Prendre des décisions de traitement personnalisées pour le cancer du sein précoce HER2-positif : un guide pour les patients

Table des matières

• Points clés
• Introduction : pourquoi cette recherche est importante
• Comment les auteurs ont réalisé cet examen
• Comprendre le cancer du sein précoce HER2-positif
• Point de décision 1 : thérapie néoadjuvante ou chirurgie en premier ?
• Trastuzumab : la base de la thérapie anti-HER2
• Blocage double : ajout du pertuzumab au trastuzumab
• Combien de temps doit durer la thérapie adjuvante ?
• Thérapie adjuvante prolongée avec le neratinib
• Point de décision 2 : ce que les résultats chirurgicaux nous indiquent
• T-DM1 pour les patients avec une maladie résiduelle
• Réduction de l'intensité de la chimiothérapie chez les patients à faible risque
• Implications cliniques pour les patients
• Limites de cet examen
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans le cancer du sein précoce HER2-positive à haut risque, la chimiothérapie néoadjuvante associée au pertuzumab et au trastuzumab permet d'obtenir une réponse pathologique complète chez environ la moitié à deux tiers des patients.
• Dans l'essai KATHERINE, le T-DM1 administré après la chirurgie a réduit de 50 % le risque de récurrence chez les patients présentant un tissu résiduel après une thérapie néoadjuvante.
• Les résultats à 6 ans de l'essai APHINITY ont montré une réduction relative de 24 % du risque de récurrence lorsque le pertuzumab a été ajouté au trastuzumab, en particulier dans les cas de maladie ganglionnaire positive.
• Un an de traitement par trastuzumab reste la durée standard de la thérapie adjuvante ; deux ans n'ont offert aucun bénéfice supplémentaire dans l'essai HERA.
• Une thérapie prolongée par le neratinib peut bénéficier aux patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux, mais la diarrhée est un effet secondaire important nécessitant une prise en charge proactive.

Introduction : pourquoi cette recherche est importante

Le traitement du cancer du sein a considérablement évolué au cours des deux dernières décennies, en particulier pour la maladie HER2-positive. Le récepteur HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) est une protéine située à la surface de certaines cellules cancéreuses du sein qui leur signale de croître et de se diviser de manière agressive. Environ 15 à 20 % des cancers du sein sont HER2-positifs.

Avant l'existence des thérapies ciblées, le cancer du sein HER2-positive était associé à un pronostic particulièrement défavorable. Le développement du trastuzumab (Herceptin), un anticorps monoclonal qui bloque la signalisation du HER2, a transformé la prise en charge. L'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie a considérablement amélioré la survie sans maladie (temps sans récurrence du cancer) et la survie globale (temps vécu après le diagnostic).

Le paysage thérapeutique a continué d'évoluer, et cette revue d'experts — rédigée par des spécialistes de premier plan du cancer du sein en Europe et aux États-Unis — résume l'état actuel des connaissances sur la prise de décision fondée sur le risque. Les auteurs soulignent que le traitement doit être adapté au risque individuel de récurrence de chaque patient, en équilibrant l'efficacité contre les effets secondaires d'une thérapie agressive.

Comment les auteurs ont réalisé cette revue

Il s'agit d'une revue narrative complète, et non d'un essai clinique unique. Les auteurs ont effectué une recherche systématique dans la littérature médicale afin d'identifier les preuves pertinentes.

Plus précisément, ils ont :

• Effectué des recherches sur PubMed pour des publications en anglais sur une période de 5 ans (de juin 2013 à juin 2018) en utilisant des termes tels que « HER2-positive », « ERBB2-positive », « neu-positive », « early breast cancer », « localised breast cancer » et « localized breast cancer »
• Examiné les résumés de congrès des deux dernières années (conférences ASCO, ESMO, SABCS, EBCC et St. Gallen)
• Filtrez manuellement les résultats afin d'identifier les essais cliniques (études avec des désignations de phase I, II, III ou IV, ou des codes d'identifiant ClinicalTrials.gov/EUDRACT)

La revue intègre des données provenant d'essais contrôlés randomisés majeurs, d'analyses groupées et de méta-analyses afin de formuler des recommandations thérapeutiques pratiques.

Comprendre le cancer du sein précoce HER2-positive

Le cancer du sein précoce (EBC) signifie que le cancer ne s'est pas propagé au-delà du sein et des ganglions lymphatiques voisins. Pour le cancer du sein précoce HER2-positive, il existe deux phases standard de traitement : la thérapie néoadjuvante (administrée avant la chirurgie pour réduire la taille des tumeurs) et la thérapie adjuvante (administrée après la chirurgie pour éliminer toute cellule cancéreuse restante et prévenir la récurrence).

