Comprender la deficiencia de BRCA1 en el cáncer de mama triple negativo: una guía para pacientes sobre cómo la estabilidad de la proteína podría transformar el tratamiento

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué BRCA1 es importante en el cáncer de mama
• La estructura de la proteína BRCA1
• Qué hace BRCA1 en sus células
• Reparación del ADN y estabilidad genómica
• Puntos de control del ciclo celular: los frenos de seguridad de la célula
• Apoptosis: cómo se autodestruyen las células
• Ubiquitinación: etiquetar proteínas para su destrucción
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones para pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Los niveles reducidos de la proteína BRCA1, no solo las mutaciones, podrían impulsar casi la mitad de los casos de cáncer de mama triple negativo.
• La BRCA1 citoplasmática desencadena la apoptosis; la BRCA1 nuclear se asocia con un peor pronóstico en el cáncer de mama.
• Las mutaciones en BRCA1 ocurren en el 10–15 % de las pacientes con cáncer de mama triple negativo; más del 75 % de las portadoras de mutaciones en BRCA1 desarrollan CMTN.
• Los fármacos que estabilizan la BRCA1 citoplasmática podrían hacer que los tumores triple negativos sean más sensibles a la quimioterapia y a la radiación.
• Las pruebas genéticas de línea germinal en pacientes con cáncer de mama triple negativo son actualmente una práctica común.

Antecedentes: por qué BRCA1 es importante en el cáncer de mama

El gen 1 de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1) es un conocido gen supresor de tumores que con frecuencia está mutado en los cánceres de mama y ovario hereditarios (familiares). Piense en BRCA1 como uno de los trabajadores maestros de reparación de su cuerpo: ayuda a reparar el ADN dañado antes de que los errores puedan convertir las células en cancerosas.

Las cifras son sorprendentes. Las mutaciones en BRCA1 aumentan el riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama hasta en un 51% en comparación con la población general. Se estima que el 20–25% de los cánceres de mama hereditarios y el 5–10% de todos los cánceres de mama se deben a mutaciones en BRCA1. Si bien estas mutaciones son poco frecuentes (menos del 5%) en los tumores esporádicos (cánceres sin una causa hereditaria clara), los cánceres de mama de alto grado a menudo muestran pérdida de heterocigosidad (LOH) de BRCA1, un evento genético en el que se pierde la copia normal restante del gen.

Para las pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), la conexión es especialmente importante. La frecuencia de mutación de BRCA1 es mayor (10–15%) en el TNBC, y más del 75% de las pacientes con cáncer de mama y mutaciones en BRCA1 desarrollan el fenotipo TNBC. El TNBC es un subtipo agresivo definido por la ausencia de tres receptores: receptor de estrógenos (ER), receptor de progesterona (PR) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). El TNBC representa un estimado de 10–15% de todos los cánceres de mama y a menudo se asocia con enfermedad en estadio avanzado, tumores de mayor grado en el momento del diagnóstico, mayor riesgo de recurrencia y tasas de supervivencia a 5 años más bajas en comparación con otros tipos de cáncer de mama.

Los autores señalan que el 48–66% de las portadoras de mutaciones en BRCA1 desarrollan TNBC, tasas muy superiores al aproximadamente 20% observado en las no portadoras. Esta estrecha asociación entre la deficiencia de BRCA1, el cáncer de mama de tipo basal y el TNBC plantea una pregunta importante: ¿desempeña la pérdida de la función de BRCA1 un papel en el desarrollo del TNBC esporádico (cánceres sin mutaciones heredadas)? ¿Y se puede explotar terapéuticamente esa relación?

Más allá de las mutaciones, otros mecanismos pueden alterar la función de BRCA1. La metilación del promotor (una modificación química que silencia los genes) ocurre en aproximadamente el 30% de los cánceres de mama esporádicos y en el 15–57% de los casos de TNBC. Las mutaciones somáticas y las deleciones génicas son mecanismos alternativos adicionales. Estos tumores con defectos de BRCA1 muestran características biológicas y clínicas similares a los tumores que albergan mutaciones en BRCA1, y generalmente son de alto grado con mal pronóstico.

