Estatinas em Adultos Jovens: O Tratamento Precoce Está Pronto para o Horário Nobre?

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Este Debate é Importante
• Os Argumentos para Iniciar Estatinas Precocemente
• Benefícios Incertos: O Que Ainda Não Sabemos
• Danos Incertos: Riscos Potenciais do Uso Vitalício de Estatinas
• Custos Incertos: Este é um Medicamento Acessível?
• Conclusão: O Que os Pacientes Devem Saber?
• Limitações do Estudo
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• As diretrizes atuais recomendam estatinas para adultos jovens apenas se o LDL permanecer muito alto após mudanças no estilo de vida.
• O uso precoce de estatinas pode prevenir o acúmulo de placa, mas nenhum ensaio de longo prazo prova que previne infartos do miocárdio décadas depois.
• Riscos graves e raros das estatinas incluem rabdomiólise, miopatia, neuropatia e um pequeno risco aumentado de diabetes.
• Se o risco de diabetes se acumular ao longo de 50 anos, o risco excessivo pode se aproximar de 5%, significando um caso extra para cada 21 tratados.
• Especialistas recomendam a expansão incremental das diretrizes para pessoas de 30 anos de alto risco, não o uso amplo em adultos jovens de baixo risco.

Contexto: Por Que Este Debate é Importante

As doenças cardíacas continuam sendo a principal causa de morte no país, e o colesterol — especificamente as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), o colesterol "ruim" — é um dos principais culpados. Mas quando o tratamento deve começar?

Atualmente, adultos jovens com menos de 35 anos que não apresentam um distúrbio genético extremamente raro, como a hipercolesterolemia familiar, têm um risco de curto prazo muito baixo de doença coronariana (DAC). O risco de 5 a 10 anos de sofrer um infarto do miocárdio ou morrer de doença cardíaca nessa faixa etária é mínimo.

Devido a esse baixo risco de curto prazo, as diretrizes atuais do Painel de Tratamento de Adultos (ATP) do Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol são conservadoras. Elas recomendam o tratamento medicamentoso com estatinas para adultos jovens somente se os níveis de colesterol permanecerem muito altos após uma tentativa de modificação do estilo de vida — ou seja, dieta, exercícios e controle de peso são tentados primeiro.

Mas esta edição do Journal of the American College of Cardiology traz dois artigos complementares de Steinberg e Forrester que defendem um tratamento mais precoce e agressivo com estatinas, particularmente para adultos jovens com alto risco ao longo da vida. O raciocínio deles se baseia em três pilares:

1. O dano aterosclerótico (placa) às artérias coronárias causado por níveis lipídicos não ideais começa a se acumular no início da vida — mesmo na infância e no início da idade adulta.
2. Esse dano poderia ser prevenido ou retardado com o tratamento com estatinas.
3. Prevenir o acúmulo de dano aterosclerótico deve levar a taxas muito mais baixas de doença cardiovascular mais tarde na vida.

Essa "hipótese do dano cumulativo" é convincente. Mas os autores deste comentário, Drs. Mark Pletcher e Stephen Hulley da Universidade da Califórnia, São Francisco, alertam que expandir o tratamento com estatinas para incluir milhões de adultos jovens saudáveis é uma "proposta de alto risco" que exige um exame cuidadoso dos potenciais benefícios, danos e custos.

Os argumentos para iniciar as estatinas precocemente

Várias linhas de evidência apoiam a ideia de que o controle precoce do colesterol poderia fornecer uma proteção dramática contra futuras doenças cardíacas.

O problema dos "20% a 40%". Quando as estatinas são iniciadas em adultos de meia-idade e mais velhos, elas reduzem o risco de infarto do miocárdio e outros eventos de DAC em apenas 20% a 40% em comparação com o placebo em ensaios randomizados e cegos. Isso é significativo, mas está longe de ser uma proteção completa. Por que não é melhor? No momento em que a maioria das pessoas começa a tomar estatinas, na faixa dos 50 ou 60 anos, décadas de dano aterosclerótico já se acumularam.

O "experimento da natureza" genético. Em contraste marcante, pessoas com variações genéticas no gene da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) — um gene que controla a expressão do receptor da partícula de LDL — têm níveis naturalmente baixos de colesterol LDL durante toda a vida. Esses indivíduos experimentam uma redução relativa do risco de 88% na doença coronariana. Isso é uma proteção quase total, alcançada simplesmente por meio de uma exposição baixa ao LDL ao longo da vida. Isso sugere que reduzir a exposição cumulativa ao LDL ao longo da vida por meio de estatinas iniciadas no início da vida poderia fornecer uma proteção muito mais completa do que o benefício parcial observado quando o tratamento começa mais tarde.