Les auteurs insistent sur le fait que les décisions de traitement doivent être prises par une équipe multidisciplinaire au moment du diagnostic. L'équipe évalue :

• Stade de la tumeur : mesuré par le diamètre tumoral (taille) et la présence ou l'absence de dissémination aux ganglions lymphatiques
• Facteurs liés au patient : incluant les comorbidités (autres affections de santé), l'histologie, le type de tumeur et le grade tumoral/taux de prolifération
• Caractéristiques biologiques : incluant le statut HER2 et le statut des récepteurs hormonaux (œstrogènes/progestérone)

Ces facteurs déterminent si un patient présente un risque faible (tumeurs de moins de 2 cm sans dissémination aux ganglions lymphatiques) ou un risque plus élevé (tumeurs de 2 cm ou plus, et/ou présence de cancer dans les ganglions lymphatiques). Cette classification du risque détermine l'intensité du traitement.

Point de décision 1 : Thérapie néoadjuvante ou chirurgie en premier ?

La première décision thérapeutique importante consiste à déterminer s'il faut administrer une chimiothérapie associée à un traitement ciblant HER2 avant la chirurgie ou procéder directement à l'intervention chirurgicale. Cette décision est guidée par le niveau de risque du patient.

Pour les patients à risque élevé (tumeurs ≥ 2 cm et/ou maladie ganglionnaire positive, confirmée par examen ou imagerie) : le traitement standard est une chimiothérapie néoadjuvante (NACT) combinée à un double blocage HER2 utilisant la pertuzumab (Perjeta) associée au trastuzumab. Cette approche réduit la taille des tumeurs avant la chirurgie, ce qui peut rendre l'intervention moins extensive, et fournit des informations cruciales sur la sensibilité du cancer au traitement.

Pour les patients à risque faible (maladie ganglionnaire négative et tumeurs de moins de 2 cm) : une chirurgie initiale est privilégiée, suivie d'un régime adjuvant moins intensif. Celui-ci consiste en 12 semaines de paclitaxel associées à 18 cycles de trastuzumab, avec la possibilité d'ajouter la pertuzumab si la pathologie après la chirurgie révèle une implication ganglionnaire (pN+).

La thérapie néoadjuvante offre un avantage majeur au-delà de la réduction tumorale : elle crée un « laboratoire vivant » qui révèle la réponse du cancer au traitement. Les patients qui atteignent une réponse pathologique complète (RPC) — c'est-à-dire l'absence de cellules cancéreuses restantes dans le sein et les ganglions lymphatiques au moment de la chirurgie — ont des résultats à long terme nettement meilleurs que ceux présentant un résidu tumoral.

Trastuzumab : La base du traitement anti-HER2

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui cible le récepteur HER2. Il agit par trois mécanismes principaux :

• Bloque la signalisation HER2, inhibant la prolifération (croissance) des cellules cancéreuses
• Déclenche la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (destruction des cellules cancéreuses HER2-positives par les cellules immunitaires)
• Peut contribuer au développement de l'immunité adaptative (mémoire immunitaire à long terme contre le cancer)

Plusieurs études majeures ont démontré que l'ajout de trastuzumab adjuvant à la chimiothérapie améliorait significativement les résultats par rapport à la chimiothérapie seule. Un suivi à long terme a confirmé que ces améliorations étaient durables, conduisant à des bénéfices significatifs en termes de survie globale, indépendamment du fait que le partenaire de chimiothérapie comprenne ou non des anthracyclines (une classe d'antibiotiques puissants utilisés en chimiothérapie).

Des méta-analyses (études qui combinent les résultats de plusieurs essais) ont montré que le bénéfice s'étend aux femmes présentant des tumeurs ≤ 2 cm de diamètre, avec ou sans implication axillaire (ganglions lymphatiques sous-axillaires). Dans les premiers essais, le trastuzumab était généralement administré pendant 1 an.

Double blocage : Ajout de la pertuzumab au trastuzumab

La prochaine avancée majeure a consisté à ajouter un deuxième agent anti-HER2 ayant une activité complémentaire. La pertuzumab se lie à une autre partie du récepteur HER2 (le domaine de dimérisation), empêchant HER2 de s'apparier avec d'autres récepteurs de la famille HER2 et bloquant les voies de signalisation en aval (voies MAP kinase et PI3K).

Les autres médicaments ciblant HER2 de cette classe sont les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) — lapatinib, neratinib et tucatinib — qui bloquent le domaine de signalisation intracellulaire de HER2. Cependant, les données cliniques concernant ces agents diffèrent significativement.

