Comprendre la carence en BRCA1 dans le cancer du sein triple négatif : un guide pour les patients sur la manière dont la stabilité des protéines pourrait transformer le traitement

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi la protéine BRCA1 est importante dans le cancer du sein
• La structure de la protéine BRCA1
• Ce que fait la protéine BRCA1 dans vos cellules
• Réparation de l'ADN et stabilité génomique
• Points de contrôle du cycle cellulaire : les freins de sécurité des cellules
• Apoptose : comment les cellules s'autodétruisent
• Ubiquitination : marquage des protéines pour destruction
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La diminution des niveaux de protéine BRCA1, et non seulement les mutations, pourrait être à l'origine de près de la moitié des cas de cancer du sein triple négatif.
• La protéine BRCA1 cytoplasmique déclenche l'apoptose ; la protéine BRCA1 nucléaire est associée à un pronostic plus défavorable dans le cancer du sein.
• Les mutations BRCA1 surviennent chez 10 à 15 % des patients atteints de cancer du sein triple négatif ; plus de 75 % des porteurs de mutations BRCA1 développent un CSTN.
• Les médicaments qui stabilisent le BRCA1 cytoplasmique pourraient rendre les tumeurs triple négatives plus sensibles à la chimiothérapie et au rayonnement ionisant.
• Il est recommandé aux patients atteints de cancer du sein triple négatif de subir des tests génétiques et d'en discuter avec leur oncologue concernant les tests au niveau protéique.

Contexte : Pourquoi le BRCA1 est important dans le cancer du sein

Le gène de la susceptibilité au cancer du sein 1 (BRCA1) est un gène suppresseur de tumeurs bien connu, fréquemment muté dans les cancers héréditaires (familiaux) du sein et de l'ovaire. Imaginez le BRCA1 comme l'un des principaux ouvriers de réparation de votre corps : il aide à réparer l'ADN endommagé avant que des erreurs ne puissent transformer les cellules en cellules cancéreuses.

Les chiffres sont frappants. Les mutations BRCA1 augmentent le risque vital de développer un cancer du sein jusqu'à 51 % par rapport à la population générale. On estime que 20 à 25 % des cancers héréditaires du sein et 5 à 10 % de tous les cancers du sein sont dus aux mutations BRCA1. Bien que ces mutations soient rares (moins de 5 %) dans les tumeurs sporadiques (cancers sans cause héréditaire claire), les cancers du sein de haut grade présentent souvent une perte d'hétérozygotie (LOH) du BRCA1, un événement génétique au cours duquel la copie normale restante du gène est perdue.

Pour les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif (CSTN), ce lien est particulièrement important. La fréquence des mutations BRCA1 est plus élevée (10 à 15 %) dans le CSTN, et plus de 75 % des femmes atteintes d'un cancer du sein avec des mutations BRCA1 développent le phénotype du CSTN. Le CSTN est un sous-type agressif défini par l'absence de trois récepteurs : le récepteur des œstrogènes (RE), le récepteur de la progestérone (RP) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Le CSTN représente environ 10 à 15 % de tous les cancers du sein et est souvent associé à un stade avancé de la maladie, à des tumeurs de haut grade au moment du diagnostic, à un risque accru de récidive et à des taux de survie à 5 ans plus faibles par rapport aux autres types de cancer du sein.

Les auteurs notent que 48 à 66 % des porteurs de mutations BRCA1 développent un CSTN, des taux bien supérieurs aux environ 20 % observés chez les non-porteurs. Cette association étroite entre la déficience en BRCA1, le cancer du sein de type basal et le CSTN soulève une question importante : la perte de fonction du BRCA1 joue-t-elle un rôle dans le développement du CSTN sporadique (cancers sans mutations héréditaires) ? Et cette relation peut-elle être exploitée à des fins thérapeutiques ?

Au-delà des mutations, d'autres mécanismes peuvent perturber la fonction du BRCA1. La méthylation du promoteur (une modification chimique qui silencie les gènes) se produit dans environ 30 % des cancers sporadiques du sein et 15 à 57 % des cas de CSTN. Les mutations somatiques et les délétions géniques sont d'autres mécanismes alternatifs. Ces tumeurs déficientes en BRCA1 présentent des caractéristiques biologiques et cliniques similaires aux tumeurs porteuses de mutations BRCA1, et elles sont généralement de haut grade avec un pronostic sombre.

