Statine nei giovani adulti: il trattamento precoce è pronto per il grande pubblico?

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questo dibattito è importante
• Le ragioni per iniziare presto la terapia con statine
• Benefici incerti: cosa non sappiamo ancora
• Danni incerti: potenziali rischi dell'uso di statine per tutta la vita
• Costi incerti: è una medicina accessibile?
• In conclusione: cosa dovrebbero sapere i pazienti?
• Limiti dello studio
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Le linee guida attuali raccomandano le statine per i giovani adulti solo se il colesterolo LDL rimane molto alto dopo i cambiamenti dello stile di vita.
• L'uso precoce delle statine potrebbe prevenire l'accumulo di placca, ma nessuno studio a lungo termine dimostra che prevenga gli infarti miocardici decenni dopo.
• I rari rischi gravi delle statine includono rabdomiolisi, miopatia, neuropatia e un piccolo aumento del rischio di diabete.
• Se il rischio di diabete si accumulasse nell'arco di 50 anni, il rischio in eccesso potrebbe avvicinarsi al 5%, il che significa un caso in più ogni 21 persone trattate.
• Gli esperti raccomandano un'espansione incrementale delle linee guida ai trentenni ad alto rischio, non un uso ampio nei giovani adulti a basso rischio.

Contesto: perché questo dibattito è importante

Le malattie cardiache rimangono la principale causa di morte nel Paese e il colesterolo, in particolare le lipoproteine a bassa densità (LDL), il colesterolo "cattivo", ne è uno dei principali responsabili. Ma quando dovrebbe iniziare il trattamento?

Attualmente, i giovani adulti di età inferiore ai 35 anni che non presentano una malattia genetica estremamente rara come l'ipercolesterolemia familiare hanno un rischio a breve termine molto basso di cardiopatia coronarica. Il rischio a 5-10 anni di avere un infarto miocardico o di morire per una malattia cardiaca in questa fascia di età è minimo.

A causa di questo basso rischio a breve termine, le attuali linee guida dell'Adult Treatment Panel (ATP) del National Cholesterol Education Program sono prudenti. Raccomandano la terapia farmacologica con statine per i giovani adulti solo se i livelli di colesterolo rimangono molto elevati dopo un tentativo di modifica dello stile di vita, il che significa che dieta, esercizio fisico e gestione del peso vengono tentati per primi.

Ma questo numero del Journal of the American College of Cardiology presenta due articoli complementari di Steinberg e Forrester che spingono per un trattamento con statine più precoce e più aggressivo, in particolare per i giovani adulti con un rischio elevato nel corso della vita. Il loro ragionamento si basa su tre pilastri:

1. Il danno aterosclerotico (accumulo di placca) alle arterie coronarie dovuto a livelli lipidici non ottimali inizia ad accumularsi precocemente nella vita, persino nell'infanzia e nella giovane età adulta.
2. Questo danno potrebbe essere prevenuto o rallentato con la terapia con statine.
3. Prevenire l'accumulo di danno aterosclerotico dovrebbe portare a tassi molto più bassi di malattia cardiovascolare più avanti nella vita.

Questa "ipotesi del danno cumulativo" è convincente. Ma gli autori di questo commento, i dottori Mark Pletcher e Stephen Hulley dell'Università della California, San Francisco, avvertono che estendere la terapia con statine per includere milioni di giovani adulti sani è una "proposta ad alto rischio" che richiede un attento esame dei potenziali benefici, danni e costi.

Le ragioni per iniziare presto la terapia con statine

Diverse linee di evidenza supportano l'idea che un controllo precoce del colesterolo potrebbe fornire una protezione notevole contro le future malattie cardiache.

Il problema del "20%-40%". Quando le statine vengono iniziate in adulti di mezza età e anziani, riducono il rischio di infarto miocardico e altri eventi di cardiopatia coronarica solo del 20%-40% rispetto al placebo negli studi randomizzati in cieco. È un risultato significativo, ma ben lontano da una protezione completa. Perché non è migliore? Quando la maggior parte delle persone inizia ad assumere statine intorno ai 50 o 60 anni, decenni di danno aterosclerotico si sono già accumulati.