L'essai ALTTO : Cette étude a randomisé des patients atteints de CEB HER2-positive vers un an de trastuzumab, lapatinib, trastuzumab plus lapatinib, ou trastuzumab séquentiel suivi de lapatinib. Le bras lapatinib seul a été arrêté prématurément en raison de l'absence de bénéfice. Ni la thérapie double concomitante ni séquentielle avec lapatinib n'a produit d'améliorations statistiquement significatives de la survie sans maladie par rapport au trastuzumab seul. L'ajout de lapatinib a également augmenté les effets indésirables, notamment des diarrhées de grade 3/4, des éruptions cutanées et une hépatotoxicité (atteinte hépatique).

L'essai APHINITY (contexte adjuvant) : Sur la base de résultats néoadjuvants prometteurs (issus de l'essai NeoSphere), APHINITY a évalué si l'ajout de pertuzumab au trastuzumab adjuvant améliorait les résultats. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein opérable à ganglions positifs ou à ganglions négatifs mais à haut risque. Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie standard suivie d'une an soit de pertuzumab–trastuzumab, soit de placebo–trastuzumab.

Les résultats clés à 3 ans ont montré :

• Une survie sans maladie invasive (SSMI) de 94,1 % avec pertuzumab–trastuzumab contre 93,2 % avec placebo–trastuzumab
• Un rapport de cotes (RC) de 0,81 (intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] 0,66–1,00 ; p = 0,045), ce qui correspond à une réduction relative de 19 % du risque de récidive
• Le bénéfice a été principalement observé chez les patients à plus haut risque de rechute en raison d'une atteinte ganglionnaire ou d'une maladie négative aux récepteurs hormonaux

La mise à jour à 6 ans (publiée ultérieurement) a montré que les différences entre les bras sont restées cohérentes :

• Une réduction relative de 24 % du risque de récidive après un suivi médian de 6 ans (RC 0,76 ; IC 95 % 0,64–0,91)
• En cas d'atteinte ganglionnaire : la SSMI à 6 ans était de 87,9 % avec pertuzumab–trastuzumab contre 83,4 % avec placebo–trastuzumab (différence absolue de 4,5 % ; RC 0,72 ; IC 95 % 0,59–0,87)
• En cas d'absence d'atteinte ganglionnaire : l'ajout de pertuzumab n'a eu aucun effet statistiquement significatif (RC 1,02 ; IC 95 % 0,69–1,53)
• En cas de maladie positive aux récepteurs hormonaux (RH) : pertuzumab–trastuzumab a montré une meilleure SSMI à 6 ans (RC 0,73 ; IC 95 % 0,59–0,92)
• En cas de maladie négative aux RH : la différence, non significative, a légèrement favorisé pertuzumab–trastuzumab (RC 0,83 ; IC 95 % 0,63–1,10)
• Moins de décès sont survenus dans le bras pertuzumab (125 [5,2 %] contre 147 [6,1 %]), bien que les différences de survie globale n'aient pas encore été statistiquement significatives (RC 0,85 ; IC 95 % 0,67–1,07 ; p = 0,170)

Les données de survie globale restent immatures : seuls 43 % des événements requis pour l'analyse finale sont survenus. L'analyse finale aura lieu à 640 événements. De manière encourageante, aucun nouveau problème de sécurité cardiaque n'est apparu avec un suivi plus long.

Les effets indésirables étaient cohérents avec ceux des études précédentes. La diarrhée de grade faible était plus fréquente dans le groupe pertuzumab que dans le groupe placebo, mais aucune nouvelle question de sécurité n'a été identifiée.

Sur la base de ces résultats APHINITY à 6 ans, le score de l'Échelle de l'ampleur du bénéfice clinique de l'ESMO (ESMO-MCBS) pour le pertuzumab–trastuzumab adjuvant dans le cancer du sein HER2-positique métastatique précoce (EBC) a été rehaussé à « A » — le score le plus élevé possible pour un traitement en contexte curatif.

Quelle durée doit avoir la thérapie adjuvante ?

La thérapie anti-HER2 adjuvante standard dure 1 an (18 cures administrées toutes les 3 semaines), y compris pour les patients qui commencent le traitement en contexte néoadjuvant. L'essai HERA a comparé directement 1 an versus 2 ans de trastuzumab et a montré que 2 ans n'apportaient aucun bénéfice supplémentaire. D'autres essais ont examiné des durées plus courtes.

Des méta-analyses récentes ont confirmé que 1 an reste la durée optimale. Cependant, l'essai PERSEPHONE a démontré que 6 mois de trastuzumab étaient non inférieurs (pas pires) à 12 mois pour la survie sans maladie : 89,4 % à 6 mois contre 89,8 % à 1 an (marge de non-infériorité de 3 % ; RC 1,07 ; IC 90 % 0,93–1,24). La survie globale était de 93,8 % à 6 mois contre 94,8 % à 1 an (RC 1,14 ; IC 95 % 0,95–1,37).