L'apport crucial de cette revue est que les niveaux réduits de protéine BRCA1 — et non seulement les mutations génétiques — expliquent près de la moitié des patientes atteintes de CSTN. Cette définition élargie de la déficience en BRCA1 ouvre de nouvelles possibilités thérapeutiques axées sur la stabilité des protéines plutôt que sur la réparation des gènes.

La structure de la protéine BRCA1

Le gène BRCA1 est composé de 24 exons (les segments codants de l'ADN) et produit une protéine de 1 863 acides aminés (les éléments constitutifs des protéines). La protéine possède deux régions fonctionnelles principales : un domaine RING N-terminal et des domaines BRCT en tandem à l'autre extrémité.

Le domaine RING contient un motif doigt de zinc de type RING, une structure spécialisée qui agit comme une station de fixation pour d'autres protéines. Cette région est essentielle pour l'activité ligase E3 ubiquitine du BRCA1, que nous expliquerons plus en détail ci-dessous. Une protéine appelée BARD1 interagit avec le BRCA1 par l'intermédiaire de cette région RING, et ensemble, elles forment un hétérodimère (un complexe de deux protéines différentes). Ce partenariat augmente considérablement l'activité enzymatique du BRCA1. La structure est élégante : l'hélice N-terminale du BRCA1 et l'hélice C-terminale de la BARD1 s'alignent de manière antiparallèle, comme deux personnes faisant face à des directions opposées tout en se tenant par la main.

Le domaine BRCT (situé à l'extrémité C-terminale) est impliqué dans les interactions entre le BRCA1 et les phosphoprotéines — des protéines qui ont été modifiées par des groupes phosphate, principalement par des enzymes appelées kinases ATM et ATR. Le domaine BRCT reconnaît une séquence protéique spécifique appelée pSer-X-X-Phe, permettant au BRCA1 de se lier à des partenaires tels que BACH1, CtIP et CCDC98/Abraxas.

La région centrale du BRCA1 couvre plus de 60 % de la séquence de la protéine et est principalement codée par un seul exon long (exon 11). Cette région contient deux signaux de localisation nucléaire (NLS) aux acides aminés 503–508 et 606–615, qui sont les « étiquettes d'adresse » dirigeant le BRCA1 vers le noyau. Un signal d'exportation nucléaire (NES) situé aux acides aminés 81–99 est nécessaire pour le transport dans la direction opposée — du noyau vers le cytoplasme.

La protéine contient également un domaine de regroupement de sérines (SCD) englobant les résidus 1280–1524. Cette région est riche en sites de phosphorylation (endroits où des groupes phosphate peuvent être ajoutés) qui sont ciblés par les kinases ATM/ATR. Lorsque l'ADN est endommagé, la phosphorylation de ces sites favorise le recrutement du BRCA1 sur les sites de cassures double brin (DSB), le type de dommage à l'ADN le plus dangereux.

La région centrale du BRCA1 est intrinsèquement désordonnée, ce qui signifie qu'elle ne se replie pas dans une forme tridimensionnelle fixe. Cela lui permet d'interagir avec de nombreuses protéines différentes. L'outil de prédiction de structure AlphaFold a été utilisé pour modéliser cette région, bien qu'avec une confiance de modèle très faible, reflétant sa nature flexible.

Ce que fait le BRCA1 dans vos cellules

Le BRCA1 est une protéine polyvalente impliquée dans de nombreux processus cellulaires : la réparation des dommages à l'ADN, l'activation des points de contrôle du cycle cellulaire, la régulation transcriptionnelle, l'ubiquitination des protéines, le remodelage de la chromatine et l'apoptose (mort cellulaire programmée). Comprendre ces fonctions aide à expliquer pourquoi la perte du BRCA1 est si dommageable.