L'"esperimento di natura" genetico. In netto contrasto, le persone con variazioni genetiche nel gene della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), un gene che controlla l'espressione del recettore delle particelle LDL, hanno livelli di colesterolo LDL naturalmente bassi per tutta la vita. Questi individui sperimentano una riduzione relativa del rischio dell'88% di cardiopatia coronarica. Si tratta di una protezione quasi totale, ottenuta semplicemente attraverso una bassa esposizione al colesterolo LDL per tutta la vita. Ciò suggerisce che ridurre l'esposizione cumulativa al colesterolo LDL nel corso della vita tramite statine iniziate precocemente potrebbe fornire una protezione molto più completa rispetto al beneficio parziale osservato quando il trattamento inizia più tardi.

Lo studio CARDIA. La ricerca degli autori stessi dalla coorte dello studio CARDIA mostra una prevalenza molto bassa di calcio coronarico, un marker di aterosclerosi, nelle persone di mezza età che hanno mantenuto bassi livelli di colesterolo LDL sin dai vent'anni. Questo risultato supporta direttamente l'idea che mantenere basso il colesterolo LDL fin dalla giovane età prevenga l'accumulo di placca.

Le statine possono arrestare la malattia esistente. Ulteriori evidenze mostrano che le statine possono arrestare e persino invertire l'aterosclerosi nelle popolazioni di mezza età e anziane, e riducono chiaramente la malattia aterosclerotica precocemente nella vita in contesti specifici, come nei bambini con ipercolesterolemia familiare.

Benefici incerti: cosa non sappiamo ancora

Nonostante la logica convincente, non esistono prove concrete da studi randomizzati a lungo termine che dimostrino che iniziare la terapia con statine nella giovane età adulta prevenga effettivamente gli infarti miocardici decenni dopo. E ci sono diverse ragioni per essere cauti.

I benefici delle statine potrebbero non essere uguali ai benefici genetici

La riduzione del colesterolo LDL mediata dalle statine potrebbe non essere equivalente alla riduzione del colesterolo LDL mediata geneticamente. Quando le statine vengono iniziate in popolazioni di mezza età e anziane, la prevenzione degli eventi di cardiopatia coronarica inizia rapidamente, entro 1-2 anni dall'inizio della terapia. Questo effetto rapido suggerisce che parte dell'efficacia delle statine deriva dalla stabilizzazione della placca, dagli effetti antinfiammatori e da altri meccanismi "pleiotropici" a breve termine che non sono direttamente correlati all'arresto della progressione a lungo termine dell'aterosclerosi. Nella misura in cui questi meccanismi a breve termine e non aterosclerotici determinano i benefici delle statine, il trattamento precoce potrebbe non fornire il grado di beneficio atteso rispetto all'attesa fino a più tardi nella vita, quando gli eventi di cardiopatia coronarica di solito iniziano a verificarsi.

Iniziare a 30 anni potrebbe essere troppo tardi

Il suggerimento di iniziare la terapia con statine a 30 anni potrebbe non essere abbastanza precoce. I cambiamenti aterosclerotici sono evidenti molto presto nella vita: studi come lo studio di Bogalusa hanno documentato la formazione precoce di placca nei bambini e nei giovani adulti. Dopo tre decenni di esposizione a livelli di colesterolo LDL non ottimali, l'inizio della terapia con statine a 30 anni potrebbe fornire solo un modesto miglioramento incrementale nella riduzione dell'aterosclerosi e nella protezione a lungo termine dagli eventi di cardiopatia coronarica.

Il problema dell'aderenza

Anche se le linee guida raccomandano le statine per i giovani adulti, le persone le assumeranno davvero? Due grandi barriere si frappongono. I medici spesso non seguono le linee guida di prescrizione e i pazienti spesso non assumono i farmaci come prescritto. Si tratta di problemi sostanziali anche tra gli adulti più anziani ad alto rischio, e la situazione è peggiore nelle età più giovani. Lo stesso problema è stato documentato con gli sforzi per controllare l'ipertensione arteriosa nei giovani adulti.