Cependant, certains sous-groupes semblent mieux tolérer le parcours complet de 1 an :

• Les patients atteints d'une maladie négative aux récepteurs aux œstrogènes (RE) (RC 1,26 ; IC 95 % 0,96–1,65)
• Patients ayant reçu une chimiothérapie à base de taxane sans anthracycline (HR 2,46 ; IC 95 % 1,27–4,77)
• Patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante (HR 1,50 ; IC 95 % 1,03–2,17)
• Patients ayant reçu du trastuzumab en même temps que la chimiothérapie plutôt qu'en séquence (HR 1,45 ; IC 95 % 1,10–1,92)

Ces résultats suggèrent qu'une thérapie abrégée peut être appropriée pour certains patients à faible risque, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier quels sous-groupes peuvent utiliser en toute sécurité des schémas thérapeutiques plus courts. Pour l'instant, 1 an reste la norme de prise en charge.

Thérapie adjuvante prolongée avec neratinib

Alors que 2 ans de trastuzumab se sont révélés aussi efficaces que 1 an dans l'essai HERA, l'essai ExteNET a montré qu'allonger la thérapie avec un autre médicament, le TKI neratinib, pouvait améliorer les résultats. L'essai ExteNET a étudié une année supplémentaire de neratinib après une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante standard suivie de trastuzumab.

Les principaux résultats ont montré :

• Amélioration de la survie sans maladie à 5 ans par rapport au placebo (HR 0,73 ; IC 95 % 0,57–0,92)
• Le bénéfice était limité aux patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux ayant reçu une thérapie endocrinienne concomitante : HR iDFS 0,60 (IC 95 % 0,43–0,83), par rapport à un HR de 0,95 (IC 95 % 0,66–1,35) dans la maladie négative aux récepteurs hormonaux
• Les bénéfices étaient plus importants chez les patients ayant débuté le neratinib dans l'année suivant l'arrêt du trastuzumab (HR 0,70 ; IC 95 % 0,54–0,90) par rapport à ceux qui ont commencé plus d'un an plus tard (HR 1,00 ; IC 95 % 0,51–1,94)

Le neratinib s'accompagnait d'effets indésirables importants, principalement de la diarrhée. Pendant le traitement par neratinib, 55 % des patients ont présenté une diarrhée de grade 1/2 et 40 % une diarrhée de grade 3 en l'absence de traitement préventif (prophylactique). Les taux étaient beaucoup plus faibles avec la prophylaxie. Il est important de noter qu'aucun effet à long terme lié à la diarrhée associée au neratinib n'a été observé.

Les auteurs notent que le neratinib n'est pas approuvé pour une utilisation après pertuzumab–trastuzumab ou T-DM1, et son usage devrait être limité à des patients soigneusement sélectionnés — spécifiquement ceux atteints d'une maladie HER2-positive et ER-positive qui ont terminé leur thérapie adjuvante basée sur le trastuzumab.

Point de décision 2 : Ce que les résultats chirurgicaux nous apprennent

Le deuxième point de décision majeur intervient après la chirurgie, lorsque le compte-rendu anatomopathologique révèle si la tumeur a présenté une réponse complète à la thérapie néoadjuvante. Une réponse pathologique complète totale (rpct) est définie par l'absence de cellules cancéreuses invasives dans le sein (ypT0/is) et l'absence de cancer dans les ganglions lymphatiques (ypN0).

La méta-analyse CTNeoBC, étude de référence, a examiné les données d'environ 12 000 patients ayant reçu un traitement néoadjuvant. Elle a démontré que l'obtention d'une RPC après une chimiothérapie néoadjuvante est fortement associée à une amélioration des résultats — spécifiquement, une survie sans événement significativement meilleure (HR 0,48 ; IC 95 % 0,43–0,54) et une survie globale améliorée (HR 0,36 ; IC 95 % 0,31–0,42). Cette association était la plus forte pour les cancers du sein triple-négatifs et HER2-positifs.

Une méta-analyse récemment terminée a confirmé ces associations chez 3 710 patients, dont 1 499 ont obtenu une RPC (durée médiane de suivi : 61 mois). Il est important de noter qu'après l'obtention d'une RPC, la taille initiale de la tumeur et le statut ganglionnaire restent des facteurs pronostiques importants — ce qui signifie que les patients présentant initialement des tumeurs plus volumineuses ou atteintes de métastases ganglionnaires conservent un risque plus élevé même s'ils obtiennent une réponse complète.