O estudo CARDIA. A própria pesquisa dos autores da coorte CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) mostra uma prevalência muito baixa de cálcio coronário — um marcador de aterosclerose — em pessoas de meia-idade que mantiveram níveis baixos de colesterol LDL desde os vinte anos. Esse achado apoia diretamente a noção de que manter o LDL baixo desde tenra idade previne o acúmulo de placa.

As estatinas podem interromper a doença existente. Evidências adicionais mostram que as estatinas podem interromper e até reverter a aterosclerose em populações de meia-idade e mais velhas, e elas claramente reduzem a doença aterosclerótica no início da vida em contextos específicos, como em crianças com hipercolesterolemia familiar.

Benefícios incertos: o que ainda não sabemos

Apesar da lógica convincente, não há evidências concretas de ensaios randomizados de longo prazo demonstrando que iniciar estatinas no início da idade adulta realmente previne infartos do miocárdio décadas depois. E há várias razões para cautela.

Os benefícios das estatinas podem não ser iguais aos benefícios genéticos

A redução do LDL mediada por estatinas pode não ser equivalente à redução do LDL mediada geneticamente. Quando as estatinas são iniciadas em populações de meia-idade e mais velhas, a prevenção de eventos de DAC começa rapidamente — dentro de 1 a 2 anos após o início do tratamento. Esse efeito rápido sugere que parte da eficácia das estatinas vem da estabilização da placa, efeitos anti-inflamatórios e outros mecanismos "pleiotrópicos" de curto prazo que não estão diretamente relacionados à interrupção da progressão de longo prazo da aterosclerose. Na medida em que esses mecanismos de curto prazo e não ateroscleróticos impulsionam os benefícios das estatinas, o tratamento precoce pode não fornecer o grau esperado de benefício em comparação com esperar até mais tarde na vida, quando os eventos de DAC geralmente começam a ocorrer.

Começar aos 30 anos pode ser tarde demais

A sugestão de iniciar estatinas aos 30 anos pode não ser suficientemente precoce. As alterações ateroscleróticas são evidentes muito cedo na vida — estudos como o estudo de Bogalusa documentaram a formação precoce de placas em crianças e adultos jovens. Após três décadas de exposição a níveis não ideais de LDL, iniciar o tratamento com estatinas aos 30 anos pode fornecer apenas uma melhora incremental modesta na redução da aterosclerose e na proteção contra eventos de DAC em longo prazo.

O problema da adesão

Mesmo que as diretrizes recomendem estatinas para adultos jovens, as pessoas realmente as tomarão? Duas grandes barreiras se interpõem. Os médicos frequentemente não seguem as diretrizes de prescrição, e os pacientes frequentemente não tomam seus medicamentos conforme prescrito. Esses são problemas substanciais mesmo entre adultos mais velhos de alto risco, e a situação é pior em idades mais jovens. O mesmo problema foi documentado com os esforços para controlar a hipertensão arterial em adultos jovens.

Os autores observam que os esforços crescentes para melhorar a adesão às diretrizes existentes para pacientes com risco moderado a alto em curto prazo são provavelmente uma estratégia de saúde pública mais eficiente, imediata e incontroversa do que expandir as diretrizes de prescrição para faixas etárias mais jovens — embora as duas abordagens não sejam mutuamente exclusivas.

Danos Incertos: Riscos Potenciais do Uso Vitalício de Estatinas

As estatinas são medicamentos relativamente seguros e apenas ocasionalmente causam efeitos colaterais. Mas "relativamente seguro" ao longo de uma década de uso é diferente de "seguro" ao longo de 5 ou 6 décadas de uso contínuo começando no início da vida adulta.

Efeitos colaterais conhecidos e suas taxas

Aqui está o que se sabe atualmente sobre os efeitos colaterais das estatinas, com base em grandes estudos observacionais e de pós-comercialização com adultos de meia-idade e mais velhos:

• Rabdomiólise (degradação muscular grave que pode causar insuficiência renal): O efeito colateral mais grave, embora extremamente raro. Ocorre a uma taxa de 3 a 4 por 100.000 pessoas-ano de tratamento, com 10% dos casos sendo fatais.
• Miopatia clinicamente significativa (dor ou fraqueza muscular acompanhada de níveis elevados de creatina quinase): Ocorre a uma taxa excedente de cerca de 11 por 100.000 pessoas-ano em usuários de estatinas.
• Dor muscular leve (mialgia): Comumente relatada por usuários de estatinas, mas notavelmente, esse sintoma parece ser tão comum em pessoas randomizadas para placebo quanto naquelas randomizadas para estatinas em ensaios controlados — o que significa que as "dores musculares" podem refletir em parte o que as pessoas esperam sentir, não o que o medicamento realmente faz.
• Enzimas hepáticas elevadas: Níveis séricos persistentemente elevados de alanina aminotransferase (ALT, um marcador de estresse hepático) ocorrem a uma taxa excedente de cerca de 70 por 100.000 pessoas-ano. No entanto, nenhuma evidência sólida liga o uso de estatinas a danos hepáticos, e as taxas de insuficiência hepática em usuários de estatinas são indistinguíveis das taxas basais na população em geral.
• Neuropatia periférica (dano nervoso causando dormência ou formigamento nas mãos e pés): Relatada a uma taxa de 12 por 100.000 pessoas-ano.

Risco de diabetes: uma nova preocupação

Uma descoberta nova e surpreendente é o aumento significativo na incidência de diabetes associado ao uso de estatinas. Uma metanálise de ensaios randomizados encontrou uma taxa excedente de cerca de 1 em 255 pessoas tomando estatinas por 4 anos que desenvolveram diabetes de início recente. Embora esse risco seja pequeno, a preocupação é o que acontece ao longo da vida.

Aqui está a matemática alarmante: se o risco de diabetes continuar a se acumular na mesma taxa (cerca de 1 por 1.000 pessoas-ano de tratamento), então o risco cumulativo excedente de diabetes após 50 anos de tratamento — por exemplo, dos 30 aos 80 anos — se aproximaria de 5%. Isso se traduz em um número necessário para causar dano de cerca de 21, o que significa um caso extra de diabetes para cada 21 pessoas tratadas por 5 décadas.

Da mesma forma, se a taxa anual de rabdomiólise associada a estatinas não diminuir após os primeiros anos, mas continuar inabalável ou até aumentar com a exposição a longo prazo, o tratamento ao longo de várias décadas poderia produzir um risco cumulativo muito maior para essa condição com risco de vida do que vemos atualmente na prática rotineira.

E quanto ao câncer, depressão e suicídio?

As preocupações iniciais sobre taxas aumentadas de câncer, suicídio ou depressão associadas a níveis baixos de colesterol ou uso de estatinas não foram comprovadas por grandes metanálises, acompanhamento de longo prazo (10 anos) de vários ensaios clínicos e outros estudos recentes. Esta é uma notícia tranquilizadora.

Considerações especiais para adultos jovens

Não há razão conhecida para que as estatinas sejam mais tóxicas em adultos jovens do que em adultos mais velhos. Mas os adultos jovens são fisiologicamente diferentes. Não seria surpreendente se a miopatia ou a dor muscular leve se mostrassem mais comuns em pacientes mais jovens, ou se os adultos jovens fossem suscetíveis a algum efeito adverso ainda não descoberto.

Mulheres em idade fértil enfrentam uma preocupação única. As estatinas não são consideradas seguras para uso durante a gravidez ou a amamentação. Isso complica qualquer esforço para ampliar a prescrição de estatinas a mulheres jovens que possam engravidar e exige aconselhamento cuidadoso sobre contracepção para mulheres que iniciam estatinas na faixa dos 20 ou 30 anos.

A questão da qualidade de vida

Tomar uma estatina todos os dias por muitas décadas também pode afetar a autoimagem ao "rotular" a pessoa como menos saudável. Pode induzir preocupação excessiva com futuras doenças cardíacas ou, de outra forma, prejudicar a qualidade de vida. Isso provavelmente é especialmente importante para adultos jovens que, de outra forma, não teriam contato regular com o mundo médico.

Quando níveis substanciais dessa "desutilidade" (termo que os pesquisadores usam para o valor negativo atribuído ao uso diário de medicação) estão presentes e são persistentes, eles podem superar os benefícios do tratamento com estatinas — benefícios que são distantes no tempo e, portanto, sujeitos a "desconto" (a tendência psicológica de valorizar mais as experiências atuais do que eventos futuros distantes). A boa notícia é que a desutilidade pode diminuir com o tempo, à medida que os pacientes se acostumam a tomar um comprimido diariamente, e a educação sobre os benefícios reais das estatinas pode reduzir substancialmente — ou até reverter — esse efeito.

Custos incertos: este é um medicamento acessível?

Com a maior disponibilidade de formulações genéricas de baixo custo, o custo das estatinas tornou-se menos um fator limitante — mas ainda restam dúvidas.

