Statines chez les jeunes adultes : le traitement précoce est-il prêt pour une utilisation courante ?

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi ce débat est important
• Arguments en faveur d'un début précoce des statines
• Bénéfices incertains : ce que nous ignorons encore
• Dommages incertains : risques potentiels d'une utilisation à vie des statines
• Coûts incertains : cette médecine est-elle abordable ?
• Conclusion : que doivent savoir les patients ?
• Limites de l'étude
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Les directives actuelles recommandent les statines pour les jeunes adultes uniquement si le cholestérol LDL reste très élevé après les changements de mode de vie.
• L'utilisation précoce des statines pourrait prévenir la formation de plaque, mais aucun essai à long terme ne prouve qu'elle prévient les crises cardiaques des décennies plus tard.
• Les risques graves rares liés aux statines incluent la rhabdomyolyse, la myopathie, la neuropathie et un petit risque accru de diabète.
• Si le risque de diabète s'accumule sur 50 ans, le risque excessif pourrait approcher 5 %, ce qui signifie un cas supplémentaire pour 21 personnes traitées.
• Les experts recommandent une expansion progressive des directives vers les personnes de 30 ans à haut risque, et non une utilisation large chez les jeunes adultes à faible risque.

Contexte : pourquoi ce débat est important

La maladie cardiaque reste la première cause de mortalité dans le pays, et le cholestérol — en particulier la lipoprotéine de basse densité (LDL), le « mauvais » cholestérol — est un facteur majeur. Mais quand faut-il commencer le traitement ?

Actuellement, les jeunes adultes de moins de 35 ans qui ne souffrent pas d'un trouble génétique extrêmement rare tel que l'hypercholestérolémie familiale présentent un risque très faible à court terme de coronaropathie (CHD). Le risque sur 5 à 10 ans de faire un infarctus ou de mourir d'une maladie cardiaque dans cette tranche d'âge est minimal.

En raison de ce faible risque à court terme, les directives actuelles du groupe de travail sur le traitement des adultes du Programme national d'éducation sur le cholestérol sont prudentes. Elles recommandent un traitement médicamenteux par statines pour les jeunes adultes uniquement si les taux de cholestérol restent très élevés après une tentative de modification du mode de vie — c'est-à-dire que l'alimentation, l'exercice et la gestion du poids sont d'abord essayés.

Cependant, ce numéro du Journal of the American College of Cardiology présente deux articles complémentaires de Steinberg et Forrester qui plaident pour un traitement plus précoce et plus agressif par statines, en particulier pour les jeunes adultes à risque élevé tout au long de la vie. Leur raisonnement repose sur trois piliers :

1. Les lésions athéroscléreuses (formation de plaque) des artères coronaires dues à des taux lipidiques non optimaux commencent à s'accumuler tôt dans la vie — même dans l'enfance et la jeune adulté.
2. Ces lésions pourraient être prévenues ou ralenties par un traitement par statines.
3. La prévention de l'accumulation de lésions athéroscléreuses devrait entraîner des taux beaucoup plus faibles de maladie cardiovasculaire plus tard dans la vie.

Cette « hypothèse du dommage cumulatif » est convaincante. Mais les auteurs de ce commentaire, les Drs Mark Pletcher et Stephen Hulley de l'Université de Californie à San Francisco, mettent en garde contre le fait d'étendre le traitement par statines pour inclure des millions de jeunes adultes en bonne santé, car il s'agit d'une « proposition à haut risque » qui nécessite un examen attentif des avantages potentiels, des préjudices et des coûts.

Les arguments en faveur du début précoce des statines

Plusieurs lignes de preuves soutiennent l'idée qu'un contrôle plus précoce du cholestérol pourrait offrir une protection spectaculaire contre les maladies cardiaques futures.