Gli autori osservano che intensificare gli sforzi per migliorare l'aderenza alle linee guida esistenti per i pazienti a rischio moderato-alto a breve termine è probabilmente una strategia di salute pubblica più efficiente, immediata e non controversa rispetto all'estensione delle linee guida di prescrizione alle fasce di età più giovani — sebbene i due approcci non si escludano a vicenda.

Danni incerti: rischi potenziali dell'uso di statine per tutta la vita

Le statine sono farmaci relativamente sicuri e solo occasionalmente causano effetti collaterali. Ma "relativamente sicuro" nell'arco di un decennio di utilizzo è diverso da "sicuro" nell'arco di 5 o 6 decenni di uso continuo a partire dalla prima età adulta.

Effetti collaterali noti e loro frequenza

Ecco quanto è attualmente noto sugli effetti collaterali delle statine, sulla base di ampi studi osservazionali e post-marketing su adulti di mezza età e anziani:

• Rabdomiolisi (grave rottura muscolare che può causare insufficienza renale): l'effetto collaterale più grave, sebbene estremamente raro. Si verifica a un tasso di 3-4 per 100.000 anni-persona di trattamento, con il 10% dei casi fatale.
• Miopatia clinicamente significativa (dolore o debolezza muscolare accompagnati da livelli elevati di creatina chinasi): si verifica a un tasso in eccesso di circa 11 per 100.000 anni-persona negli utilizzatori di statine.
• Dolore muscolare minore (mialgia): comunemente riportato dagli utilizzatori di statine, ma in particolare questo sintomo sembra essere altrettanto comune nelle persone randomizzate al placebo quanto in quelle randomizzate alle statine negli studi controllati — il che significa che i "dolori muscolari" possono in parte riflettere ciò che le persone si aspettano di sentire, non ciò che il farmaco fa realmente.
• Enzimi epatici elevati: livelli sierici persistentemente elevati di alanina aminotransferasi (ALT, un marcatore di stress epatico) si verificano a un tasso in eccesso di circa 70 per 100.000 anni-persona. Tuttavia, nessuna prova solida collega l'uso di statine al danno epatico, e i tassi di insufficienza epatica negli utilizzatori di statine sono indistinguibili dai tassi di base nella popolazione generale.
• Neuropatia periferica (danno ai nervi che causa intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi): riportata a un tasso di 12 per 100.000 anni-persona.

Rischio di diabete: una nuova preoccupazione

Una nuova scoperta sorprendente è il significativo aumento dell'incidenza di diabete associato all'uso di statine. Una metanalisi di studi randomizzati ha rilevato un tasso in eccesso di circa 1 persona su 255 che assume statine per 4 anni ha sviluppato diabete di nuova insorgenza. Sebbene questo rischio sia piccolo, la preoccupazione è cosa succede nell'arco di una vita.

Ecco il calcolo allarmante: se il rischio di diabete continua ad accumularsi allo stesso tasso (circa 1 per 1.000 anni-persona di trattamento), allora il rischio cumulativo in eccesso di diabete dopo 50 anni di trattamento — per esempio, dai 30 agli 80 anni — si avvicinerebbe al 5%. Ciò si traduce in un numero necessario per danneggiare di circa 21, il che significa un caso in più di diabete per ogni 21 persone trattate per 5 decenni.

Allo stesso modo, se il tasso annuo di rabdomiolisi associata alle statine non diminuisce dopo i primi anni ma continua senza sosta o addirittura aumenta con l'esposizione a lungo termine, il trattamento per diversi decenni potrebbe produrre un rischio cumulativo molto più elevato per questa condizione potenzialmente letale di quanto attualmente osserviamo nella pratica clinica di routine.

E per quanto riguarda cancro, depressione e suicidio?