La idea crucial de esta revisión es que los niveles reducidos de la proteína BRCA1, no solo las mutaciones genéticas, representan casi la mitad de todas las pacientes con TNBC. Esta definición ampliada de la deficiencia de BRCA1 abre nuevas posibilidades terapéuticas centradas en la estabilidad de la proteína en lugar de la reparación génica.

La estructura de la proteína BRCA1

El gen BRCA1 consta de 24 exones (los segmentos codificantes del ADN) y produce una proteína de 1,863 aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas). La proteína tiene dos regiones funcionales principales: un dominio RING N-terminal y dominios BRCT en tándem en el otro extremo.

El dominio RING contiene un motivo de dedo RING, una estructura especializada que actúa como una estación de acoplamiento para otras proteínas. Esta región es fundamental para la actividad de ubiquitina ligasa E3 de BRCA1, que explicaremos con más detalle a continuación. Una proteína llamada BARD1 interactúa con BRCA1 a través de esta región RING, y juntas forman un heterodímero (un complejo de dos proteínas diferentes). Esta asociación aumenta drásticamente la actividad enzimática de BRCA1. La estructura es elegante: la hélice N-terminal de BRCA1 y la hélice C-terminal de BARD1 se alinean de manera antiparalela, como dos personas mirando en direcciones opuestas mientras se toman de las manos.

El dominio BRCT (que se encuentra en el extremo C-terminal) participa en las interacciones entre BRCA1 y las fosfoproteínas, proteínas que han sido modificadas por grupos fosfato, principalmente por enzimas llamadas quinasas ATM y ATR. El dominio BRCT reconoce una secuencia proteica específica llamada pSer-X-X-Phe, lo que permite que BRCA1 se una a socios como BACH1, CtIP y CCDC98/Abraxas.

La región central de BRCA1 cubre más del 60% de la secuencia de la proteína y está codificada principalmente por un único exón largo (exón 11). Esta región contiene dos señales de localización nuclear (NLS) en los aminoácidos 503–508 y 606–615, que son las "etiquetas de dirección" que dirigen a BRCA1 para que se mueva hacia el núcleo. Una señal de exportación nuclear (NES) en los aminoácidos 81–99 es necesaria para el transporte en la dirección opuesta: fuera del núcleo hacia el citoplasma.

La proteína también contiene un dominio de agrupación de serina (SCD) que abarca los residuos 1280–1524. Esta región es rica en sitios de fosforilación (lugares donde se pueden añadir grupos fosfato) que son el objetivo de las quinasas ATM/ATR. Cuando el ADN está dañado, la fosforilación de estos sitios promueve el reclutamiento de BRCA1 a los sitios de roturas de doble cadena (DSB), el tipo más peligroso de daño al ADN.

La región central de BRCA1 es intrínsecamente desordenada, lo que significa que no se pliega en una forma tridimensional fija. Esto le permite interactuar con muchas proteínas diferentes. La herramienta de predicción de estructuras AlphaFold se ha utilizado para modelar esta región, aunque con una confianza de modelo muy baja, lo que refleja su naturaleza flexible.

Qué hace BRCA1 en sus células

BRCA1 es una proteína multitarea involucrada en numerosos procesos celulares: reparación del daño al ADN, activación de puntos de control del ciclo celular, regulación transcripcional, ubiquitinación de proteínas, remodelación de la cromatina y apoptosis (muerte celular programada). Comprender estas funciones ayuda a explicar por qué la pérdida de BRCA1 es tan perjudicial.

Reparación del ADN y estabilidad genómica

La función supresora de tumores más conocida de BRCA1 es el mantenimiento de la estabilidad genómica. Cuando el ADN está dañado, BRCA1 se hiperfosforila (se carga de grupos fosfato) y se reubica rápidamente en los sitios de replicación del ADN, reclutando múltiples complejos proteicos que pueden reconocer y reparar el ADN dañado mientras activan los puntos de control del ciclo celular.