Le problème des « 20 % à 40 % ». Lorsque les statines sont initiées chez les adultes d'âge moyen et plus âgés, elles réduisent le risque d'infarctus et d'autres événements de coronaropathie de seulement 20 % à 40 % par rapport au placebo dans des essais randomisés en double aveugle. C'est significatif, mais loin d'être une protection complète. Pourquoi n'est-ce pas meilleur ? Au moment où la plupart des personnes commencent les statines dans la cinquantaine ou la soixantaine, des décennies de lésion athéroscléreuse se sont déjà accumulées.

L'« expérience de la nature » génétique. En contraste frappant, les personnes présentant des variations génétiques dans le gène pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) — un gène qui contrôle l'expression du récepteur de la particule LDL — ont naturellement des taux de cholestérol LDL bas tout au long de leur vie. Ces individus subissent une réduction relative du risque de 88 % pour la coronaropathie. C'est une protection quasi totale, obtenue simplement par une exposition à faible LDL tout au long de la vie. Cela suggère que réduire l'exposition cumulative au LDL tout au long de la vie via des statines initiées tôt dans la vie pourrait offrir une protection bien plus complète que le bénéfice partiel observé lorsque le traitement commence plus tard.

L'étude CARDIA. La recherche propre aux auteurs à partir de la cohorte CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) montre une prévalence très faible de calcium coronarien — un marqueur d'athérosclérose — chez les personnes d'âge moyen qui ont maintenu des taux de cholestérol LDL bas depuis leur vingtaine. Cette découverte soutient directement l'idée que maintenir un LDL bas dès le jeune âge empêche la formation de plaque.

Les statines peuvent arrêter la maladie existante. Des preuves supplémentaires montrent que les statines peuvent arrêter et même inverser l'athérosclérose chez les populations d'âge moyen et plus âgées, et qu'elles réduisent clairement la maladie athéroscléreuse tôt dans la vie dans des contextes spécifiques, tels que les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale.

Avantages incertains : ce que nous ignorons encore

Malgré la logique convaincante, il n'y a aucune preuve solide provenant d'essais randomisés à long terme démontrant que le début des statines dans la jeune adulté prévient réellement les infarctus des décennies plus tard. Et il y a plusieurs raisons d'être prudent.

Les avantages des statines peuvent ne pas égaler les avantages génétiques

La réduction du LDL médiée par les statines peut ne pas être équivalente à la réduction du LDL médiée génétiquement. Lorsque les statines sont initiées chez les populations d'âge moyen et plus âgées, la prévention des événements de coronaropathie commence rapidement — dans les 1 à 2 ans suivant le début du traitement. Cet effet rapide suggère qu'une partie de l'efficacité des statines provient de la stabilisation de la plaque, des effets anti-inflammatoires et d'autres mécanismes « pléiotropes » à court terme qui ne sont pas directement liés à l'arrêt de la progression à long terme de l'athérosclérose. Dans la mesure où ces mécanismes à court terme non athéroscléreux entraînent les avantages des statines, un traitement précoce peut ne pas fournir le degré d'avantage attendu par rapport à l'attente jusqu'à plus tard dans la vie, lorsque les événements de coronaropathie commencent généralement à se produire.

Commencer à 30 ans pourrait être trop tard

La suggestion de commencer les statines à l'âge de 30 ans peut ne pas être assez précoce. Les changements athéroscléreux sont évidents très tôt dans la vie — des études comme l'étude Bogalusa Heart ont documenté une formation précoce de plaque chez les enfants et les jeunes adultes. Après trois décennies d'exposition à des taux de LDL non optimaux, initier un traitement par statines à l'âge de 30 ans pourrait ne fournir qu'une amélioration incrémentielle modeste dans la réduction de l'athérosclérose et la protection contre les événements de coronaropathie à long terme.

Le problème de l'adhésion

Même si les recommandations préconisent les statines chez les jeunes adultes, les personnes les prendront-elles réellement ? Deux obstacles majeurs s'y opposent. Les médecins ne suivent souvent pas les recommandations en matière de prescription, et les patients négligent fréquemment de prendre leurs médicaments comme prescrits. Ces problèmes sont importants même parmi les adultes plus âgés à haut risque, et la situation est encore pire chez les jeunes. Le même problème a été documenté dans les efforts visant à contrôler l'hypertension artérielle (hypertension) chez les jeunes adultes.