Le prime preoccupazioni circa l'aumento dei tassi di cancro, suicidio o depressione associati a bassi livelli di colesterolo o all'uso di statine non sono state confermate da ampie metanalisi, dal follow-up a lungo termine (10 anni) di diversi studi clinici e da altri studi recenti. Questa è una notizia rassicurante.

Considerazioni speciali per i giovani adulti

Non vi è alcuna ragione nota per cui le statine dovrebbero essere più tossiche nei giovani adulti rispetto agli adulti più anziani. Ma i giovani adulti sono fisiologicamente diversi. Non sarebbe sorprendente se la miopatia o il dolore muscolare minore risultassero più comuni nei pazienti più giovani, o se i giovani adulti fossero suscettibili a qualche effetto avverso non ancora scoperto.

Le donne in età fertile affrontano una preoccupazione unica. Le statine non sono considerate sicure da assumere durante la gravidanza o l'allattamento. Questo complica qualsiasi sforzo di estendere la prescrizione di statine alle giovani donne che potrebbero iniziare una gravidanza e richiede un'attenta consulenza sulla contraccezione per le donne che iniziano la terapia con statine tra i 20 e i 30 anni.

La questione della qualità della vita

Assumere una statina ogni giorno per molti decenni può anche influenzare l'immagine di sé, "etichettando" una persona come non del tutto sana. Potrebbe indurre un'eccessiva preoccupazione per future malattie cardiache o comunque peggiorare la qualità della vita. È probabile che questo sia particolarmente importante per i giovani adulti che altrimenti non avrebbero contatti regolari con il mondo medico.

Quando livelli sostanziali di questa "disutilità" (un termine che i ricercatori usano per il valore negativo attribuito all'assumere un farmaco quotidianamente) sono presenti e persistenti, possono superare i benefici della terapia con statine — benefici che sono remoti nel tempo e quindi soggetti a "sconto" (la tendenza psicologica a valutare le esperienze attuali più degli eventi futuri lontani). La buona notizia è che la disutilità può diminuire nel tempo man mano che i pazienti si abituano a prendere una pillola al giorno, e l'educazione sui reali benefici delle statine può ridurre sostanzialmente — o addirittura invertire — questo effetto.

Costi incerti: è un farmaco accessibile?

Con la maggiore disponibilità di formulazioni generiche a basso costo, il costo delle statine è diventato un fattore meno limitante — ma restano delle domande.

Un'analisi di costo-efficacia ha rilevato che trattare tutte le persone di età pari o superiore a 35 anni con livelli di LDL di 130 mg/dl o superiori diventerebbe economicamente vantaggioso (nel senso che i risparmi derivanti dagli infarti miocardici prevenuti e dalle relative cure supererebbero il costo del farmaco) quando il prezzo delle statine scende a $0,10 o meno per compressa.

I costi per compressa in questo intervallo sono attualmente disponibili presso le grandi catene di distribuzione al dettaglio. Tuttavia, i prezzi nelle farmacie al dettaglio tradizionali sono spesso sostanzialmente più alti, anche per le formulazioni generiche.

Diversi scenari potrebbero rendere costosa e non economicamente vantaggiosa un'iniziativa importante per prescrivere statine a giovani adulti a basso rischio:

• Se i prezzi molto bassi delle statine non possono essere universalmente accessibili al pubblico
• Se i prezzi medi aumentano significativamente
• Se vengono utilizzate formulazioni di marca ad alto costo invece dei generici
• Se il costo aggiuntivo dell'iniziare le statine prima nella vita non è sufficientemente compensato da una maggiore riduzione dei tassi di infarto miocardico

C'è anche un problema matematico a livello di popolazione. Anche se la terapia precoce con statine riduce significativamente il rischio nei giovani adulti ad alto rischio, l'impatto complessivo sui tassi nazionali di malattia cardiaca potrebbe essere limitato, perché molti infarti miocardici si verificano in realtà nelle persone a basso rischio, che sono più numerose. Per "scalzare davvero la malattia coronarica come principale causa di morte della nazione" — l'obiettivo immaginato da Forrester — sarebbe necessaria un'espansione drammatica delle linee guida terapeutiche e un'eccellente aderenza. Tale espansione esporrebbe molte più persone ai benefici, ai danni e ai costi incerti della terapia con statine per tutta la vita.