Réparation de l'ADN et stabilité génomique

La fonction suppresseuse de tumeurs la plus connue du BRCA1 est le maintien de la stabilité génomique. Lorsque l'ADN est endommagé, le BRCA1 devient hyperphosphorylé (chargé de groupes phosphate) et se déplace rapidement vers les sites de réplication de l'ADN, recrutant de nombreux complexes protéiques capables de reconnaître et de réparer l'ADN endommagé tout en activant les points de contrôle du cycle cellulaire.

Plusieurs résidus sérine spécifiques de BRCA1 — notamment S988, S1189, S1387, S1423, S1457, S1524 et S1542 — sont phosphorylés par des kinases de contrôle du cycle cellulaire telles que Chk1, Chk2, ATR ou ATM. Chaque événement de phosphorylation contribue à affiner l'activité de BRCA1.

BRCA1 joue un rôle crucial dans le choix de la voie de réparation de l'ADN utilisée par la cellule. Les deux principales options sont la jonction d'extrémités non homologue (JNH) et la recombinaison homologue (RH). La recombinaison homologue est la méthode de réparation la plus précise, car elle utilise un chromosome sœur comme matrice. Les cellules déficientes en BRCA1 présentent une altération sévère de la réparation des cassures double-brin médiée par la recombinaison homologue.

Voici comment fonctionne ce processus : lorsque l'ADN est rompu, les extrémités sont réséquées pour produire des queues d'ADN simple brin. Ces queues sont recouvertes par une protéine appelée protéine A de réplication (RPA), qui est ensuite remplacée par RAD51, une recombinase essentielle à la réparation par recombinaison homologue. Le complexe BRCA1-BARD1 amplifie ce processus en interagissant directement avec RAD51, permettant ainsi la capture d'un ADN double brin homologue et l'assemblage du complexe synaptique qui forme la boucle de déplacement (D-loop). BRCA1-BARD1 contribue également à réguler les points de contrôle du cycle cellulaire en contrebalant une protéine appelée 53BP1 lors de la résection des extrémités de l'ADN et en favorisant l'activité de la nucléase de résection MRN/CtIP.

Points de contrôle du cycle cellulaire : les freins de sécurité de la cellule

BRCA1 active les points de contrôle des dommages à l'ADN à trois phases critiques du cycle cellulaire : G1/S, intra-S et G2/M. Ces points de contrôle agissent comme des portes de contrôle qualité, mettant en pause le cycle cellulaire lorsque des dommages à l'ADN sont détectés, afin que les réparations puissent être effectuées avant la division cellulaire.

Les recherches de Xu et al. ont démontré le rôle crucial de BRCA1 dans le point de contrôle de la phase S. Dans les cellules déficientes en BRCA1, le point de contrôle de la phase S était altéré lors de lésions de l'ADN, mais l'introduction d'un gène BRCA1 fonctionnel a rétabli une activité normale. BRCA1 participe au point de contrôle de la phase S par la régulation de l'activité de la kinase Chk1. Fait intéressant, l'activation de ce point de contrôle est associée à la phosphorylation de la sérine 1387 par ATM, ce qui suggère que le BRCA1 phosphorylé aide à recruter d'autres composants régulateurs dans la cascade de signalisation.

Différentes mutations affectent différentes fonctions des points de contrôle. Par exemple :

• Mutation de la sérine 1423 : abolit la capacité de BRCA1 à induire un arrêt en phase G2-M tout en conservant sa fonction de réparation de l'ADN
• Mutation de la sérine 1387 : perturbe le point de contrôle de la phase S induit par le rayonnement ionisant, mais n'est pas nécessaire pour l'arrêt en phase G2-M
• Mutation de la sérine 988 : perturbe la recombinaison homologue sans affecter le point de contrôle de la phase S
• Mutations des sérines 1423/1524 : associées à une RH normale mais dépourvues d'activité du point de contrôle G2-M

Le complexe BRCA1-Abraxas-RAP80 active la phase de contrôle G2-M en déclenchant la phosphorylation de Chk1. Au cours de la phase G2, le complexe CtIP-BRCA1 contribue à l'activation du point de contrôle de transition G2-M. Même pendant la mitose, la cascade de signalisation Chk2-BRCA1 est activée en aval de DNA-PKcs et influence l'assemblage des microtubules mitotiques.