Les auteurs notent que le renforcement des efforts pour améliorer l'adhésion aux recommandations existantes pour les patients présentant un risque modéré à élevé à court terme est probablement une stratégie de santé publique plus efficace, immédiate et non controversée que l'extension des recommandations de prescription aux groupes d'âge plus jeunes — bien que ces deux approches ne soient pas mutuellement exclusives.

Dommages incertains : risques potentiels d'une utilisation à vie des statines

Les statines sont des médicaments relativement sûrs et provoquent rarement des effets secondaires. Mais « relativement sûr » sur une décennie d'utilisation est différent de « sûr » sur 5 ou 6 décennies d'utilisation continue à partir du début de l'âge adulte.

Effets secondaires connus et leurs fréquences

Voici ce qui est actuellement connu sur les effets secondaires des statines, basé sur de grandes études observationnelles et post-commercialisation chez les adultes d'âge moyen et plus âgés :

• Rhabdomyolyse (destruction musculaire sévère pouvant entraîner une insuffisance rénale) : L'effet secondaire le plus grave, bien qu'excessivement rare. Il se produit à un taux de 3 à 4 pour 100 000 années-personnes de traitement, avec 10 % des cas mortels.
• Myopathie cliniquement significative (douleurs musculaires ou faiblesse accompagnées d'une élévation du taux de créatine kinase) : Se produit à un taux excédentaire d'environ 11 pour 100 000 années-personnes chez les utilisateurs de statines.
• Douleurs musculaires mineures (myalgie) : Fréquemment signalées par les utilisateurs de statines, mais il est notable que ce symptôme semble être tout aussi fréquent chez les personnes randomisées dans le groupe placebo que chez celles randomisées dans le groupe statine lors d'essais contrôlés — ce qui signifie que les « douleurs musculaires » peuvent refléter en partie ce que les gens s'attendent à ressentir, et non ce que le médicament fait réellement.
• Élévation des enzymes hépatiques : Des taux sériques persistamment élevés d'alanine aminotransférase (ALT, un marqueur de stress hépatique) se produisent à un taux excédentaire d'environ 70 pour 100 000 années-personnes. Cependant, aucune preuve solide ne relie l'utilisation des statines à des lésions hépatiques, et les taux d'insuffisance hépatique chez les utilisateurs de statines sont indiscernables des taux de base dans la population générale.
• Neuropathie périphérique (lésion nerveuse provoquant des fourmillements ou une perte de sensibilité dans les mains et les pieds) : Signalée à un taux de 12 pour 100 000 années-personnes.

Risque de diabète : une nouvelle préoccupation

Une découverte surprenante est l'augmentation significative de l'incidence du diabète associée à l'utilisation des statines. Une méta-analyse d'essais randomisés a trouvé un taux excédentaire d'environ 1 personne sur 255 prenant des statines pendant 4 ans développant un diabète de novo. Bien que ce risque soit faible, la préoccupation réside dans ce qui se passe tout au long de la vie.

Voici les chiffres alarmants : si le risque de diabète continue de s'accumuler au même rythme (environ 1 pour 1 000 années-personnes de traitement), alors le risque cumulatif excédentaire de diabète après 50 ans de traitement — par exemple, de l'âge de 30 à 80 ans — approcherait 5 %. Cela se traduit par un nombre nécessaire pour nuire d'environ 21, ce qui signifie un cas supplémentaire de diabète pour tous les 21 personnes traitées pendant 5 décennies.

De même, si le taux annuel de rhabdomyolyse associée aux statines ne diminue pas après les premières années mais continue sans relâche ou augmente même avec une exposition à long terme, un traitement sur plusieurs décennies pourrait produire un risque cumulatif beaucoup plus élevé pour cette condition potentiellement mortelle que ce que nous observons actuellement dans la pratique courante.

Et le cancer, la dépression et le suicide ?