La conclusione: cosa dovrebbero sapere i pazienti?

L'Adult Treatment Panel IV (ATP IV) — l'organismo responsabile dell'aggiornamento delle linee guida nazionali sul colesterolo — deve soppesare queste incertezze rispetto alle crescenti evidenze a sostegno di un uso precoce delle statine. Il rapporto era previsto per l'inizio del 2011 e gli autori offrono un quadro di riferimento ponderato per la decisione.

Opzione 1: attendere ulteriori ricerche. Attendere prima di espandere le linee guida per la prescrizione delle statine è un'opzione ragionevole. Lo studio randomizzato ideale — randomizzare ventenni a statine o placebo e seguirli per 50 anni — è essenzialmente impossibile a causa del follow-up di decenni richiesto. Ma diversi altri approcci di ricerca sono fattibili e utili:

• Ulteriori ricerche osservative sugli effetti a lungo termine (sia danni che benefici) della terapia con statine
• Conferma dei risultati geneticamente mediati sull'esposizione al colesterolo per tutta la vita
• Studi randomizzati per esplorare gli effetti a breve termine delle statine nei giovani adulti
• Studi per migliorare l'aderenza alle linee guida sia tra i medici sia tra i pazienti
• Studi di modellizzazione per quantificare l'incertezza e simulare gli effetti previsti di diverse strategie di prescrizione delle statine

Opzione 2: Ampliare le linee guida in modo mirato. Se il comitato decide di ampliare le linee guida terapeutiche, gli autori sostengono un approccio attento e incrementale. Suggeriscono di prendere in considerazione le statine per le persone più giovani a partire da circa 30 anni di età, ma solo per coloro che presentano fattori di rischio che comportano un rischio elevato nel corso della vita — in contrapposizione al rischio a 10 anni — di cardiopatia coronarica.

Trattare le persone ad alto rischio che hanno più da guadagnare nel lungo periodo aumenta la probabilità che il trattamento porti alla fine a un beneficio netto per i pazienti. Questo approccio avrebbe inizialmente un impatto relativamente limitato a livello di popolazione, ma eviterebbe di esporre milioni di giovani adulti a basso rischio a una terapia farmacologica per tutta la vita con benefici incerti.

Gli autori sottolineano che un'importante ricerca sugli effetti a lungo termine dovrebbe procedere indipendentemente da come vengono formulate le linee guida. Concludono che un'espansione drastica della prescrizione di statine è "meglio affrontata in modo incrementale dalle linee guida future".

Limiti dello studio

Questo articolo è un commento — un pezzo di opinione di esperti — non uno studio clinico o una revisione sistematica. Le sue conclusioni riflettono l'interpretazione degli autori delle evidenze esistenti. Gli autori non hanno conflitti di interessi da dichiarare.

I limiti principali della base di evidenze che descrivono includono:

• Nessuno studio randomizzato a lungo termine ha testato le statine iniziate nella giovane età adulta e seguite fino alla mezza età.
• I dati sulla sicurezza a lungo termine oltre i 10 anni di uso continuativo di statine sono limitati.
• I tassi di eventi avversi rari provengono principalmente da studi osservazionali su adulti di mezza età e anziani e potrebbero non essere applicabili alle popolazioni più giovani.
• La stima del rischio di diabete (1 su 255 in 4 anni) proviene da una metanalisi di studi che non erano stati progettati per valutare il rischio di diabete a lungo termine, e l'estrapolazione di tale rischio su 50 anni è speculativa.
• Le proiezioni di costo-efficacia dipendono fortemente dalle ipotesi sul prezzo dei farmaci, sui tassi di aderenza e sul grado in cui la riduzione precoce del colesterolo LDL si traduce in una prevenzione degli eventi a lungo termine.

Domande frequenti

I giovani adulti sani dovrebbero iniziare ad assumere statine per prevenire le malattie cardiache?