Varios residuos de serina específicos en BRCA1, incluidos S988, S1189, S1387, S1423, S1457, S1524 y S1542, son fosforilados por quinasas de punto de control como Chk1, Chk2, ATR o ATM. Cada evento de fosforilación ayuda a ajustar con precisión la actividad de BRCA1.

BRCA1 desempeña un papel fundamental en la decisión de qué vía de reparación del ADN utiliza la célula. Las dos opciones principales son la unión de extremos no homólogos (NHEJ, por sus siglas en inglés) y la recombinación homóloga (HR, por sus siglas en inglés). La recombinación homóloga es el método de reparación más preciso, ya que utiliza un cromosoma hermano como plantilla. Las células deficientes en BRCA1 muestran una reparación de roturas de doble cadena mediada por HR gravemente alterada.

Así es como funciona el proceso: cuando el ADN se rompe, los extremos se resecan para producir colas de ADN monocatenario. Estas colas se recubren con una proteína llamada proteína de replicación A (RPA), que posteriormente es desplazada por RAD51, una proteína recombinasa esencial para la reparación por HR. El complejo BRCA1-BARD1 mejora este proceso al interactuar directamente con RAD51, lo que permite la captura de ADN dúplex homólogo y el ensamblaje del complejo sináptico que forma el bucle de desplazamiento (D-loop). El complejo BRCA1-BARD1 también ayuda a regular los puntos de control del ciclo celular al contrarrestar una proteína llamada 53BP1 durante la resección de los extremos del ADN y al promover la actividad de la nucleasa de resección MRN/CtIP.

Puntos de control del ciclo celular: los frenos de seguridad de la célula

BRCA1 activa los puntos de control del daño al ADN en tres fases críticas del ciclo celular: G1/S, intra-S y G2/M. Estos puntos de control actúan como compuertas de control de calidad, pausando el ciclo celular cuando se detecta daño en el ADN para que se puedan realizar las reparaciones antes de que la célula se divida.

La investigación de Xu et al. demostró el papel crucial de BRCA1 en el punto de control de la fase S. En células deficientes en BRCA1, el punto de control de la fase S estaba alterado durante el daño al ADN, pero la introducción de un gen BRCA1 funcional restauró la actividad normal. BRCA1 participa en el punto de control de la fase S mediante la regulación de la actividad de la quinasa Chk1. Curiosamente, la activación de este punto de control se asocia con la fosforilación de la serina 1387 por ATM, lo que sugiere que la BRCA1 fosforilada ayuda a reclutar otros componentes reguladores en la cascada de señalización.

Diferentes mutaciones afectan diferentes funciones de los puntos de control. Por ejemplo:

• Mutación de la serina 1423: elimina la capacidad de BRCA1 para inducir la detención en G2-M, pero conserva la función de reparación del ADN
• Mutación de la serina 1387: interrumpe el punto de control de la fase S inducible por radiación ionizante, pero no es necesaria para la detención en G2-M
• Mutación de la serina 988: interrumpe la recombinación homóloga, pero no afecta el punto de control de la fase S
• Mutaciones de las serinas 1423/1524: se asocian con una HR normal, pero carecen de actividad del punto de control G2-M

El complejo BRCA1-Abraxas-RAP80 activa el punto de control G2-M al desencadenar la fosforilación de Chk1. Durante la fase G2, el complejo CtIP-BRCA1 contribuye a la activación del punto de control de la transición G2-M. Incluso durante la mitosis, la cascada de señalización Chk2-BRCA1 se activa aguas abajo de DNA-PKcs e influye en el ensamblaje de los microtúbulos mitóticos.

Apoptosis: cómo se autodestruyen las células

Una de las áreas más interesantes que se analizan en esta revisión es el papel de BRCA1 en la apoptosis, el proceso mediante el cual las células dañadas se autodestruyen deliberadamente. Esta es la última línea de defensa del cuerpo contra la formación de cáncer. Los autores enfatizan que la apoptosis dependiente de BRCA1 se induce principalmente cuando BRCA1 se acumula en el citoplasma, no en el núcleo.