Apoptose : comment les cellules s'autodétruisent

L'un des domaines les plus passionnants abordés dans cette revue est le rôle de BRCA1 dans l'apoptose — le processus par lequel les cellules endommagées s'autodétruisent délibérément. Il s'agit de la dernière ligne de défense de l'organisme contre la formation de cancers. Les auteurs soulignent que l'apoptose dépendante de BRCA1 est principalement induite lorsque BRCA1 s'accumule dans le cytoplasme, et non dans le noyau.

BRCA1 est une protéine qui navette entre le noyau et le cytoplasme, se déplaçant constamment entre les deux compartiments. BARD1 joue un rôle clé dans le transport de BRCA1 vers le noyau en masquant le signal d'export nucléaire de BRCA1 et en utilisant son propre signal de localisation nucléaire pour faire pénétrer le complexe à l'intérieur. Lorsque le complexe BRCA1-BARD1 est perturbé, BRCA1 s'accumule dans le cytoplasme et déclenche l'apoptose.

L'apoptose induite par BRCA1 peut se produire par plusieurs voies distinctes :

1. Voie dépendante de p53 : BRCA1 régule l'expression du gène 3 inductible par p53 (PIG3), une protéine en aval de p53. Les données cliniques suggèrent une association significative entre l'expression de PIG et celle de BRCA1, ainsi qu'une survie accrue des patientes atteintes d'un cancer du sein.
2. Voies indépendantes de p53 via les signaux Ras-MEKK4-JNK et Fas : ces voies peuvent activer la caspase 8, un exécutant clé de l'apoptose. L'export nucléaire de BRCA1 déclenche cette cascade.
3. Signalisation MEKK4/JNK médiée par GADD45 : BRCA1 induit la mort cellulaire en activant le gène GADD45 (growth arrest and DNA damage 45), indépendamment de p53. GADD45 se lie et active MTK1/MEKK4, qui se situe en amont de la voie p38/JNK.
4. Libération de calcium apoptotique : BRCA1 se lie aux récepteurs de l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3Rs) pour faciliter la libération de calcium, ce qui régule de nombreuses voies de signalisation liées à l'apoptose.
5. Voie dépendante d'ERα : BRCA1-BARD1 sont nécessaires pour l'ubiquitination et la dégradation d'ERα. La répression de l'un ou l'autre entraîne une accumulation d'ERα, créant une boucle de rétroaction. En réduisant les niveaux d'ERα, BRCA1 peut améliorer l'apoptose.
6. Dégradation de Bcl2 médiée par le BRCA1 cytoplasmique : Le BRCA1 nucléaire facilite la synthèse de Bcl2 (une protéine anti-apoptotique), tandis que le BRCA1 cytoplasmique favorise la dégradation protéasomale de Bcl2, faisant pencher la balance vers la mort cellulaire.

L'emplacement du BRCA1 est d'une importance capitale. Dans les cellules normales et dans les tumeurs provenant de tissus autres que le sein et l'ovaire, le BRCA1 se trouve sous forme de phosphoprotéine nucléaire. Cependant, BRCA1 est principalement cytoplasmique dans les cellules cancéreuses du sein et de l'ovaire.

Cela conduit à une insight fascinante concernant le pronostic. La réduction des niveaux de protéine BRCA1 nucléaire a indépendamment des effets favorables sur la survie sans récidive et la survie globale. Le BRCA1 cytoplasmique est associé à des taux de récurrence plus faibles car il corrèle avec une moins grande métastase ganglionnaire. Inversement, la détection de la protéine BRCA1 dans le noyau est associée à un mauvais pronostic.

Les auteurs notent que puisque plus de 50 % des tumeurs solides portent des mutations de p53, le BRCA1 génétiquement normal peut fonctionner de manière anormale en raison d'un transport noyau-cytoplasme compromis chez les patientes atteintes de cancer du sein sporadique avec un p53 dysfonctionnel. Cela suggère que la translocation du BRCA1 nucléaire vers le cytoplasme pourrait être une stratégie utile pour sensibiliser les cancers du sein sporadiques déficients en p53 à la thérapie endommageant l'ADN.

