phase III portant sur des patients n'ayant pas reçu d'inhibiteur multikinase, 76,4 % sous selpercatinib étaient en survie sans progression à 24 mois contre 37,2 % sous cabozantinib ou vandetanib. Les taux de réponse étaient de 81 % chez les patients naïfs de traitement et de 73,5 % chez les patients ayant déjà reçu un traitement. Il ne guérit pas la maladie, et une résistance finit par se développer.

Quels effets secondaires dois-je surveiller sous un inhibiteur RET sélectif ?

Les effets secondaires courants incluent l'hypertension artérielle (grade 3 ou supérieur chez 22 % des patients sous selpercatinib, 17 % sous pralsetinib), l'élévation des enzymes hépatiques et la baisse des comptes sanguins. Le pralsetinib a provoqué une inflammation pulmonaire chez 3 % des patients, dont un cas fatal. Signalez rapidement toute nouvelle toux ou essoufflement et respectez les rendez-vous de suivi.

Si mon premier inhibiteur RET cesse d'être efficace, y a-t-il d'autres options ?

Oui. Après le cabozantinib ou le vandetanib, les inhibiteurs RET sélectifs ont toujours produit des réponses : 73,5 % pour le selpercatinib et 52,2 % pour le pralsetinib dans la CMT déjà traitée. Pour les cancers de la thyroïde positifs pour une fusion RET, les taux de réponse étaient de 77,3 % à 84,0 %. Demandez à votre médecin au sujet des essais cliniques, car les mutations de résistance peuvent limiter l'efficacité des médicaments actuels.

J'ai un cancer médullaire de la thyroïde avancé avec mutation RET et mon médecin recommande le cabozantinib ou le vandetanib en première intention — quand devrais-je obtenir un deuxième avis sur ce choix de traitement ?

Pour la CMT à mutation RET avancée, naïve d'inhibiteur multikinase, le selpercatinib en première ligne a plus que doublé la survie sans progression à 24 mois par rapport au cabozantinib ou au vandetanib (76,4 % contre 37,2 %), avec moins d'interruptions de traitement (5 % contre 27 %) et moins de réductions de dose (39 % contre 77 %). Un deuxième avis peut confirmer que vos tests RET étaient adéquats, car le séquençage de nouvelle génération basé sur l'ADN peut manquer les fusions et un résultat négatif de biopsie liquide doit être confirmé par un test tissulaire. Un deuxième avis peut également examiner si un inhibiteur RET sélectif ou un essai clinique convient à votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: RET kinase inhibitors for the treatment of RET-altered thyroid cancers

Authors: Sarah Hamidi and Mimi I. Hu, Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030, USA

Publication: Annales d'Endocrinologie, volume 85 (2024), pages 118–126. Published by Elsevier Masson SAS as an open-access article under a CC BY-NC license.

Article type: Review article, published in 2024 to mark the 30th anniversary of the discovery linking germline RET proto-oncogene mutations to the multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2 syndromes.

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux personnalisés de votre médecin traitant.