BRCA1 es una proteína que se desplaza entre el núcleo y el citoplasma, moviéndose constantemente entre los dos compartimentos. BARD1 desempeña un papel clave en el transporte de BRCA1 al núcleo al enmascarar la señal de exportación nuclear de BRCA1 y utilizar su propia señal de localización nuclear para llevar el complejo al interior. Cuando el complejo BRCA1-BARD1 se interrumpe, BRCA1 se acumula en el citoplasma y desencadena la apoptosis.

La apoptosis inducida por BRCA1 puede ocurrir a través de varias vías distintas:

1. Vía dependiente de p53: BRCA1 regula la expresión del gen 3 inducible por p53 (PIG3), una proteína aguas abajo de p53. Los datos clínicos sugieren una asociación significativa entre la expresión de PIG y BRCA1 y una mayor supervivencia de las pacientes con cáncer de mama.
2. Vías independientes de p53 a través de la señalización de Ras-MEKK4-JNK y Fas: estas vías pueden activar la caspasa 8, un ejecutor clave de la apoptosis. La exportación nuclear de BRCA1 desencadena esta cascada.
3. Señalización de MEKK4/JNK mediada por GADD45: BRCA1 induce la muerte celular al activar el gen de detención del crecimiento y daño al ADN 45 (GADD45), independientemente de p53. GADD45 se une y activa MTK1/MEKK4, que se encuentra aguas arriba de la vía p38/JNK.
4. Liberación de calcio en la apoptosis: BRCA1 se une a los receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R) para facilitar la liberación de calcio, que regula muchas vías de señalización relacionadas con la apoptosis.
5. Vía dependiente de ERα: BRCA1-BARD1 son necesarios para la ubiquitinación y degradación de ERα. La represión de cualquiera de ellos da lugar a la acumulación de ERα, creando un bucle de retroalimentación. Al reducir los niveles de ERα, BRCA1 puede potenciar la apoptosis.
6. Degradación de Bcl2 mediada por BRCA1 citosólico: El BRCA1 nuclear facilita la síntesis de Bcl2 (una proteína antiapoptótica), mientras que el BRCA1 citosólico promueve la degradación proteasomal de Bcl2, inclinando la balanza hacia la muerte celular.

La ubicación de BRCA1 es enormemente importante. En las células normales y en los tumores de tejidos distintos de la mama y el ovario, BRCA1 se encuentra como una fosfoproteína nuclear. Sin embargo, BRCA1 es predominantemente citoplasmático en las células de cáncer de mama y de ovario.

Esto conduce a una observación fascinante sobre el pronóstico. La reducción de los niveles de la proteína BRCA1 nuclear tiene efectos favorables independientes tanto en la supervivencia libre de recaída como en la supervivencia global. El BRCA1 citoplasmático se asocia con tasas más bajas de recurrencia porque se correlaciona con una menor metástasis en los ganglios linfáticos. Por el contrario, la detección de la proteína BRCA1 en el núcleo se asocia con un mal pronóstico.

Los autores señalan que, dado que más del 50% de los tumores sólidos albergan mutaciones en p53, el BRCA1 genéticamente normal puede funcionar de manera anormal debido a un transporte núcleo-citoplasmático comprometido en pacientes con cáncer de mama esporádico con p53 disfuncional. Esto sugiere que la translocación de BRCA1 nuclear al citoplasma podría ser una estrategia útil para sensibilizar los cánceres de mama esporádicos con deficiencia de p53 a la terapia que daña el ADN.

Ubiquitinación: etiquetado de proteínas para su destrucción

La actividad de ubiquitina ligasa E3 del complejo BRCA1-BARD1 desempeña un papel regulador en la duplicación de los centrosomas (los centrosomas son estructuras que ayudan a las células a dividirse) y en el ensamblaje del polo del huso mitótico. Se ha informado de que BRCA1 ubiquitina a la nucleofosmina (NPM1), una proteína centrosomal importante para la duplicación de los centrosomas.