Les premières inquiétudes concernant une augmentation des taux de cancer, de suicide ou de dépression associés à des niveaux de cholestérol bas ou à l'utilisation des statines n'ont pas été confirmées par de grandes méta-analyses, un suivi à long terme (10 ans) issu de plusieurs essais cliniques et d'autres études récentes. Ce sont des nouvelles rassurantes.

Considérations particulières pour les jeunes adultes

Il n'y a aucune raison connue pour laquelle les statines devraient être plus toxiques chez les jeunes adultes que chez les adultes plus âgés. Mais les jeunes adultes sont physiologiquement différents. Il ne serait pas surprenant que la myopathie ou les douleurs musculaires mineures s'avèrent plus fréquentes chez les patients plus jeunes, ou que les jeunes adultes soient sensibles à un effet indésirable encore non découvert.

Les femmes en âge de procréer font face à une préoccupation particulière. Les statines ne sont pas considérées comme sûres pendant la grossesse ou l'allaitement. Cela complifie tout effort visant à étendre la prescription de statines aux jeunes femmes qui pourraient devenir enceintes, et nécessite un conseil attentif concernant la contraception pour les femmes qui commencent les statines dans la vingtaine ou la trentaine.

La question de la qualité de vie

Prendre une statine tous les jours pendant des décennies peut également affecter l'image de soi en « étiquetant » une personne comme étant moins qu'en bonne santé. Cela pourrait induire une inquiétude excessive quant à la maladie cardiaque future, ou autrement diminuer la qualité de vie. Cela est susceptible d'être particulièrement important pour les jeunes adultes qui n'auraient autrement aucun contact régulier avec le monde médical.

Lorsque des niveaux substantiels de cette « désutilité » (un terme utilisé par les chercheurs pour la valeur négative attribuée au fait de prendre un médicament quotidien) sont présents et persistants, ils peuvent l'emporter sur les bénéfices de la thérapie par statines — des bénéfices qui sont éloignés dans le temps et donc sujets à la « décote » (la tendance psychologique à accorder plus de valeur aux expériences actuelles qu'aux événements futurs lointains). La bonne nouvelle est que la désutilité peut diminuer avec le temps à mesure que les patients s'habituent à prendre une pilule quotidiennement, et que l'éducation sur les véritables bénéfices des statines peut considérablement réduire — voire inverser — cet effet.

Coûts incertains : est-ce un médicament abordable ?

Avec la disponibilité accrue de formulations génériques à faible coût, le prix des statines est devenu moins un facteur limitant — mais des questions persistent.

Une analyse de rapport coût-efficacité a montré que le traitement de toutes les personnes âgées de 35 ans et plus avec des taux de LDL supérieurs ou égaux à 130 mg/dl deviendrait économiquement rentable (ce qui signifie que les économies issues des crises cardiaques évitées et des soins associés dépasseraient le coût du médicament) lorsque le prix des statines tombe à 0,10 $ ou moins par comprimé.

Les coûts par comprimé dans cette gamme sont actuellement disponibles via les grandes chaînes de vente au détail avec remises. Cependant, les prix dans les pharmacies traditionnelles sont souvent considérablement plus élevés, même pour les formulations génériques.

Plusieurs scénarios pourraient rendre une initiative majeure de prescription de statines aux jeunes adultes à faible risque coûteuse et non rentable :

• Si des prix très bas des statines ne peuvent pas être universellement accessibles au public
• Si les prix moyens augmentent de manière significative
• Si des formulations de marque à coût élevé sont utilisées au lieu de génériques
• Si le coût supplémentaire du début précoce des statines dans la vie n'est pas suffisamment compensé par une réduction accrue des taux de crise cardiaque

Il existe également un problème mathématique au niveau de la population. Même si une thérapie précoce par statines réduit significativement le risque chez les jeunes adultes à haut risque, l'impact global sur les taux nationaux de maladie cardiaque peut être limité, car beaucoup de crises cardiaques surviennent en réalité chez les personnes à faible risque plus nombreuses. Pour véritablement « déloger la maladie coronarienne en tant que premier tueur national » — l'objectif envisagé par Forrester — il faudrait une expansion dramatique des lignes directrices de traitement et une excellente observance. Une telle exposerait beaucoup plus de personnes aux bénéfices incertains, aux effets indésirables et aux coûts d'une thérapie par statines à vie.