Ubiquitination : Marquer les protéines pour destruction

L'activité ligase d'ubiquitine E3 du complexe BRCA1-BARD1 joue un rôle régulateur dans la duplication des centrosomes (les centrosomes sont des structures qui aident les cellules à se diviser) et l'assemblage du pôle du fuseau mitotique. Il a été rapporté que BRCA1 ubiquitine la nucléophosmine (NPM1), une protéine centrosomique importante pour la duplication des centrosomes.

L'hétérodimère BRCA1-BARD1 produit des conjugués de BRCA1 portant principalement des chaînes polyubiquitine liées par la lysine 6 (K6). De manière intéressante, l'autoubiquitination de BRCA1 pourrait ne pas être directement responsable de sa dégradation sensible au protéasome, car les niveaux de ces conjugués ne sont pas affectés par les inhibiteurs du protéasome — un indice que l'ubiquitination liée à K6 sert une fonction de signalisation plutôt qu'un signal de dégradation.

Les substrats connus de BRCA1-BARD1 incluent Aurora B, Cdc25c, claspin, CtIP, cycline B, ERα, H2A, LARP7, macroH2A1, NF2, nucléophosmine, Oct1, p50, récepteur de la progestérone, RPB1, BPB8, TFIIE, topoisomérase IIα et γ-tubuline. Ces substrats divers reflètent l'implication de BRCA1 dans de nombreux processus cellulaires au-delà de la réparation de l'ADN.

Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patientes

Cet article remet en question l'accent traditionnel mis uniquement sur les mutations de BRCA1. Les auteurs soutiennent que la carence en BRCA1 devrait être définie plus largement pour inclure la réduction des niveaux de protéine BRCA1, qui peut résulter de modifications épigénétiques (comme la méthylation du promoteur) ou d'une dégradation protéasomale accrue. Cette définition élargie englobe près de la moitié des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif.

À ce jour, plus de 1 600 mutations ont été identifiées dans le gène BRCA1. Les mutations les plus fréquentes se situent dans les domaines BRCT et RING, ainsi que dans les exons 11–13 — des régions essentielles à la fonction de BRCA1 et aux sites de liaison pour les protéines interagissantes telles que c-Myc, RAD50, pRb, RAD51, BRCA2 et PALB2. Les mutations les plus courantes sont 185delAG et 5382insC, des mutations par décalage du cadre de lecture (changements génétiques qui modifient la façon dont la protéine est lue) trouvées respectivement dans les domaines RING et BRCT. D'autres mutations germinales courantes, 3819del5 et 4153delA, se trouvent sur l'exon 11.

La forte prévalence de la perte d'hétérozygotie (LOH) du BRCA1 — allant de 29,4 % à 52 % dans diverses études — soutient la fonction classique de suppresseur de tumeur du BRCA1. Chez les patientes qui héritent d'une copie mutée du gène BRCA1, la copie saine est souvent perdue dans le tissu tumoral. Cette observation, combinée à la rareté des mutations somatiques, a conduit les chercheurs à suggérer que l'haploinsuffisance — où une seule copie fonctionnelle n'est pas suffisante — pourrait expliquer la perte de la fonction suppresseur de tumeur du BRCA1 dans le cancer du sein sporadique.

Pour les patientes, le message le plus pertinent est que la stabilité accrue de la protéine BRCA1 cytoplasmique peut être thérapeutiquement utile pour sensibiliser les cancers du sein triple négatifs à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Si les chercheurs peuvent développer des médicaments qui stabilisent le BRCA1 dans le cytoplasme ou favorisent son exportation hors du noyau, ces traitements pourraient rendre les cancers du sein sporadiques déficients en p53 — qui sont courants — plus sensibles aux thérapies endommageant l'ADN.