El heterodímero BRCA1-BARD1 produce conjugados de BRCA1 que albergan principalmente cadenas de poliubiquitina unidas a la lisina 6 (K6). Curiosamente, la autoubiquitinación de BRCA1 puede no ser directamente responsable de su degradación sensible al proteasoma, ya que los niveles de estos conjugados no se ven afectados por los inhibidores del proteasoma, una pista de que la ubiquitinación unida a K6 cumple una función de señalización en lugar de una señal de degradación.

Los sustratos conocidos de BRCA1-BARD1 incluyen Aurora B, Cdc25c, claspina, CtIP, ciclina B, ERα, H2A, LARP7, macroH2A1, NF2, nucleofosmina, Oct1, p50, receptor de progesterona, RPB1, BPB8, TFIIE, topoisomerasa IIα y γ-tubulina. Estos diversos sustratos reflejan la participación de BRCA1 en muchos procesos celulares más allá de la reparación del ADN.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

Esta revisión desafía el enfoque tradicional centrado únicamente en las mutaciones de BRCA1. Los autores argumentan que la deficiencia de BRCA1 debería definirse de manera más amplia para incluir niveles reducidos de la proteína BRCA1, que pueden ser el resultado de modificaciones epigenéticas (como la metilación del promotor) o de un aumento de la degradación proteasomal. Esta definición ampliada abarca casi la mitad de todos los pacientes con cáncer de mama triple negativo.

Hasta la fecha, se han identificado más de 1 600 mutaciones en el gen BRCA1. Las mutaciones más frecuentes se localizan en los dominios BRCT y RING, así como en los exones 11 a 13, regiones esenciales para la función de BRCA1 y sitios de unión para proteínas que interactúan como c-Myc, RAD50, pRb, RAD51, BRCA2 y PALB2. Las mutaciones más comunes son 185delAG y 5382insC, mutaciones de cambio de marco (cambios genéticos que alteran la forma en que se lee la proteína) que se encuentran en los dominios RING y BRCT, respectivamente. Otras mutaciones comunes en la línea germinal, 3819del5 y 4153delA, se encuentran en el exón 11.

La alta prevalencia de pérdida de heterocigosidad (LOH) de BRCA1, que oscila entre 29.4% y 52% en diversos estudios, respalda la función clásica de BRCA1 como supresor tumoral. En los pacientes que heredan una copia mutada de BRCA1, la copia sana a menudo se pierde en el tejido tumoral. Esta observación, combinada con la rareza de las mutaciones somáticas, llevó a los investigadores a sugerir que la haploinsuficiencia, cuando una sola copia funcional no es suficiente, puede explicar la pérdida de la función supresora de tumores de BRCA1 en el cáncer de mama esporádico.

Para los pacientes, el mensaje más práctico es que una mayor estabilidad de la proteína BRCA1 citoplasmática puede ser terapéuticamente útil para sensibilizar los cánceres de mama triple negativo a la quimioterapia y la radioterapia. Si los investigadores pueden desarrollar fármacos que estabilicen BRCA1 en el citoplasma o promuevan su exportación desde el núcleo, estos tratamientos podrían hacer que los cánceres de mama esporádicos con deficiencia de p53, que son comunes, respondan mejor a las terapias que dañan el ADN.

La asociación entre la deficiencia de BRCA1 y el cáncer de mama triple negativo abre varias vías terapéuticas:

• Sensibilidad a los inhibidores de PARP: los tumores con deficiencia de BRCA1 tienen una recombinación homóloga defectuosa, lo que los hace vulnerables a los inhibidores de PARP (una clase de fármacos que bloquean una vía de reparación del ADN diferente).
• Restauración del BRCA1 citoplasmático: los fármacos que potencian la acumulación citoplasmática de BRCA1 podrían promover la apoptosis y sensibilizar los tumores al tratamiento.
• Aprovechamiento de las vías de degradación proteasomal: comprender qué causa la degradación de BRCA1 podría conducir a fármacos que la prevengan.