Le mot de la fin : que doivent savoir les patients ?

Le comité du groupe de traitement des adultes IV — l'organe responsable de la mise à jour des lignes directrices nationales sur le cholestérol — doit peser ces incertitudes contre les preuves croissantes soutenant une utilisation plus précoce des statines. Le rapport était attendu au début de 2011, et les auteurs offrent un cadre réfléchi pour la décision.

Option 1 : Attendre plus de recherches. Attendre avant d'étendre les lignes directrices de prescription des statines est une option raisonnable. L'essai randomisé idéal — randomisant des personnes de 20 ans à des statines ou un placebo et en suivant pendant 50 ans — est essentiellement impossible en raison du suivi sur plusieurs décennies requis. Mais plusieurs autres approches de recherche sont réalisables et utiles :

• Recherche observationnelle supplémentaire sur les effets à long terme (à la fois les effets indésirables et les bénéfices) de la thérapie par statines
• Confirmation des découvertes d'exposition au cholestérol tout au long de la vie médiée génétiquement
• Essais randomisés pour explorer les effets à court terme des statines chez les jeunes adultes
• Études visant à améliorer l'adhésion aux recommandations chez les médecins et les patients
• Études de modélisation pour quantifier l'incertitude et simuler les effets projetés des différentes stratégies de prescription de statines

Option 2 : Élargir les recommandations de manière ciblée. Si le comité décide d'élargir les recommandations de traitement, les auteurs préconisent une approche prudente et progressive. Ils suggèrent de considérer l'utilisation de statines chez les personnes plus jeunes dès l'âge d'environ 30 ans, mais uniquement pour celles qui présentent des facteurs de risque associés à un risque vital élevé — par opposition au risque à 10 ans — de coronaropathie.

Traiter les personnes à haut risque, qui ont davantage à gagner sur le long terme, augmente la probabilité que le traitement finisse par apporter un bénéfice net aux patients. Cette approche aurait initialement un impact relativement limité au niveau de la population, mais elle éviterait d'exposer des millions de jeunes adultes à faible risque à un traitement médicamenteux à vie dont les bénéfices sont incertains.

Les auteurs soulignent que des recherches importantes sur les effets à long terme doivent être menées indépendamment de la formulation des recommandations. Ils concluent qu'une expansion spectaculaire de la prescription de statines « doit être abordée de manière progressive par les futures recommandations ».

Limites de l'étude

Cet article est un commentaire — une prise de position d'expert — et non un essai clinique ou une revue systématique. Ses conclusions reflètent l'interprétation par les auteurs des preuves existantes. Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêts à déclarer.

Les principales limites de la base de preuves qu'ils décrivent incluent :

• Aucun essai randomisé à long terme n'a testé l'initiation des statines au début de l'âge adulte et leur suivi jusqu'à l'âge moyen.
• Les données de sécurité à long terme au-delà de 10 ans d'utilisation continue de statines sont limitées.
• Les taux d'événements indésirables rares proviennent principalement d'études observationnelles portant sur des adultes d'âge moyen et plus âgés, et peuvent ne pas s'appliquer aux populations plus jeunes.
• L'estimation du risque de diabète (1 sur 255 sur 4 ans) provient d'une méta-analyse d'essais qui n'étaient pas conçus pour évaluer le risque de diabète à long terme, et l'extrapolation de ce risque sur 50 ans est spéculative.
• Les projections de rapport coût-efficacité dépendent fortement des hypothèses concernant le prix des médicaments, les taux d'adhésion et le degré auquel la réduction précoce du LDL se traduit par une prévention à long terme des événements.

Questions fréquemment posées

Les jeunes adultes en bonne santé devraient-ils commencer à prendre des statines pour prévenir les maladies cardiaques ?