Une autre méta-analyse portant sur 1 764 patients ayant reçu du trastuzumab, de la pertuzumab ou les deux dans le cadre d'une thérapie néoadjuvante a montré que les patients ayant obtenu une RPC avaient de meilleurs résultats à long terme que ceux présentant un résidu tumoral, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux ou le stade clinique. Cependant, les auteurs mettent en garde : certaines patients qui obtiennent une RPC font tout de même une rechute, il convient donc de poursuivre la meilleure thérapie possible après la chirurgie, et la recherche sur d'autres facteurs pronostiques est en cours.

T-DM1 pour les patients présentant un résidu tumoral

Les patients présentant un résidu invasif (cellules cancéreuses restantes) au moment de la chirurgie après une thérapie néoadjuvante ont un pronostic plus défavorable. L'essai KATHERINE a été conçu pour déterminer si le passage à une autre thérapie anti-HER2 pouvait améliorer les résultats pour ces patients.

L'essai KATHERINE a inclus des patients présentant un résidu invasif au moment de la chirurgie après avoir terminé au moins 6 cycles (16 semaines) de chimiothérapie incluant au moins 9 semaines de thérapie à base de taxane et 9 semaines de trastuzumab. Les patients ont été randomisés pour recevoir 14 cycles de l'un des deux traitements suivants :

• T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine, également connu sous le nom de Kadcyla) — un conjugué anticorps-médicament qui délivre une puissante toxine de chimiothérapie (emtansine) directement aux cellules cancéreuses HER2-positives
• Trastuzumab seul

Environ 18 % des patients de chaque bras avaient précédemment reçu la pertuzumab plus trastuzumab. Après un suivi médian d'environ 41 mois, les résultats étaient frappants :

• La T-DM1 a significativement amélioré la survie sans maladie invasive par rapport au trastuzumab : HR 0,50 (IC 95 % 0,39–0,64 ; p < 0,001), ce qui signifie une réduction de 50 % du risque de récidive
• La survie sans maladie invasive à trois ans a été améliorée de 11,3 % avec la T-DM1
• Les bénéfices ont été observés dans tous les sous-groupes, indépendamment de l'étendue de la maladie résiduelle, y compris chez les patients atteints d'une maladie sans atteinte ganglionnaire et dont les tumeurs résiduelles mesuraient moins de 1 cm
• La T-DM1 a réduit l'incidence des récidives à distance en tant qu'événement initial (10,5 % contre 15,9 % avec le trastuzumab ; HR 0,60 ; IC 95 % 0,45–0,79)
• Cependant, un sous-ensemble de patients a présenté une récidive au niveau du système nerveux central (cérébrale) en tant qu'événement initial : 5,9 % dans le bras T-DM1 contre 4,3 % dans le bras trastuzumab

La sécurité d'emploi était cohérente avec le profil connu de la T-DM1, notamment des élévations des enzymes hépatiques et une thrombopénie (faible nombre de plaquettes sanguines). Les patients recevant la T-DM1 ont subi davantage d'événements indésirables dans l'ensemble. Les taux d'interruption dus aux effets secondaires étaient plus élevés avec la T-DM1 (18,0 % contre 2,1 %), tout comme ceux des événements indésirables graves (12,7 % contre 8,1 %).

Des analyses exploratoires ont fourni des informations complémentaires :

• Le bénéfice en termes de survie sans maladie invasive était constant, indépendamment du statut des récepteurs hormonaux et des antécédents de thérapie anti-HER2
• La comparaison des échantillons tumoraux pré-néoadjuvants avec les échantillons chirurgicaux a montré une évolution d'un statut HER2-positif à un statut HER2-négatif chez 70 patients sur 845. Parmi ces patients, aucun événement de survie sans maladie invasive ne s'est produit chez ceux randomisés dans le groupe T-DM1, contre 11 événements chez ceux randomisés dans le groupe trastuzumab
• Pour cette raison, les auteurs concluent qu'il n'est actuellement pas recommandé de tester à nouveau le statut des récepteurs hormonaux et/ou du statut HER2 dans le sein ou l'aisselle en cas de maladie résiduelle ; les décisions thérapeutiques doivent reposer sur le statut au moment du diagnostic initial
• Le statut de la mutation PIK3CA (un marqueur génétique) n'a pas influencé les résultats
• Une expression élevée par rapport à une expression faible du gène HER2 était associée à une survie sans maladie invasive plus défavorable chez les patients traités par trastuzumab, mais pas chez ceux traités par T-DM1

Réduction de l'intensité de la chimiothérapie chez les patients à faible risque

Pour les patients présentant un faible risque de récidive — petites tumeurs sans atteinte axillaire (ganglionnaire) — les auteurs recommandent d'envisager des schémas de chimiothérapie moins agressifs. Cela est particulièrement pertinent pour les patients susceptibles de mal tolérer les schémas standards anthracycline-taxane ou taxane-carboplatin en raison de leur âge, de leur fragilité ou d'autres conditions de santé.

