سرطان الثدي الثلاثي السلبي: فهم الأنواع الفرعية وكيفية توجيهها للعلاج

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
• ما هو سرطان الثدي الثلاثي السلبي؟
• الوجوه المتعددة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي: التباين النسيجي
• التباين الجزيئي: التصنيف الفرعي بالتعبير الجيني
• التوصيف الجينومي والتحليلات متعددة الأوميكس
• التصنيف البديل: جعل التصنيف الفرعي عمليًا
• الآثار العلاجية حسب النوع الفرعي
• الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى
• القيود: ما لم تستطع هذه المراجعة إثباته
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• سرطان الثدي الثلاثي السلبي ليس مرضًا واحدًا؛ فهو يشمل أنواعًا فرعية نسيجية وجزيئية ومناعية مميزة ذات نتائج مختلفة.
• الأنواع الفرعية الجزيئية الأربعة الرئيسية هي BL1 و BL2 واللحمة المتوسطة ومستقبلات الأندروجين اللمعية، ولكل منها آثار علاجية مميزة.
• تستجيب الأورام شبه القاعدية بشكل جيد للعلاج الكيميائي، بينما تكون أورام LAR أكثر مقاومة للعلاج الكيميائي وقد تحتاج إلى أساليب علاجية موجهة.
• يمكن للبدائل الكيميائية النسيجية المناعية باستخدام AR وCD8 وFOXC1 وDCLK1 تحديد الأنواع الفرعية في المختبرات الروتينية.
• الأنواع منخفضة الدرجة من سرطان الثدي الثلاثي السلبي مثل السرطانة الغدية الكيسية تتمتع عمومًا بإنذار جيد، لذا ليست كل سرطانات الثدي الثلاثية السلبية عدوانية.

خلفية: لماذا يهم هذا البحث

كان سرطان الثدي من بين أولى أنواع السرطان التي أصبح العلاج الموجه فيها روتينيًا. في الممارسة السريرية اليومية، تُصنف أورام الثدي وفقًا لتعبيرها عن ثلاثة بروتينات رئيسية: مستقبل الإستروجين (ER)، ومستقبل البروجسترون (PR)، ومستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2). يوجه هذا التصنيف قرارات العلاج بشكل مباشر.

يمكن علاج سرطانات الثدي اللمعية (الإيجابية لمستقبل الإستروجين و/أو البروجسترون) بالعلاج الهرموني. ويمكن علاج السرطانات الإيجابية لمستقبل HER2 بأدوية مضادة لـHER2. لكن 10–15% من سرطانات الثدي تفتقر إلى العلامات الثلاث جميعها — فهي "ثلاثية السلبية" — مما يعني أن هذه الخيارات الموجهة لا تنطبق عليها ببساطة.

يُعرف سرطان الثدي الثلاثي السلبي بسلوكه العدواني. فهو يميل إلى أن يكون أعلى درجة، وأكبر حجمًا عند التشخيص، ومرتبطًا بإنذار أسوأ. كما يصيب المرضى الأصغر سنًا أكثر من الأنواع الفرعية الأخرى لسرطان الثدي. كان العلاج الكيميائي الدعامة الأساسية للعلاج الجهازي، وبينما يستجيب العديد من المرضى جيدًا في البداية، فإن نسبة كبيرة منهم يعانون في النهاية من الانتكاس. تظل هذه الانتكاسات تحديًا كبيرًا في إدارة سرطان الثدي.

تلخص هذه المراجعة، التي كتبتها الدكتورة جوليا واي تسانغ والبروفيسور غاري إم تسي من قسم علم الأمراض التشريحي والخلوي في الجامعة الصينية في هونغ كونغ، أحدث الأبحاث حول عدم تجانس سرطان الثدي الثلاثي السلبي — من المظهر المجهري إلى الوراثة الجزيئية إلى البيئة المناعية — وتشرح كيف يؤدي التعرف على هذه الاختلافات إلى علاج أفضل وأكثر تخصيصًا.

ما هو سرطان الثدي الثلاثي السلبي؟

يستمد سرطان الثدي الثلاثي السلبي اسمه مما يفتقر إليه. فعلى عكس سرطانات الثدي الأخرى، لا تنتج خلايا سرطان الثدي الثلاثي السلبي مستقبلات الإستروجين أو مستقبلات البروجسترون أو HER2. وهذا يعني أن العلاجات الموجهة القياسية لسرطان الثدي — حبوب منع الهرمونات والأجسام المضادة الموجهة ضد HER2 — لا يمكنها مساعدة هؤلاء المرضى.

في عصر الطب الدقيق، يحدد الباحثون عددًا متزايدًا من التغيرات الجينية "المحركة" (الانحرافات الجينومية) التي تسبب نمو السرطان، ويطابقونها مع الأدوية الموجهة. هذه التطورات واعدة بشكل خاص لسرطان الثدي الثلاثي السلبي. بالإضافة إلى ذلك، غيرت العلاجات الجديدة التي تستهدف البيئة الدقيقة المناعية للورم (TME) — الخلايا والأنسجة المحيطة التي تدعم الورم أو تحاربه — طريقة علاج العديد من السرطانات، بما في ذلك سرطان الثدي الثلاثي السلبي.