Les recommandations actuelles préconisent les statines chez les jeunes adultes uniquement si le cholestérol reste très élevé après avoir essayé l'alimentation, l'exercice physique et la gestion du poids. Certains experts plaident pour une utilisation plus précoce, mais des incertitudes subsistent quant aux bénéfices et risques à long terme. Une discussion attentive et individualisée avec un médecin est importante avant de prendre une décision.

Quels sont les avantages potentiels d'une initiation précoce des statines dans la vie ?

L'utilisation précoce des statines pourrait prévenir la formation de plaque dans les artères, réduisant potentiellement les crises cardiaques futures. Les preuves à l'appui de cela proviennent d'études génétiques montrant que les personnes ayant un LDL bas tout au long de leur vie ont un risque de maladie cardiaque réduit de 88 %. Cependant, aucun essai à long terme ne prouve que l'initiation des statines dans la vingtaine ou la trentaine prévient les crises cardiaques des décennies plus tard.

Quels sont les risques d'une prise de statines pendant des décennies en commençant au début de l'âge adulte ?

Les statines sont relativement sûres, mais leur utilisation à long terme sur 50 ans n'est pas bien étudiée. Les risques rares incluent la rhabdomyolyse, la myopathie, la neuropathie périphérique et l'élévation des enzymes hépatiques. Une préoccupation nouvelle est un petit risque accru de diabète, qui peut s'accumuler avec le temps. Des effets inconnus chez les personnes plus jeunes ne peuvent pas être exclus.

Dans quelle mesure le traitement par statine augmente-t-il le risque de développer un diabète ?

Une méta-analyse d'essais randomisés a montré qu'il y a un cas supplémentaire de diabète pour tous les 255 patients traités pendant 4 ans. Si ce taux se maintient, le risque ajouté sur 50 ans pourrait atteindre 5 %, soit un cas supplémentaire pour tous les 21 patients traités. Cette estimation est spéculative car les données à long terme sont limitées.

Dois-je m'inquiéter des douleurs musculaires liées aux statines ?

Des douleurs musculaires légères sont fréquemment signalées avec les statines, mais dans les essais contrôlés, elles surviennent aussi souvent qu'avec le placebo, ce qui suggère que l'attente du patient peut jouer un rôle. La dégradation musculaire grave appelée rhabdomyolyse est très rare, avec environ 3 à 4 cas pour 100 000 années-personnes de traitement.

Que devrait faire un jeune adulte s'il a un taux de cholestérol élevé ?

Les changements de mode de vie, tels que l'alimentation, l'exercice physique et la gestion du poids, constituent la première étape. Les statines ne sont recommandées que si le cholestérol reste très élevé après une tentative de modification du mode de vie. Avant de commencer, discutez de votre risque personnel de maladie cardiovasculaire, des bénéfices potentiels et des risques possibles avec votre professionnel de santé.

Dois-je obtenir un deuxième avis avant de commencer les statines dans la trentaine pour un taux de cholestérol élevé ?

Un deuxième avis peut vous aider à peser les bénéfices et les risques incertains d'un traitement par statine à vie. Les directives actuelles recommandent les statines pour les jeunes adultes uniquement si le LDL reste très élevé après des changements de mode de vie. Les experts suggèrent que l'expansion du traitement aux personnes de 30 ans à haut risque devrait être progressive, et non généralisée. Comme les essais à long terme font défaut, un deuxième avis peut clarifier si votre profil de risque personnel justifie un traitement précoce. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article: "Statin Therapy in Young Adults: Ready for Prime Time?"

Authors: Mark J. Pletcher, MD, MPH, and Stephen B. Hulley, MD, MPH, from the Department of Epidemiology and Biostatistics and the Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco.

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 637–640. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American College of Cardiology Foundation.

DOI: 10.1016/j.jacc.2010.05.018

Remarque : Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne constitue pas un avis médical. Les patients devraient consulter leur professionnel de santé pour déterminer si le traitement par statine est approprié pour leur profil de risque individuel.