Plusieurs essais cliniques ont exploré la désescalade de la chimiothérapie :

TRAIN-2 (438 patients atteints d'une maladie stade II–III) a comparé deux schémas néoadjuvants :

• Paclitaxel/carboplatin/pertuzumab–trastuzumab pendant 9 cures : taux de réponse pathologique complète de 68 % (IC 95 % 61–74), survie sans événement à 3 ans de 93,5 %, survie globale à 3 ans de 98,2 %
• FEC (5-fluorouracil, epirubicine, cyclophosphamide)/pertuzumab–trastuzumab ×3 suivi de paclitaxel/carboplatine/pertuzumab–trastuzumab ×6 : taux de RPC 67 % (IC à 95 % 60–73), survie sans événement à 3 ans 92,7 %, survie globale à 3 ans 97,7 %

Les protocoles sans anthracycline et avec anthracycline ont obtenu des résultats quasi identiques, ce qui suggère que les anthracyclines ne sont peut-être pas nécessaires pour tous les patients.

KRISTINE (444 patients atteints d'une maladie de stade II–III, tumeurs >2 cm) a comparé :

• T-DM1 plus pertuzumab ×6 : taux de RPC 44,4 %, survie sans événement à 3 ans 85,3 %, survie globale à 3 ans 97,0 %
• Docétaxel/carboplatine/pertuzumab–trastuzumab ×6 : taux de RPC 55,7 %, survie sans événement à 3 ans 94,2 %, survie globale à 3 ans 97,6 %

Le protocole contenant une chimiothérapie a produit des taux plus élevés de RPC et de survie sans événement, confirmant que la chimiothérapie reste importante pour la plupart des patients.

WSG-TP-II (207 patients, positifs aux récepteurs hormonaux) a comparé 12 semaines de :

• Thérapie endocrinienne (TE) plus pertuzumab–trastuzumab : taux de RPC 24 % (IC à 95 % 16–34)
• Paclitaxel plus pertuzumab–trastuzumab : taux de RPC 57 % (IC à 95 % 47–67)

La chimiothérapie adjuvante a été omise chez les patients ayant obtenu une réponse pathologique complète après 12 semaines. Le pertuzumab–trastuzumab a été poursuivi après la chirurgie pour compléter un an de traitement. Les résultats en termes de survie sont en attente.

Ces essais illustrent l'effort continu visant à trouver le juste équilibre : réduire la toxicité dans la mesure du possible sans compromettre les résultats. Cependant, les auteurs soulignent qu'il n'existe pas de consensus clinique en faveur d'une désescalade large de la chimiothérapie, et que la chimiothérapie standard couplée à une thérapie anti-HER2 reste le traitement par défaut pour la plupart des patients.

Implications cliniques pour les patients

Que signifie cela pour les patients confrontés à un diagnostic de cancer du sein précoce HER2-positif ? Les points clés à retenir sont :

1. L'évaluation du risque guide le traitement. Votre équipe pluridisciplinaire évaluera la taille de la tumeur, le statut des ganglions lymphatiques, le statut des récepteurs hormonaux et votre état de santé général pour déterminer si vous avez besoin d'une thérapie néoadjuvante agressive ou si une chirurgie initiale suivie d'une thérapie adjuvante moins intensive est appropriée.
2. Le double blocage néoadjuvant est puissant. Pour les patients à haut risque (tumeurs ≥2 cm et/ou ganglions lymphatiques positifs), la combinaison de pertuzumab–trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante permet d'obtenir une réponse pathologique complète chez environ la moitié à deux tiers des patients, et cette RPC est fortement associée à une meilleure survie à long terme.
3. Le compte rendu anatomopathologique chirurgical guide l'étape suivante. Obtenir une réponse complète signifie poursuivre le même traitement pour compléter un an de thérapie. La présence d'une maladie résiduelle implique de passer à la T-DM1, une décision qui réduit de moitié le risque de récidive et a changé la prise en charge standard.
4. Une thérapie prolongée est une option worth discussing. Pour les patients atteints d'une maladie HR-positive ayant terminé une thérapie adjuvante basée sur le trastuzumab, un an de neratinib peut réduire davantage le risque de récidive, mais la diarrhée est un effet secondaire important qui nécessite une prise en charge proactive.
5. Un an de trastuzumab reste la norme. Bien que certains essais suggèrent que des durées plus courtes puissent être acceptables pour certains patients, les preuves actuelles soutiennent le parcours complet d'un an pour la plupart.