يؤكد المؤلفان أن سرطان الثدي الثلاثي السلبي غير متجانس إلى حد كبير، مما يعني أنه يشمل العديد من الأمراض المختلفة ذات السمات المتنوعة. في حين أن معظم سرطانات الثدي الثلاثية السلبية عالية الدرجة وعدوانية، توجد أيضًا عدة أنواع فرعية مميزة منخفضة الدرجة ذات إنذار جيد. يتيح التعرف على هذا عدم التجانس نهجًا علاجيًا أكثر تفصيلًا، مما يزيد الفائدة السريرية إلى أقصى حد مع تقليل الآثار الجانبية غير الضرورية.

الوجوه المتعددة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي: عدم التجانس النسيجي

تحت المجهر، تكون الغالبية العظمى من سرطانات الثدي الثلاثية السلبية سرطانات ثدي غازية عالية الدرجة من النوع غير الخاص (IBC-NST). ومع ذلك، يُظهر بعضها سمات نخاعية — بما في ذلك حدود دافعة، وتعدد أشكال نووي ملحوظ (تباين في حجم وشكل نواة الخلية)، وانقسامات متعددة (خلايا منقسمة)، ونخر جغرافي (مناطق نسيج ميت)، وارتشاحات لمفاوية سدوية كثيفة (خلايا مناعية تغزو الورم).

تشمل المتغيرات النسيجية المميزة الأخرى تلك ذات التمايز المفترز وسرطانات الثدي الحؤولية. تحتوي الأورام المفترزة التمايز على خلايا كبيرة مميزة ذات سيتوبلازم حبيبي يوزيني وفير (سائل حبيبي مصبوغ باللون الوردي داخل الخلية) ونوى متضخمة ذات نُويات بارزة. تشمل السرطانات الحؤولية أورامًا عالية الدرجة ذات شكل حرشفي (شبيه بالجلد) أو خلايا مغزلية (ساركومية)، بالإضافة إلى أورام منخفضة الدرجة من النوع الغدي الحرشفي أو السرطانة الحؤولية الشبيهة بالورم الليفي.

تنقسم سرطانات الثدي الثلاثية السلبية منخفضة الدرجة إلى مجموعتين فرعيتين رئيسيتين:

• الأورام الشبيهة بأورام الغدد اللعابية: تشمل هذه المجموعة السرطانة الغدية الكيسية (AdCC)، والسرطانة المخاطية البشروانية، والورم الغدي العضلي الظهاري، والسرطانة الإفرازية. وهي تشترك في السمات البنيوية والوراثية مع نظيراتها في الغدد اللعابية.
• مجموعة السرطانة الخلية العنيبية: السرطانة الخلية العنيبية — التي تتميز بخلايا ظهارية صافية وحبيبية مرتبة في أنماط غدية دقيقة بشكل رئيسي — إلى جانب الورم الغدي الدقيق (MGA) والورم الغدي الدقيق اللانمطي (AMGA). يُعتبر MGA وAMGA آفات سليفة مع إمكانية التطور إلى سرطانات ثدي ثلاثية السلبية عالية الدرجة. يمكن أن تتواجد جنبًا إلى جنب مع الأورام الغازية وتعكس المشهد الجينومي المعقد لسرطانات الثدي الثلاثية السلبية التقليدية المجاورة.

تنتمي أيضًا سرطانة الخلايا الطويلة النادرة ذات القطبية المعكوسة (TCCRP) إلى فئة سرطان الثدي الثلاثي السلبي منخفض الدرجة.

السمات الوراثية لكل نوع نسيجي

يدعم كل متغير شكلي تغيرات وراثية محددة، كما هو موضح في الجدول 1 من المراجعة الأصلية:

• سرطان الثدي الغازي من النوع غير الخاص: طفرات TP53 وزيادة MYC في أكثر من 70% من الحالات؛ وتغيرات في مسار PI3K في حوالي 10%.
• سرطان الثدي الغازي من النوع غير الخاص ذو النمط النخاعي: سمات جينومية مشابهة لسرطان الثدي الغازي من النوع غير الخاص.
• التمايز المفترز: مشابه لسرطان الثدي الغازي من النوع غير الخاص ولكن مع المزيد من تغيرات مسار PI3K وعدد أقل من طفرات TP53 وزيادات MYC.
• سرطانات الثدي الحؤولية: مشابهة لسرطان الثدي الغازي من النوع غير الخاص ولكن مع المزيد من التغيرات في مساري PI3K وWnt، بالإضافة إلى انحرافات RAS-MAP kinase.
• سرطانة غدية كيسية: جين الاندماج MYB::NFIB، أو إعادة ترتيب MYBL1، أو تضخيم MYB.
• السرطانة المخاطية البشروانية: إعادة ترتيب MAML2.
• الورم الغدي العضلي الظهاري الخبيث: تغيرات في مسار PI3K وHRAS Q61.
• السرطانة الإفرازية: اندماج ETV6::NTRK3 أو إعادة ترتيب ETV6.
• سرطانة الخلايا العنيبية والسرطان المرتبط بـ MGA/AMGA: سمات جينومية مشابهة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي من النوع غير الخاص.
• السرطانة الغدية الحرشفية والسرطانة الحؤولية الشبيهة بالورم الليفي: تغيرات في مسار PI3K لكن دون طفرات TP53.
• سرطانة الخلايا الطويلة ذات القطبية المعكوسة: طفرة النقطة الساخنة IDH2 R172.