Limitaciones del estudio

Como artículo de revisión, este trabajo sintetiza la investigación existente en lugar de presentar nuevos datos experimentales. Deben señalarse varias limitaciones importantes:

• Los mecanismos por los cuales la BRCA1 citoplasmática induce la muerte celular aún no se comprenden por completo y es probable que involucren varios factores.
• La mayoría de los estudios se han centrado en la deficiencia de BRCA1 debida a mutaciones genéticas, y solo una minoría de pacientes porta realmente mutaciones en BRCA1. La investigación sobre la regulación a nivel de proteína aún está emergiendo.
• La región central de BRCA1 tiene una confianza de modelo muy baja en las predicciones estructurales, lo que dificulta el estudio de las interacciones de fármacos con esta región.
• La relación entre la ubicación de la proteína BRCA1 y los resultados de las pacientes es compleja y no está completamente resuelta; mientras que algunos estudios muestran importancia pronóstica según la distribución subcelular, otros sugieren que los pronósticos del cáncer de mama con variante patogénica de BRCA1 y del cáncer de mama esporádico no difieren.

Recomendaciones para pacientes

Si bien esta investigación se encuentra principalmente en la etapa preclínica y de revisión, las pacientes pueden tomar varias medidas prácticas basadas en estos hallazgos:

1. Conozca su estado genético: Si usted tiene cáncer de mama triple negativo, se recomienda la prueba genética para detectar mutaciones en BRCA1, ya que entre el 10 y el 15 % de las pacientes con cáncer de mama triple negativo portan dichas mutaciones. Conocer su estado puede orientar las decisiones de tratamiento, incluido el uso de inhibidores de PARP.
2. Hable con su oncólogo sobre las pruebas a nivel de proteína: A medida que la definición ampliada de deficiencia de BRCA1 se adopte más ampliamente, las pruebas para detectar niveles reducidos de la proteína BRCA1 (no solo mutaciones) podrían formar parte de la atención estándar.
3. Investigación sobre inhibidores de CTSS: Los autores informan que el tratamiento con inhibidores de CTSS promovió la apoptosis y la radiosensibilización en células de cáncer de mama triple negativo. Sugieren que inhibir la degradación de la proteína BRCA1 en el citoplasma puede ser una estrategia de tratamiento para potenciar la apoptosis inducida por BRCA1.
4. Comprenda el estado de p53 de su tumor: Debido a que más de la mitad de los tumores sólidos albergan mutaciones en p53, y la disfunción de p53 afecta el comportamiento de transporte de BRCA1, conocer el estado de p53 de su tumor puede informar el pronóstico y la sensibilidad al tratamiento.
5. Manténgase informada sobre las terapias emergentes: El concepto de "terapia mediada por BRCA1" está evolucionando. Los tratamientos que estabilizan la BRCA1 citoplasmática o promueven su exportación nuclear podrían eventualmente complementar los regímenes existentes de quimioterapia y radiación.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el cáncer de mama triple negativo?

El cáncer de mama triple negativo, o CMTN, es un subtipo agresivo de cáncer de mama que carece de receptores de estrógenos, receptores de progesterona y HER2. Representa aproximadamente entre el 10 y el 15 % de todos los cánceres de mama. El CMTN a menudo se diagnostica en una etapa avanzada, tiene un mayor riesgo de recurrencia y una supervivencia a cinco años más pobre en comparación con otros tipos.

¿Qué hace la proteína BRCA1 en las células?

BRCA1 actúa como un trabajador maestro de la reparación del ADN. Repara el ADN dañado, activa puntos de control del ciclo celular que pausan la división celular para realizar reparaciones y promueve la apoptosis, la muerte celular programada, si el daño es demasiado grave. BRCA1 también regula la ubiquitinación de proteínas y la remodelación de la cromatina. La pérdida de la función de BRCA1 conduce a inestabilidad genómica y cáncer.