Limites de cette revue

Il est important de comprendre les limites des preuves présentées :

• Plusieurs des essais clés (dont APHINITY) n'ont pas encore atteint leurs analyses finales de survie globale, ce qui signifie que les bénéfices à long terme sur la survie ne sont pas entièrement confirmés — bien que les améliorations constantes de la survie sans maladie soient très encourageantes.
• Cette revue reflète l'état des connaissances jusqu'à mi-2021. De nouvelles études et des données de suivi plus longues peuvent affiner ces recommandations.
• Certaines recommandations (telles que la trastuzumab adjuvante avec le paclitaxel seul pour les patients à faible risque) constituent un usage hors AMM selon certaines directives (NCCN, AGO, ESMO, St. Gallen), et les patients devraient en discuter avec leur médecin.
• Le neratinib n'a pas été approuvé pour une utilisation après le pertuzumab–trastuzumab ou le T-DM1, de sorte que son séquençage optimal reste à l'étude.
• Des formulations sous-cutanées (sous la peau) de trastuzumab et de pertuzumab–trastuzumab sont désormais disponibles et améliorent le confort des patients et des professionnels de santé, bien que la revue note qu'elles ont été étudiées dans des essais distincts (HannaH et FeDerCica).
• Les essais cliniques en cours — y compris les études sur l'allègement du traitement pour les patients ayant obtenu une RPC (comme l'étude DecreSCendo investiguant le PH FDC SC pour les patients avec RPC) et d'autres approches — continueront à affiner la personnalisation du traitement.

Recommandations pour les Patients

Si vous ou un proche avez reçu un diagnostic de cancer du sein précoce HER2-positif, considérez les points suivants fondés sur les preuves lors de votre rencontre avec votre équipe soignante :

1. Demandez une classification du risque. Comprenez si la taille de votre tumeur, le statut des ganglions lymphatiques et le statut des récepteurs hormonaux vous placent dans une catégorie de faible risque ou de risque plus élevé. Cela détermine l'intensité du traitement recommandé.
2. Discutez de la thérapie néoadjuvante. Si vous avez une tumeur ≥ 2 cm ou une atteinte des ganglions lymphatiques, demandez si une pertuzumab–trastuzumab néoadjuvante combinée à une chimiothérapie est recommandée avant la chirurgie. Cette approche peut réduire la taille des tumeurs et fournir des informations pronostiques précieuses.
3. Sachez quoi attendre après la chirurgie. Demandez à votre médecin d'expliquer ce que signifie le compte-rendu anatomopathologique. Si vous obtenez une réponse complète (RPC), vous continuerez probablement le même traitement pour compléter 1 an. S'il reste du cancer résiduel, passer au T-DM1 pendant 14 cures est désormais la norme de soins — et les données montrent qu'il réduit considérablement le risque de récidive.
4. Demandez concernant l'extension du traitement. Si vous avez une maladie positive aux récepteurs hormonaux et que vous avez terminé un traitement basé sur la trastuzumab, discutez avec votre oncologue de l'opportunité d'une thérapie adjuvante prolongée avec du neratinib pour votre situation. Si vous prenez du neratinib, demandez des stratégies de prévention de la diarrhée.
5. Soyez conscient des effets secondaires. La thérapie anti-HER2 combinée et le T-DM1 sont généralement bien tolérés, mais ils peuvent provoquer une diarrhée, une élévation des enzymes hépatiques et une baisse du nombre de plaquettes. Demandez à votre équipe soignante comment surveiller et gérer ces effets secondaires.
6. Suivez les soins basés sur les directives. Les auteurs soulignent que les recommandations de traitement doivent être cohérentes avec les directives locales et internationales (telles que NCCN, AGO, ESMO et St. Gallen). Ces directives sont régulièrement mises à jour au fur et à mesure que de nouvelles preuves émergent.

Questions Fréquemment Posées

Qu'est-ce que le cancer du sein précoce HER2-positif ?

HER2 est une protéine présente sur certaines cellules cancéreuses du sein qui les rend agressives. Environ 15 à 20 % des cancers du sein sont HER2-positifs. Le cancer du sein précoce signifie qu'il ne s'est pas propagé au-delà du sein et des ganglions lymphatiques voisins. Les traitements ciblés comme la trastuzumab ont considérablement amélioré les résultats pour ce sous-type.

Qu'est-ce que la thérapie néoadjuvante pour le cancer du sein HER2-positif ?