تُظهر هذه الأنماط المورفولوجية سلوكيات سريرية مختلفة. وعلى وجه الخصوص، تتمتع الأنماط منخفضة الدرجة عمومًا بإنذار جيد. ويُعد التعرف على الأنماط النسيجية أمرًا بالغ الأهمية لأنه يتجنب اتباع نهج واحد يناسب الجميع في تدبير سرطان الثدي الثلاثي السلبي.

التباين الجزيئي: التصنيف الفرعي بالتعبير الجيني

إلى جانب ما يمكن رؤيته تحت المجهر، يُظهر سرطان الثدي الثلاثي السلبي أيضًا أنماطًا جينومية متنوعة. في الدراسات الأساسية للتصنيف الجزيئي لسرطان الثدي، وُجد باستمرار أن سرطان الثدي شبه القاعدي يشبه الخلايا القاعدية/الظهارية العضلية ويُظهر تفعيلًا لمسارات التكاثر. تُظهر هذه الأورام تعبيرًا مرتفعًا عن مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) وتواترًا مرتفعًا لطفرات BRCA1 الجرثومية (gBRCA) وTP53. سريريًا ومرضيًا، هي أورام عالية الدرجة ذات إنذار سيئ.

نظرًا لأن سمات سرطان الثدي شبه القاعدي تتداخل بشكل كبير مع سرطان الثدي الثلاثي السلبي، فقد صُنفت سرطانات الثدي الثلاثية السلبية عادة ضمن المجموعة شبه القاعدية. ومع ذلك، أظهرت دراسات لاحقة أن 20–30% من سرطانات الثدي الثلاثية السلبية هي في الواقع غير شبه قاعدية وفقًا للتنميط الجيني. يحدث هذا لأن سرطان الثدي الثلاثي السلبي هو فئة كيميائية نسيجية مناعية (تعبير بروتيني) بينما يُعرَّف سرطان الثدي شبه القاعدي بالتنميط الجيني — لذا لا يُتوقع تطابق كامل بين النظامين. ومن الجدير بالملاحظة أن هذه المجموعة الأصغر من سرطانات الثدي الثلاثية السلبية غير شبه القاعدية أظهرت بقاءً أفضل، وهي تحافظ على خصائص التعبير الجيني لأنماطها الفرعية الذاتية الخاصة بها.

نمط فرعي ذاتي آخر حُدد لاحقًا هو سرطان الثدي منخفض الكلودين. تُظهر هذه الأورام تعبيرًا منخفضًا عن جينات الالتصاق بين الخلايا والتكاثر ولكنها غنية بسمات التحول الظهاري-اللحمي المتوسط (EMT)، واستجابات الجهاز المناعي، والعمليات البيولوجية المرتبطة بالخلايا الجذعية. غالبية الأورام منخفضة الكلودين هي سرطانات ثدي ثلاثية السلبية ذات إنذار سيئ، وتتجمع بين سرطانات الثدي الثلاثية السلبية ذات التمايز الحؤولي والنخاعي. بدلًا من كونها مجموعة منفصلة تمامًا، يُنظر الآن إلى النمط منخفض الكلودين على أنه نمط ظاهري معقد إضافي يتخلل أنماطًا فرعية ذاتية مختلفة — مقياس مستمر وليس فئة بسيطة بنعم/لا.

تصنيف TNBCtype: ستة أنماط فرعية

اقترحت دراسة بارزة ستة أنواع فرعية لسرطان الثدي ثلاثي السلبية (تُعرف باسم TNBCtype) استنادًا إلى تعبير الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) باستخدام التجميع بطريقة المتوسطات k:

1. شبه القاعدي 1 (BL1): غني بجينات دورة الخلية وجينات الاستجابة لتلف الحمض النووي.
2. شبه القاعدي 2 (BL2): مرتبط بجينات إشارات مستقبلات عوامل النمو.
3. المعدِّل المناعي (IM): يشمل عمليات الخلايا المناعية ومسارات الإشارات المناعية.
4. اللحمة المتوسطة (MES): جينات مُعبَّر عنها في مسارات تمايز الخلايا، والتحول الظهاري اللحمي (EMT)، وخصائص الخلايا الجذعية.
5. الشبيه بالخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة (MSL): مشابه للنمط MES ولكنه أظهر أيضًا إشارات عوامل النمو، ومعدلات منخفضة لتكاثر الجينات، وتعبيرًا منخفضًا لجينات عائلة الكلودين.
6. مستقبل الأندروجين اللمعي (LAR): النمط الفرعي الأكثر تميزًا — على الرغم من كونه سلبيًا لمستقبلات الإستروجين (ER)، فإنه يُظهر تنشيطًا للمسارات المنظمة هرمونيًا مع تعبير مرتفع لمستقبل الأندروجين (AR)، وأهدافه النهائية، والعوامل المساعدة على التنشيط. ترتبط أورام LAR بالتمايز المفترز في علم الأنسجة.