Uma análise de custo-efetividade constatou que tratar todas as pessoas com 35 anos ou mais com níveis de LDL de 130 mg/dl ou mais se tornaria economicamente vantajoso (ou seja, a economia com infartos do miocárdio prevenidos e cuidados relacionados superaria o custo do medicamento) quando o preço das estatinas cair para US$ 0,10 ou menos por comprimido.

Custos por comprimido nessa faixa estão atualmente disponíveis em grandes redes de farmácias com desconto. No entanto, os preços em farmácias tradicionais costumam ser substancialmente mais altos, mesmo para formulações genéricas.

Vários cenários poderiam tornar uma grande iniciativa de prescrição de estatinas a adultos jovens de baixo risco cara e não custo-efetiva:

• Se preços muito baixos de estatinas não puderem ser acessados universalmente pelo público
• Se os preços médios subirem significativamente
• Se formulações de marca de alto custo forem usadas em vez de genéricas
• Se o custo adicional de iniciar estatinas mais cedo na vida não for suficientemente compensado por reduções maiores nas taxas de infarto do miocárdio

Há também um problema matemático em nível populacional. Mesmo que o tratamento precoce com estatinas reduza significativamente o risco em adultos jovens de alto risco, o impacto geral nas taxas nacionais de doenças cardíacas pode ser limitado, porque muitos infartos do miocárdio ocorrem de fato nas pessoas de menor risco, que são mais numerosas. Para realmente "destituir a doença coronariana do posto de principal causa de morte do país" — o objetivo vislumbrado por Forrester — seria necessária uma expansão dramática das diretrizes de tratamento e excelente adesão. Essa expansão exporia muito mais pessoas aos benefícios, danos e custos incertos do tratamento com estatinas por toda a vida.

O essencial: o que os pacientes devem saber?

O Comitê Adult Treatment Panel IV (ATP IV) — órgão responsável por atualizar as diretrizes nacionais de colesterol — deve ponderar essas incertezas em relação às evidências crescentes que apoiam o uso mais precoce de estatinas. O relatório deveria ser publicado no início de 2011, e os autores oferecem um quadro criterioso para a decisão.

Opção 1: aguardar mais pesquisas. Aguardar antes de ampliar as diretrizes de prescrição de estatinas é uma opção razoável. O ensaio randomizado ideal — randomizar pessoas de 20 anos para estatinas ou placebo e acompanhá-las por 50 anos — é essencialmente impossível devido ao acompanhamento de décadas necessário. Mas várias outras abordagens de pesquisa são viáveis e úteis:

• Mais pesquisas observacionais sobre os efeitos de longo prazo (tanto danos quanto benefícios) do tratamento com estatinas
• Confirmação dos achados de exposição vitalícia ao colesterol mediada geneticamente
• Ensaios randomizados para explorar os efeitos de curto prazo das estatinas em adultos jovens
• Estudos para melhorar a adesão às diretrizes entre médicos e pacientes
• Estudos de modelagem para quantificar a incerteza e simular os efeitos projetados de diferentes estratégias de prescrição de estatinas

Opção 2: Expandir as diretrizes de forma direcionada. Se o comitê decidir expandir as diretrizes de tratamento, os autores endossam uma abordagem cuidadosa e incremental. Eles sugerem considerar estatinas para pessoas mais jovens começando por volta dos 30 anos, mas apenas para aquelas com fatores de risco que conferem alto risco ao longo da vida — em oposição ao risco em 10 anos — de doença coronariana.

Tratar pessoas de alto risco que têm mais a ganhar no longo prazo aumenta a probabilidade de que o tratamento eventualmente resulte em benefício líquido para os pacientes. Essa abordagem teria um impacto populacional relativamente limitado no início, mas evitaria expor milhões de adultos jovens de baixo risco a medicação por toda a vida com benefícios incertos.

Os autores enfatizam que pesquisas importantes sobre os efeitos de longo prazo devem prosseguir independentemente de como as diretrizes sejam formuladas. Eles concluem que uma expansão dramática na prescrição de estatinas é "melhor abordada de forma incremental por diretrizes futuras".