Le linee guida attuali raccomandano le statine per i giovani adulti solo se il colesterolo rimane molto alto dopo aver provato dieta, esercizio fisico e gestione del peso. Alcuni esperti sostengono un uso più precoce, ma rimane incertezza sui benefici e sui rischi a lungo termine. Una discussione attenta e individualizzata con un medico è importante prima di decidere.

Quali sono i potenziali benefici dell'iniziare le statine precocemente nella vita?

L'uso precoce delle statine potrebbe prevenire l'accumulo di placca nelle arterie, riducendo potenzialmente futuri infarti miocardici. Le evidenze a sostegno di ciò provengono da studi genetici che mostrano che le persone con colesterolo LDL basso per tutta la vita hanno un rischio di malattie cardiache inferiore dell'88%. Tuttavia, nessuno studio a lungo termine dimostra che iniziare le statine a 20 o 30 anni prevenga gli infarti miocardici decenni dopo.

Quali sono i rischi dell'assumere statine per decenni a partire dalla giovane età adulta?

Le statine sono relativamente sicure, ma l'uso a lungo termine per oltre 50 anni non è ben studiato. I rischi rari includono rabdomiolisi, miopatia, neuropatia periferica ed enzimi epatici elevati. Una preoccupazione più recente è un piccolo aumento del rischio di diabete, che potrebbe accumularsi nel tempo. Non si possono escludere effetti sconosciuti nelle persone più giovani.

Quanto aumenta la terapia con statine il rischio di sviluppare il diabete?

Una metanalisi di studi randomizzati ha rilevato un caso in più di diabete ogni 255 persone trattate per 4 anni. Se questo tasso continua, il rischio aggiuntivo in 50 anni potrebbe avvicinarsi al 5%, ovvero un caso in più ogni 21 persone trattate. Questa stima è speculativa perché i dati a lungo termine sono limitati.

Devo preoccuparmi del dolore muscolare causato dalle statine?

Il dolore muscolare lieve è comunemente riferito con le statine, ma negli studi controllati si verifica con la stessa frequenza anche con il placebo, suggerendo che l'aspettativa possa avere un ruolo. La grave rottura muscolare chiamata rabdomiolisi è molto rara, con circa 3-4 casi ogni 100.000 anni-persona di trattamento.

Cosa dovrebbe fare un giovane adulto se ha il colesterolo alto?

I cambiamenti dello stile di vita, come dieta, esercizio fisico e gestione del peso, sono il primo passo. Le statine sono raccomandate solo se il colesterolo rimane molto alto dopo un tentativo di modifica dello stile di vita. Prima di iniziare, discuta con il suo medico il suo rischio personale di cardiopatia, i potenziali benefici e i possibili rischi.

Dovrei chiedere un secondo parere prima di iniziare le statine a 30 anni per il colesterolo alto?

Un secondo parere può aiutarla a valutare i benefici e i rischi incerti di una terapia con statine per tutta la vita. Le linee guida attuali raccomandano le statine per i giovani adulti solo se il colesterolo LDL rimane molto alto dopo i cambiamenti dello stile di vita. Gli esperti suggeriscono che l'estensione del trattamento ai trentenni ad alto rischio dovrebbe essere incrementale, non ampia. Poiché mancano studi a lungo termine, un secondo parere può chiarire se il suo profilo di rischio personale giustifichi un trattamento precoce. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original Article: "Statin Therapy in Young Adults: Ready for Prime Time?"

Authors: Mark J. Pletcher, MD, MPH, and Stephen B. Hulley, MD, MPH, from the Department of Epidemiology and Biostatistics and the Division of General Internal Medicine, Department of Medicine, University of California, San Francisco.

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 637–640. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American College of Cardiology Foundation.

DOI: 10.1016/j.jacc.2010.05.018

Nota: Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. Ha scopo puramente educativo e non costituisce un consiglio medico. I pazienti devono consultare il proprio medico curante per sapere se la terapia con statine è appropriata per il loro profilo di rischio individuale.