لهذه الأنماط الفرعية الستة آثار علاجية مختلفة، ولكن قيمتها الإنذارية لم تُلاحظ بشكل ثابت. تم تطوير أداة عبر الإنترنت تسمى TNBCtype لهذا التصنيف. في دراسات المتابعة، تبين أن الملامح الجينية للنمطين الفرعيين IM و MSL تأتي إلى حد كبير من الخلايا الليمفاوية المرتشحة في الورم (TILs) والخلايا اللحمية المحيطة بالورم، على التوالي — وليس فقط من الخلايا السرطانية نفسها.

التنقيح إلى أربعة أنماط فرعية رئيسية

عندما تم فصل اللحمة عن نسيج الورم، أُعيد تصنيف الحالات التي صُنفت سابقًا على أنها IM إلى BL1. أدى ذلك إلى تنقيح التصنيف إلى أربعة أنماط فرعية فقط بناءً على التعبير الجيني للخلايا السرطانية: BL1 و BL2 و MES و LAR. وكانت المعدلات المبلغ عنها بعد هذا التنقيح:

• BL1: 35–40% من سرطانات الثدي الثلاثية السلبية
• BL2: 11–20%
• MES: 20–33%
• LAR: 15–24%

وصف باحثون آخرون، باستخدام تجميع تحليل المصفوفة غير السالبة على سرطانات الثدي الثلاثية السلبية المحددة كيميائيًا نسيجيًا مناعيًا، مخططًا مشابهًا من أربعة أنماط فرعية يسمى 4-TNBC: LAR، واللحمة المتوسطة (MES)، وشبه القاعدي المثبط للمناعة (BLIS)، وشبه القاعدي المنشط للمناعة (BLIA). كان لـ BLIA أفضل إنذار عام، بينما كان لـ BLIS أسوأ إنذار. تداخل LAR و MES مع أورام LAR و MSL السابقة. أما أنماط TNBCtype المتبقية — BL1 و BL2 — فقد قُسمت بين BLIA و BLIS. أما النمط IM من TNBCtype، الذي أظهر تنظيمًا تصاعديًا لجينات التنشيط المناعي، فقد وقع ضمن النمط الفرعي BLIA.

بالمقارنة مع تصنيف PAM50، كان BLIA و BLIS بالكامل من سرطان الثدي شبه القاعدي (BLBC)، بينما وُجدت الأورام اللمعية والأورام المفرطة التعبير عن HER2 في LAR. كانت أورام MES من نوعي PAM50 لسرطان الثدي شبه القاعدي (BLBC) والشبيه بالطبيعي.

ورد مخطط مماثل من أربعة أنماط فرعية في دراسة حديثة أخرى، والتي صاغت مصطلح تصنيف FUSCC، بما في ذلك LAR و IM و BLIS و MES. ومن المثير للاهتمام وجود اختلافات عرقية في توزيع الأنماط الفرعية: كان لدى المرضى الآسيويين المزيد من النمط الفرعي LAR وعدد أقل من النمط الفرعي BLIS.

التحديات في التصنيف الفرعي

التعيين الدقيق لورم فردي إلى نمط فرعي ليس قابلًا للتكرار دائمًا. عندما طُبقت نفس استراتيجية التجميع المستخدمة في TNBCtype على مجموعتي بيانات TCGA و METABRIC، تم العثور على خمس مجموعات فقط لسرطان الثدي الثلاثي السلبي بدلاً من الست الأصلية — وتم الإبلاغ عن نقص في قابلية التكرار بالنسبة لـ BL2. ومما يزيد التعقيد، يمكن أن يتكون الورم الفردي من أنماط فرعية مختلطة، خاصة BL1 و MES. أشارت بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية إلى إمكانية وجود حالة انتقالية بين هذين النمطين الفرعيين.

التوصيف الجينومي والتحليلات متعددة الأوميكس

تم وصف الأحداث الجينومية الدافعة الكامنة في سرطان الثدي الثلاثي السلبي لأول مرة من خلال تحليل المجموعات التكاملية على مجموعة بيانات METABRIC. أظهرت المجموعة المعروفة باسم IntClust 10 — المكونة من أورام ذات عدم استقرار جينومي مرتفع — طفرات TP53 وتغيرات مؤثرة في cis بما في ذلك فقدان الكروموسوم 5، واكتسابات في 8q و 10p و 12p. شملت هذه المجموعة بشكل رئيسي سرطانات الثدي الثلاثية السلبية. يُعتقد أن حذف الكروموسوم 5 مرتبط بتغيرات في جينات إصلاح تلف الحمض النووي ودورة الخلية.