Limitações do Estudo

Este artigo é um comentário — um artigo de opinião de especialistas — não um ensaio clínico ou uma revisão sistemática. Suas conclusões refletem a interpretação dos autores das evidências existentes. Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

As principais limitações da base de evidências que eles descrevem incluem:

• Nenhum ensaio randomizado de longo prazo testou estatinas iniciadas no início da idade adulta e acompanhadas até a meia-idade.
• Dados de segurança de longo prazo além de 10 anos de uso contínuo de estatinas são limitados.
• As taxas de eventos adversos raros vêm principalmente de estudos observacionais de adultos de meia-idade e mais velhos, e podem não se aplicar a populações mais jovens.
• A estimativa de risco de diabetes (1 em 255 ao longo de 4 anos) vem de uma metanálise de ensaios que não foram projetados para avaliar o risco de diabetes em longo prazo, e extrapolar esse risco ao longo de 50 anos é especulativo.
• As projeções de custo-efetividade dependem fortemente de suposições sobre preços de medicamentos, taxas de adesão e o grau em que a redução precoce do LDL se traduz em prevenção de eventos em longo prazo.

Perguntas Frequentes

Adultos jovens saudáveis devem começar a tomar estatinas para prevenir doenças cardíacas?

As diretrizes atuais recomendam estatinas para adultos jovens apenas se o colesterol permanecer muito alto após tentar dieta, exercícios e controle de peso. Alguns especialistas defendem o uso mais precoce, mas a incerteza permanece sobre os benefícios e riscos de longo prazo. Uma discussão cuidadosa e individualizada com um médico é importante antes de decidir.

Quais são os benefícios potenciais de começar a tomar estatinas no início da vida?

O uso precoce de estatinas pode prevenir o acúmulo de placas nas artérias, potencialmente reduzindo futuros infartos do miocárdio. As evidências que apoiam isso vêm de estudos genéticos que mostram que pessoas com LDL baixo ao longo da vida têm um risco 88% menor de doença cardíaca. No entanto, nenhum ensaio de longo prazo prova que começar a tomar estatinas aos 20 ou 30 anos previne infartos do miocárdio décadas depois.

Quais são os riscos de tomar estatinas por décadas, começando no início da idade adulta?

As estatinas são relativamente seguras, mas o uso de longo prazo ao longo de 50 anos não é bem estudado. Riscos raros incluem rabdomiólise, miopatia, neuropatia periférica e enzimas hepáticas elevadas. Uma preocupação mais recente é um pequeno risco aumentado de diabetes, que pode se acumular ao longo do tempo. Efeitos desconhecidos em pessoas mais jovens não podem ser excluídos.

Quanto o tratamento com estatinas aumenta o risco de desenvolver diabetes?

Uma metanálise de ensaios randomizados encontrou um caso extra de diabetes para cada 255 pessoas tratadas durante 4 anos. Se essa taxa continuar, o risco adicional ao longo de 50 anos poderá se aproximar de 5%, o que significa um caso extra para cada 21 pessoas tratadas. Essa estimativa é especulativa porque os dados de longo prazo são limitados.

Devo me preocupar com dores musculares causadas pelas estatinas?

Dores musculares leves são comumente relatadas com o uso de estatinas, mas em ensaios controlados elas ocorrem com a mesma frequência com placebo, sugerindo que a expectativa pode desempenhar um papel. A degradação muscular grave, chamada rabdomiólise, é muito rara, cerca de 3 a 4 casos por 100.000 pessoas-ano de tratamento.

O que um adulto jovem deve fazer se tiver colesterol alto?

Mudanças no estilo de vida, como dieta, exercícios e controle de peso, são o primeiro passo. As estatinas são recomendadas apenas se o colesterol permanecer muito alto após uma tentativa de modificação do estilo de vida. Antes de começar, discuta seu risco pessoal de doença cardíaca, os benefícios potenciais e os possíveis riscos com seu médico.

Devo obter uma segunda opinião antes de começar a tomar estatinas aos 30 anos para colesterol alto?

Uma segunda opinião pode ajudá-lo a ponderar os benefícios e riscos incertos do tratamento com estatinas por toda a vida. As diretrizes atuais recomendam estatinas para adultos jovens apenas se o LDL permanecer muito alto após mudanças no estilo de vida. Especialistas sugerem que a expansão do tratamento para pessoas de 30 anos de alto risco deve ser incremental, não ampla. Como faltam ensaios de longo prazo, uma segunda opinião pode esclarecer se seu perfil de risco pessoal justifica o tratamento precoce. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article: "Statin Therapy in Young Adults: Ready for Prime Time?"

Authors: Mark J. Pletcher, MD, MPH, and Stephen B. Hulley, MD, MPH, from the Department of Epidemiology and Biostatistics and the Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco.

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 637–640. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American College of Cardiology Foundation.

DOI: 10.1016/j.jacc.2010.05.018

Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não constitui aconselhamento médico. Os pacientes devem consultar seu médico sobre se o tratamento com estatinas é apropriado para seu perfil de risco individual.