L'association entre la carence en BRCA1 et le cancer du sein triple négatif ouvre plusieurs voies thérapeutiques :

• Sensibilité aux inhibiteurs de PARP : Les tumeurs déficientes en BRCA1 ont une recombinaison homologue défectueuse, ce qui les rend vulnérables aux inhibiteurs de PARP (une classe de médicaments qui bloquent une autre voie de réparation de l'ADN).
• Restauration du BRCA1 cytoplasmique : Les médicaments qui favorisent l'accumulation cytoplasmique du BRCA1 pourraient promouvoir l'apoptose et sensibiliser les tumeurs au traitement.
• Exploitation des voies de dégradation protéasomale : Comprendre ce qui cause la dégradation du BRCA1 pourrait conduire à des médicaments qui l'empêchent.

Limites de l'étude

En tant qu'article de revue, cet article synthétise la recherche existante plutôt que de présenter de nouvelles données expérimentales. Plusieurs limitations importantes doivent être notées :

• Les mécanismes par lesquels le BRCA1 cytoplasmique induit la mort cellulaire restent à comprendre pleinement et impliquent probablement plusieurs facteurs.
• La plupart des études se sont concentrées sur le déficit en BRCA1 dû aux mutations génétiques, et seule une minorité de patients porte effectivement des mutations BRCA1. La recherche sur la régulation au niveau protéique est encore émergente.
• La région centrale du BRCA1 présente une très faible confiance du modèle dans les prédictions structurales, ce qui rend difficile l'étude des interactions médicamenteuses avec cette région.
• La relation entre la localisation de la protéine BRCA1 et les résultats cliniques des patients est complexe et n'est pas entièrement résolue ; bien que certaines études montrent une signification pronostique basée sur la distribution subcellulaire, d'autres suggèrent que les pronostics des cancers du sein porteurs de variants pathogènes de BRCA1 et des cancers sporadiques ne diffèrent pas.

Recommandations pour les Patients

Bien que cette recherche en soit principalement au stade préclinique et à l'état de revue, les patients peuvent prendre plusieurs mesures pratiques basées sur ces résultats :

1. Connaissez votre statut génétique : Si vous avez un cancer du sein triple négatif, un test génétique pour les mutations BRCA1 est recommandé, car 10 à 15 % des patients atteints de ce type de cancer portent de telles mutations. Connaître votre statut peut guider les décisions thérapeutiques, y compris l'utilisation d'inhibiteurs de PARP.
2. Discutez des tests au niveau protéique avec votre oncologue : À mesure que la définition élargie du déficit en BRCA1 devient plus largement adoptée, le test des niveaux réduits de protéine BRCA1 (et non seulement des mutations) pourrait faire partie des soins standards.
3. Envisagez les essais cliniques : Les essais explorant la stabilité de la protéine BRCA1, la translocation cytoplasmique et les thérapies combinées avec des agents endommageant l'ADN constituent un domaine de recherche actif. Demandez à votre oncologue votre éligibilité.
4. Comprenez le statut p53 de votre tumeur : Puisque plus de la moitié des tumeurs solides portent des mutations p53, et que le dysfonctionnement de p53 affecte le comportement de navette du BRCA1, connaître le statut p53 de votre tumeur peut éclairer le pronostic et la sensibilité au traitement.
5. Restez informé des thérapies émergentes : Le concept de « thérapie médiée par BRCA1 » évolue. Les traitements qui stabilisent le BRCA1 cytoplasmique ou favorisent son export nucléaire pourraient éventuellement compléter les chimiothérapies et les régimes de radiothérapie existants.

Questions Fréquemment Posées

Qu'est-ce que le cancer du sein triple négatif ?

Le cancer du sein triple négatif, ou CSTN, est un sous-type agressif de cancer du sein qui manque de récepteurs des œstrogènes, de récepteurs de la progestérone et de HER2. Il représente environ 10 à 15 % de tous les cancers du sein. Le CSTN est souvent diagnostiqué à un stade avancé, présente un risque plus élevé de récurrence et une survie à cinq ans plus faible par rapport aux autres types.

Que fait la protéine BRCA1 dans les cellules ?