ينعكس هذا الخلل في إصلاح الحمض النووي في البصمة الطفرية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي. من بين الأنماط الفرعية الأربعة للبصمات الطفرية في سرطان الثدي، صُنف أكثر من نصف سرطانات الثدي الثلاثية السلبية ضمن البصمة الطفرية لنقص إعادة التركيب المتماثل (HRD). إعادة التركيب المتماثل هو مسار حاسم لإصلاح الحمض النووي؛ وعندما يكون معيبًا (كما في السرطانات المتحورة في BRCA)، تصبح الأورام عرضة لأدوية معينة مثل مركبات البلاتين ومثبطات PARP.

قدم نهج متعدد الأوميكس باستخدام ست منصات مختلفة صورة جزيئية شاملة. بالنسبة للنمط الفرعي لسرطان الثدي شبه القاعدي (BLBC)، تم الإبلاغ عن تكرار مرتفع لطفرات TP53، إلى جانب تغيرات مسرطنة في جينات مسار PI3K/AKT (مثل PIK3CA و AKT3 و INPP4B و PTEN) وطفرات BRCA1/2 الجرثومية — على الرغم من أن هذه كانت أقل انتشارًا بكثير، حيث ظهرت في أقل من 10% من الحالات. تضمنت الجينات المتغيرة الرئيسية في BLBC طفرات ATM، وتعطيل BRCA1 و BRCA2، وفقدان RB1، وتضخيم السيكلين E1.

السمات الجينومية للأنواع الفرعية الأربعة

تم فحص الخصائص الجينومية المحددة والأهداف الدوائية المحتملة في الأنواع الفرعية الأربعة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي:

• أورام LAR: تضخم جيني CCND1 وFGFR2؛ فقدان CDKN2A/B؛ الملف الطفري الأكثر تميزًا مع طفرات منشطة في PIK3CA وERBB2 لكن دون تغييرات في مسارات إصلاح الحمض النووي ودورة الخلية.
• أورام MES وBLIS وBLIA: تضخم شائع في MAGOHB. يمكن أن يكون الميوسين السطحي الخلوي MUC1 هدفًا لـ LAR، بينما يمكن أن تكون مستقبلات عوامل النمو أهدافًا للنوع الفرعي MES. يمكن استهداف BLIS وBLIA من خلال تثبيط المناعة وإشارات STAT على التوالي.
• النوعان الفرعيان BL1 وMES: أظهر كلاهما مستوى أعلى من الطفرات وتوقيعًا طفريًا أعلى لنقص إعادة التركيب المتماثل. أبلغت إحدى الدراسات عن تغيرات أعلى في عدد النسخ في BL1، مع زيادات/تضخمات في MYC وPIK3CA وCDK6 وAKT2 وKRAS وEGFR1 وIGF1R وCCNE1 وCDKN2A/B، وحذف في BRCA2 وPTEN وMDM2 وRB1 وTP53.
• النوع الفرعي MES: وجدت دراسة أخرى أكبر درجة من تغيرات عدد النسخ هنا، مع حذف متكرر في جينات إصلاح الحمض النووي بما في ذلك BRCA2 ومكونات مركب BAF SWI/SNF (SMARCAD1 وARID1A وARID1B وKDM6A وBAP1) وبيتا-2-ميكروغلوبولين.
• النوع الفرعي BL2: الطفرات المنشطة لمسار MAPK — رغم أنها نادرة نسبيًا — كانت متركزة في هذه المجموعة.

تم الإبلاغ عن تغيرات جينومية مماثلة في الأنواع الفرعية لتصنيف FUSCC. لوحظت طفرات ERBB2 أكثر تكرارًا وفقدان CDKN2A/B في FUSCC LAR، بينما كان التوقيع الطفري لنقص إعادة التركيب المتماثل متركزًا في FUSCC BLIS. كانت لدى مجموعة فرعية من حالات BLIS مستويات منخفضة من نقص إعادة التركيب المتماثل، وأظهرت هذه الحالات إنذارًا أسوأ من حالات BLIS الأكثر شيوعًا ذات النقص المرتفع، مع خصائص جينومية مميزة أكثر عرضة لإظهار تضاعف الجينوم الكامل.

تمتد الاختلافات بين الأنواع الفرعية أيضًا إلى الإبيجينوم — التعديلات الكيميائية التي تشغل الجينات أو تطفئها دون تغيير تسلسل الحمض النووي. أظهر النوع الفرعي LAR أكبر كمية من مواقع CpG المفرطة الميثلة تفاضليًا (مجموعات ميثيل مضافة إلى الحمض النووي)، وتقع بشكل رئيسي في محفزات الجينات، بما يتوافق مع الحالة الأكثر تمايزًا للأورام اللمعية. أظهر النوع الفرعي MES أقل عدد من CpG الميثلة لكنه كان مفرط الميثلة في مناطق تشمل الإشارات المناعية، مع انخفاض مقابل في التعبير الجيني المناعي. تشير هذه النتيجة إلى أن النوع الفرعي MES يثبط الوظيفة المناعية من خلال آليات إبيجينية. وبالفعل، أدى تثبيط الوحدات الفرعية EZH2 أو EED لمركب كابح بوليكومب 2 (PRC2) إلى استعادة التعبير عن MHC-I (بروتين ضروري للتعرف المناعي) في نماذج أورام النوع الفرعي MES — مما يوفر استراتيجية علاجية محتملة.