La thérapie néoadjuvante est un traitement administré avant la chirurgie, généralement une chimiothérapie combinée à des médicaments ciblant HER2 comme la pertuzumab et la trastuzumab. Elle réduit la taille des tumeurs, rendant la chirurgie moins extensive. Elle montre également la sensibilité du cancer. Les patients à risque élevé avec des tumeurs de 2 cm ou plus ou une atteinte des ganglions lymphatiques en reçoivent souvent.

Qu'est-ce qu'une réponse pathologique complète (RPC) ?

Une réponse pathologique complète signifie qu'aucune cellule cancéreuse ne subsiste dans le sein et les ganglions lymphatiques au moment de l'intervention chirurgicale, après une thérapie néoadjuvante. Les patients qui obtiennent une RPC présentent des résultats à long terme nettement meilleurs que ceux qui conservent un tissu résiduel. Le compte-rendu anatomopathologique chirurgical permet de déterminer si une RPC a été obtenue.

Que m'apprend mon compte-rendu d'anatomopathologie après la chirurgie concernant mon prochain traitement ?

Si vous avez bénéficié d'une thérapie néoadjuvante, le compte-rendu anatomopathologique indique s'il reste du cancer. S'il ne subsiste aucune cellule cancéreuse, vous poursuivez généralement le même traitement pour atteindre une durée totale d'un an. En cas de cancer résiduel, la norme consiste à passer au T-DM1, un conjugué anticorps-médicament, qui divise par deux le risque de rechute.

Qu'est-ce que le T-DM1 et qui devrait le recevoir ?

Le T-DM1 est un conjugué anticorps-médicament qui délivre la chimiothérapie directement dans les cellules cancéreuses HER2-positives. Dans l'essai KATHERINE, les patients présentant un tissu résiduel après une thérapie néoadjuvante et ayant reçu du T-DM1 ont présenté un risque de rechute réduit de 50 % par rapport à ceux qui ont poursuivi le trastuzumab en monothérapie. Il est administré pendant 14 cures après la chirurgie.

Quelle est la durée habituelle d'un traitement anti-HER2 adjuvant ?

Un traitement anti-HER2 adjuvant standard dure un an, administré en 18 cures tous les trois semaines. Cela inclut les patients qui ont débuté par une thérapie néoadjuvante. L'essai HERA a montré que deux ans n'étaient pas supérieurs à un an. Bien que certaines études suggèrent que des durées plus courtes puissent convenir aux patients à faible risque, un an reste la norme pour la majorité.

Quels sont les effets indésirables du neratinib et qui pourrait en avoir besoin ?

Le neratinib est un traitement adjuvant prolongé destiné aux patients atteints d'un cancer HER2-positif et positif aux récepteurs hormonaux, qui ont terminé un traitement basé sur le trastuzumab. Il réduit le risque de rechute. Les effets indésirables incluent la diarrhée : environ 55 % des patients ont présenté une diarrhée de grade 1/2 et 40 % une diarrhée de grade 3 sans traitement préventif. Ces taux étaient nettement plus bas en cas de prophylaxie.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de débuter une thérapie néoadjuvante pour un cancer du sein précoce HER2-positif ?

Un deuxième avis peut être précieux avant de débuter une thérapie néoadjuvante, en particulier si votre tumeur mesure 2 cm ou plus ou s'il y a eu une dissémination aux ganglions lymphatiques. Le choix entre une thérapie néoadjuvante et une chirurgie en première intention, ainsi que le choix d'une double thérapie anti-HER2 avec pertuzumab et trastuzumab, ont un impact significatif sur les résultats. Un deuxième avis peut confirmer votre classification du risque et garantir que le traitement recommandé est conforme aux données actuelles, telles que les résultats de l'essai APHINITY montrant une réduction relative de 24 % du risque de rechute avec l'ajout de pertuzumab au trastuzumab. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Risk-based decision-making in the treatment of HER2-positive early breast cancer

Authors: Christian Jackisch, Patricia Cortazar, Charles E. Geyer Jr., Luca Gianni, Joseph Gligorov, Zuzana Machackova, Edith A. Perez, Andreas Schneeweiss, Sara M. Tolaney, Michael Untch, Andrew Wardley, Martine Piccart

Journal: Cancer Treatment Reviews, Volume 99 (2021), Article 102229. Published by Elsevier Ltd.

Publication details: Received March 11, 2021; revised May 14, 2021; accepted May 17, 2021; available online May 20, 2021. This is an open-access article under the CC BY license.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il vise à aider les patients à comprendre les fondements scientifiques des recommandations thérapeutiques, mais ne remplace pas les conseils médicaux individualisés fournis par votre équipe soignante en oncologie.