BRCA1 agit comme un ouvrier maître de la réparation de l'ADN. Il répare l'ADN endommagé, active des points de contrôle du cycle cellulaire qui arrêtent la division cellulaire pour permettre les réparations, et favorise l'apoptose — mort cellulaire programmée — si les dommages sont trop sévères. BRCA1 régule également l'ubiquitination des protéines et le remodelage de la chromatine. La perte de fonction du BRCA1 entraîne une instabilité génomique et le cancer.

Pourquoi la localisation du BRCA1 à l'intérieur d'une cellule est-elle importante ?

BRCA1 effectue normalement une navette entre le noyau et le cytoplasme. Le BRCA1 nucléaire aide à réparer l'ADN, mais le BRCA1 cytoplasmique déclenche l'apoptose. Dans les cancers du sein et de l'ovaire, le BRCA1 est souvent principalement cytoplasmique. De manière remarquable, le BRCA1 cytoplasmique est lié à des taux de récurrence plus faibles, tandis que le BRCA1 nucléaire est associé à un mauvais pronostic.

Comment la stabilité de la protéine BRCA1 pourrait-elle être utilisée pour traiter le cancer du sein triple négatif ?

Les chercheurs proposent que des médicaments qui stabilisent le BRCA1 dans le cytoplasme, ou favorisent son export depuis le noyau, pourraient rendre les tumeurs triple négatives plus sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Cela pourrait être particulièrement utile pour les cancers du sein sporadiques déficients en p53, qui sont courants. De telles stratégies en sont encore aux stades précliniques ou de recherche précoce.

Dois-je subir un test génétique pour BRCA1 si je souffre d'un cancer du sein triple négatif ?

Oui, un test génétique pour les mutations BRCA1 est recommandé pour les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif, car 10 à 15 % d'entre eux portent de telles mutations. Connaître votre statut peut orienter les décisions thérapeutiques, y compris l'utilisation d'inhibiteurs de PARP. Discutez avec votre oncologue des tests au niveau protéique, car une réduction de la protéine BRCA1 — et pas seulement la présence de mutations — peut également influencer le traitement.

Quelles sont les limites de cette recherche sur BRCA1 et le cancer du sein triple négatif ?

Il s'agit d'un article de revue, et non de nouvelles données expérimentales. Les mécanismes par lesquels la protéine BRCA1 cytoplasmique provoque la mort cellulaire ne sont pas entièrement compris. La plupart des études se concentrent sur les mutations BRCA1, tandis que la régulation au niveau protéique est encore en cours d'élucidation. La région centrale de BRCA1 est difficile à étudier structurellement. De plus, les résultats pronostiques basés sur la localisation de BRCA1 ne sont pas entièrement cohérents d'une étude à l'autre.

Dois-je obtenir un deuxième avis sur mon plan de traitement du cancer du sein triple négatif si ma tumeur présente des niveaux réduits de protéine BRCA1 mais aucune mutation du gène BRCA1 ?

Oui, un deuxième avis peut être précieux car cette revue indique que des niveaux réduits de protéine BRCA1, et pas seulement des mutations, peuvent être à l'origine de près de la moitié des cas de cancer du sein triple négatif. Cette définition plus large de la déficience en BRCA1 pourrait affecter les options de traitement, telles que la sensibilité aux inhibiteurs de PARP ou à la chimiothérapie. Discuter avec un spécialiste de votre statut protéique BRCA1 et de votre statut p53 tumoraux peut aider à clarifier si votre plan de traitement est aligné sur les recherches émergentes concernant la stabilité de la protéine BRCA1 cytoplasmique. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article Title: BRCA1 deficiency in triple-negative breast cancer

Authors: Eun Choi, Gil-im Mun, Joohyun Lee, Hanhee Lee, Jaeho Cho, and Yun-Sil Lee (corresponding author)

Affiliations: Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, Seoul, Republic of Korea; Department of Radiation Oncology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

Journal: Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 158 (2023), Article 114090

Publication Date: Received October 24, 2022; revised November 24, 2022; accepted December 2, 2022; available online December 6, 2022

DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.114090

Funding/Open Access: This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), published by Elsevier Masson SAS.

Remarque : Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer les conseils médicaux professionnels. Les patients doivent consulter leurs prestataires de soins de santé concernant leurs conditions spécifiques et les options de traitement.