التصنيف البديل: جعل التصنيف الجزيئي عمليًا

توفر التقنيات الجزيئية معلومات تصنيفية ثاقبة ودقيقة، لكنها ليست عملية للاستخدام السريري اليومي. تظل طريقة التلوين الكيميائي النسيجي المناعي (IHC) البسيطة والمباشرة نسبيًا — التي تكشف عن بروتينات محددة في عينات الأنسجة — هي التقنية المفضلة في العديد من المختبرات. ولأن المسارات النسخية الخاصة بكل نوع فرعي يمكن أن تؤدي إلى تغيرات مقابلة في مستويات البروتين، فمن الممكن تطوير تصنيف بديل قائم على IHC للأنواع الفرعية الجزيئية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي.

تحديد الأورام شبه القاعدية باستخدام IHC

ركزت المحاولات المبكرة على تحديد النوع الفرعي الجوهري شبه القاعدي باستخدام بدائل IHC. باستخدام EGFR والسيتوكيراتين 5/6 كعلامات إيجابية، يمكن تحديد سرطان الثدي شبه القاعدي بحساسية 100% ونوعية 76%. حققت لوحة ثلاثية من CK14 وEGFR و34βE12 دقة مماثلة.

قارنت دراسة شاملة 46 علامة IHC مُبلغ عنها مع ملف التعبير الجيني لسرطان الثدي شبه القاعدي. كانت أفضل المؤشرات الحيوية الفردية:

• INPP4B: حساسية 61% ونوعية 99%
• Nestin: حساسية 54% ونوعية 96%

كما تم اقتراح علامتين أخريين — FOXC1 وSOX10. حقق FOXC1 بتقنية IHC حساسية 75% ونوعية 90%، وتم إثبات قيمته الإنذارية. حقق SOX10 دقة تشخيصية 70%، مقارنة بما يصل إلى 60% للعلامات الأخرى.

بديل IHC لتصنيف FUSCC

تم اقتراح بديل IHC منفصل لتصنيف FUSCC، باستخدام أربع علامات بروتينية: AR وCD8 وFOXC1 وDCLK1. يعمل المخطط على النحو التالي:

1. LAR: إيجابي لـ AR
2. IM: سلبية AR وإيجابية CD8
3. BLIS: سلبية AR وسلبية CD8 وإيجابية FOXC1
4. MES: سلبية AR وسلبية CD8 وسلبية FOXC1 وإيجابية DCLK1

أظهر هذا المخطط توافقًا كبيرًا مع الأنواع الفرعية للتعبير الجيني. وُجد أعلى توافق لنمط LAR (كابا = 0.821، مما يشير إلى توافق ممتاز)، بينما كان أدنى توافق في نمط MES. يمكن أن يسمح هذا النهج العملي لأخصائيي علم الأمراض بتحديد الأنواع الفرعية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي باستخدام معدات المختبرات القياسية، مما يجعل الطب الدقيق متاحًا في الممارسة الروتينية.

الآثار العلاجية حسب النوع الفرعي

الأنواع الفرعية الأربعة السائدة لسرطان الثدي الثلاثي السلبي - المناعي، وشبه القاعدي، واللحمة المتوسطة، ومستقبلات الأندروجين اللمعية - لها سمات مميزة توجه اختيار العلاج. يلخص الجدول 2 من المراجعة الأصلية هذه الاختلافات:

النوع الفرعي المناعي (IM)

• العلامات البديلة: ارتفاع TIL/CD8، سلبية AR، سلبية FoxC1
• البيئة المناعية: بيئة دقيقة للورم "ملتهبة"
• الاستجابة للعلاج الكيميائي: عالية (+++)
• درجة HRD: عالية
• المسارات الرئيسية: عدم استقرار كروموسومي مرتفع، ارتفاع جينات دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي، تنشيط الإشارات المناعية
• العلاجات المحتملة: حصار نقاط التفتيش المناعية (أدوية تطلق مكابح الجهاز المناعي عن السرطان)

النوع الفرعي شبه القاعدي (BL)

• العلامات البديلة: إيجابية FoxC1 أو P16 قوي، سلبية AR
• البيئة المناعية: سدوية أو مقتصرة على الهوامش
• الاستجابة للعلاج الكيميائي: عالية (+++)
• درجة HRD: عالية
• المسارات الرئيسية: عدم استقرار كروموسومي مرتفع، ارتفاع جينات دورة الخلية وإصلاح الحمض النووي
• العلاجات المحتملة: الأدوية القائمة على البلاتين (مثل carboplatin و cisplatin) ومثبطات PARP (التي تستغل نقاط ضعف إصلاح الحمض النووي)

النمط الظاهري الوسيطي (MES)