¿Por qué importa la ubicación de BRCA1 dentro de una célula?

BRCA1 normalmente se desplaza entre el núcleo y el citoplasma. La BRCA1 nuclear ayuda a reparar el ADN, pero la BRCA1 citoplasmática desencadena la apoptosis. En el cáncer de mama y de ovario, la BRCA1 a menudo es predominantemente citoplasmática. Sorprendentemente, la BRCA1 citoplasmática se asocia con tasas de recurrencia más bajas, mientras que la BRCA1 nuclear se asocia con un mal pronóstico.

¿Cómo podría utilizarse la estabilidad de la proteína BRCA1 para tratar el cáncer de mama triple negativo?

Los investigadores proponen que los fármacos que estabilizan la BRCA1 en el citoplasma, o promueven su exportación desde el núcleo, podrían hacer que los tumores triple negativos sean más sensibles a la quimioterapia y la radioterapia. Esto puede ser especialmente útil para los cánceres de mama esporádicos con deficiencia de p53, que son comunes. Dichas estrategias aún se encuentran en etapas preclínicas o de investigación temprana.

¿Debo hacerme una prueba genética para BRCA1 si tengo cáncer de mama triple negativo?

Sí, se recomienda la prueba genética para mutaciones en BRCA1 en pacientes con cáncer de mama triple negativo porque entre el 10 y el 15 % son portadoras de dichas mutaciones. Conocer su estado puede orientar las decisiones de tratamiento, incluido el uso de inhibidores de PARP. Hable con su oncólogo sobre las pruebas a nivel de proteína, ya que la reducción de la proteína BRCA1 —no solo las mutaciones— también puede influir en el tratamiento.

¿Cuáles son las limitaciones de esta investigación sobre BRCA1 y el cáncer de mama triple negativo?

Este es un artículo de revisión, no datos experimentales nuevos. Los mecanismos por los cuales la BRCA1 citoplasmática causa muerte celular no se comprenden por completo. La mayoría de los estudios se centran en las mutaciones en BRCA1, mientras que la regulación a nivel de proteína aún está emergiendo. La región central de BRCA1 es difícil de estudiar estructuralmente. Además, los hallazgos pronósticos basados en la ubicación de BRCA1 no son totalmente consistentes entre los estudios.

¿Debo obtener una segunda opinión sobre mi plan de tratamiento para el cáncer de mama triple negativo si mi tumor muestra niveles reducidos de la proteína BRCA1 pero ninguna mutación en el gen BRCA1?

Sí, una segunda opinión puede ser valiosa porque esta revisión indica que los niveles reducidos de la proteína BRCA1, no solo las mutaciones, pueden impulsar casi la mitad de los casos de cáncer de mama triple negativo. Esta definición más amplia de deficiencia de BRCA1 podría afectar las opciones de tratamiento, como la sensibilidad a los inhibidores de PARP o a la quimioterapia. Hablar con un especialista sobre el estado de la proteína BRCA1 y el estado de p53 de su tumor puede ayudar a aclarar si su plan de tratamiento se alinea con la investigación emergente sobre la estabilidad citoplasmática de BRCA1. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original Article Title: BRCA1 deficiency in triple-negative breast cancer

Authors: Eun Choi, Gil-im Mun, Joohyun Lee, Hanhee Lee, Jaeho Cho, and Yun-Sil Lee (corresponding author)

Affiliations: Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, Seoul, Republic of Korea; Department of Radiation Oncology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

Journal: Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 158 (2023), Article 114090

Publication Date: Received October 24, 2022; revised November 24, 2022; accepted December 2, 2022; available online December 6, 2022

DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.114090

Funding/Open Access: This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), published by Elsevier Masson SAS.

Nota: Este artículo orientado al paciente se basa en investigación revisada por pares. Tiene fines educativos y no debe reemplazar el consejo médico profesional. Los pacientes deben consultar a sus proveedores de atención médica sobre sus afecciones específicas y sus opciones de tratamiento.