• الواسمات البديلة: إيجابي لـ DCLK1، سلبي لـ AR، سلبي لـ FoxC1
• البيئة المناعية: مقتصرة على الهامش أو "صحراوية" (خلايا مناعية قليلة)
• الاستجابة للعلاج الكيميائي: متوسطة (++)
• درجة نقص إعادة التركيب المتماثل: متوسطة
• المسارات الرئيسية: عدم استقرار صبغي متوسط، ارتفاع مسارات التحول الظهاري الوسيطي (EMT)، اضطراب المسارات فوق الجينية
• العلاجات المحتملة: استهداف مسارات الخلايا الجذعية؛ مثبط EZH2 مع العلاج الكيميائي (لاستعادة التعرف المناعي)

النمط الظاهري اللمعي لمستقبلات الأندروجين (LAR)

• الواسمات البديلة: إيجابي لـ AR
• البيئة المناعية: مقتصرة على الهامش أو صحراوية
• الاستجابة للعلاج الكيميائي: منخفضة (+)—هذا النمط الظاهري هو الأكثر مقاومة للعلاج الكيميائي
• درجة نقص إعادة التركيب المتماثل: منخفضة
• المسارات الرئيسية: عدم استقرار صبغي منخفض، إشارات AR، RB1 سليم، طفرات PIK3CA و ERBB2 غنية
• العلاجات المحتملة: مثبطات HER2 أو مترافقات الجسم المضاد-الدواء؛ مثبطات CDK4/6 (التي تمنع انقسام الخلايا)؛ مثبطات AR مع مثبطات PI3K/mTOR

تمثل هذه الاستراتيجيات الخاصة بكل نمط ظاهري تحولًا جوهريًا من علاج جميع سرطانات الثدي الثلاثية السلبية بالطريقة نفسها إلى مطابقة العلاج مع بيولوجيا الورم.

الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى

الرسالة الأهم للمرضى هي أن سرطان الثدي الثلاثي السلبي ليس مرضًا واحدًا. يجب أن يفهم المريض الذي شُخِّص بسرطان الثدي الثلاثي السلبي اليوم أن ورمه يتميز بسمات فريدة—مظهره المجهري، وملف التعبير الجيني، وبيئته المناعية، وطفراته الجينية—تؤثر على كيفية سلوكه وكيفية علاجه.

تشمل بعض الآثار العملية:

• تنبؤ أفضل بالإنذار: المتغيرات النسيجية منخفضة الدرجة لها إنذار مواتٍ عمومًا، والأنماط الظاهرية BLIA/المناعية لها نتائج أفضل. التعرف على هذه في وقت مبكر يمكن أن يساعد في تجنب العلاج المفرط.
• خيارات علاج كيميائي أذكى: الأورام شبه القاعدية تستجيب جيدًا للعلاج الكيميائي (+++)، بينما أورام LAR تستجيب بشكل ضعيف (+). هذه المعرفة يمكن أن توجه شدة ونوع العلاج الكيميائي.
• فرص العلاج الموجه: قد يستفيد المرضى المصابون بأورام LAR من مثبطات AR أو مثبطات CDK4/6 أو مثبطات PI3K/mTOR. قد يكون المرضى المصابون بأورام شبه قاعدية عالية النقص في إعادة التركيب المتماثل مرشحين لمثبطات PARP أو العلاج الكيميائي بالبلاتين.
• إرشادات العلاج المناعي: النمط الفرعي المناعي، مع بيئته الورمية الدقيقة الملتهبة وارتفاع TIL/CD8، قد يستجيب بشكل أفضل لحصار نقاط التفتيش المناعية.
• اعتبارات عرقية: يختلف توزيع الأنماط الفرعية حسب العرق - المرضى الآسيويون لديهم المزيد من النمط الفرعي LAR وعدد أقل من BLIS - مما قد يؤثر على أساليب العلاج في مجموعات سكانية مختلفة.

يلاحظ المؤلفون أنه في حين أن عدم التجانس النسخي لسرطان الثدي الثلاثي السلبي راسخ، فإن التحديد الدقيق للأورام الفردية إلى أنماط فرعية ليس قابلاً للتكرار دائمًا. لا يزال تطوير توقيع توافقي لتصنيف سرطان الثدي الثلاثي السلبي أمرًا صعبًا، مع وجود مشكلات مثل الأنماط الفرعية المختلطة داخل ورم واحد وحالات الانتقال بين الأنماط الفرعية (خاصة BL1 و MES).

القيود: ما لم تستطع هذه المراجعة إثباته

باعتبارها مقالة مراجعة، تقوم هذه الورقة بتجميع الأبحاث الحالية بدلاً من تقديم تجربة سريرية جديدة. يجب ملاحظة عدة قيود:

• قابلية تكرار التصنيف الفرعي: عندما تم تطبيق استراتيجية التجميع نفسها على مجموعات بيانات مختلفة (TCGA و METABRIC)، تم العثور على خمس مجموعات فقط لسرطان الثدي الثلاثي السلبي بدلاً من ست، وكانت قابلية تكرار BL2 موضع تساؤل. هذا يعني أن أنظمة التصنيف لا تزال قيد التحسين.
• عدم التجانس داخل الورم: يمكن أن يحتوي الورم الفردي على أنماط فرعية مختلطة، خاصة BL1 و MES، وتشير دراسات الخلية الواحدة إلى حالات انتقالية بينهما. هذا يعقد قرارات العلاج القائمة على خزعة واحدة.
• دقة الواسمات البديلة: في حين أن البدائل الكيميائية النسيجية المناعية مثل مخطط AR/CD8/FOXC1/DCLK1 تُظهر توافقًا جيدًا (خاصة بالنسبة لـ LAR، كابا = 0.821)، فإن التوافق ليس مثاليًا - كان الأدنى في MES. الواسمات الكيميائية النسيجية المناعية مثل FOXC1 (حساسية 75٪) و SOX10 (دقة 70٪) تفوت نسبة ذات دلالة من الحالات.
• القيمة الإنذارية: القيمة الإنذارية لتصنيف TNBCtype ذي الأنماط الستة لم تُلاحظ باستمرار عبر الدراسات، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى مزيد من التحقق.
• ملامح جينية مربكة: التعريفات المبكرة للأنماط الفرعية (IM و MSL) كانت مشتقة جزئيًا من الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم والخلايا السدوية بدلاً من الخلايا السرطانية وحدها، مما تطلب تنقيحًا لاحقًا.

توصيات للمرضى

في حين أن هذه مراجعة علمية وليست دليلاً إرشاديًا للمرضى، فإن نتائجها تقترح عدة خطوات عملية للمرضى وعائلاتهم:

1. اسأل عن الخصائص المحددة لورمك. بالإضافة إلى معرفة أن سرطانك ثلاثي السلبي، اسأل طبيبك عما إذا كان تقرير علم الأمراض الخاص بك يتضمن معلومات عن النمط الفرعي النسيجي (مثل المفرز، الحؤولي، الغدي الكيسي) أو التصنيف الجزيئي.
2. ناقش اختبار المؤشرات الحيوية. اسأل عما إذا كان ورمك قد خضع لاختبار الواسمات الرئيسية مثل مستقبلات الأندروجين (AR)، CD8، FOXC1، DCLK1، PD-L1، أو طفرات BRCA. يمكن لهذه النتائج توجيه خيارات العلاج، بما في ذلك العلاج المناعي، أو مثبطات PARP، أو العلاج الموجه بمستقبلات الأندروجين.
3. افهم دور العلاج الكيميائي. يظل العلاج الكيميائي الدعامة الأساسية لعلاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي، وتستجيب له معظم الأنماط الفرعية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي. ومع ذلك، تختلف الاستجابة حسب النمط الفرعي - تميل أورام LAR إلى الاستجابة بشكل أقل، مما قد يدفع إلى مناقشة استراتيجيات بديلة أو إضافية.
4. استكشف التجارب السريرية. نظرًا لأن تصنيف سرطان الثدي الثلاثي السلبي هو مجال بحث نشط، فقد تكون التجارب السريرية التي تختبر علاجات خاصة بالأنماط الفرعية (بما في ذلك مثبطات EZH2، ومثبطات AR، ومثبطات CDK4/6، ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية) متاحة. اسأل طبيب الأورام الخاص بك عن التجارب ذات الصلة.
5. فكر في الاستشارة الوراثية. أكثر من نصف سرطانات الثدي الثلاثية السلبية تحمل توقيع نقص إعادة التركيب المتماثل (HRD)، وتوجد طفرات BRCA1/2 الجرثومية في مجموعة فرعية. يمكن للاختبار الجيني تحديد المخاطر الموروثة وفتح الباب أمام العلاج بمثبطات PARP.
6. تذكر الأخبار الجيدة. ليست كل سرطانات الثدي الثلاثية السلبية عدوانية. المتغيرات منخفضة الدرجة مثل السرطانة الغدية الكيسية والسرطانة الإفرازية لها عمومًا إنذار مواتٍ، والنمط الفرعي المناعي النشط لديه أفضل النتائج. تشخيص سرطان الثدي الثلاثي السلبي لا يعني تلقائيًا نتيجة سيئة.

يستنتج المؤلفون أن إدراك عدم تجانس سرطان الثدي الثلاثي السلبي - من علم الأنسجة إلى الأنماط الفرعية الجزيئية إلى البيئة الدقيقة المناعية - لا يسمح فقط بتحسين الإنذار ولكن أيضًا بقرارات علاج أفضل. هذا هو الطب الدقيق قيد التنفيذ: الانتقال من علاج اسم المرض إلى علاج الورم الفردي.

الأسئلة الشائعة

ما هو سرطان الثدي الثلاثي السلبي؟

سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) هو سرطان ثدي لا ينتج مستقبلات الإستروجين أو مستقبلات البروجسترون أو HER2. وهو يمثل 10–15% من جميع سرطانات الثدي وغالبًا ما يكون عدوانيًا، ويميل إلى أن يكون أعلى درجة وأكبر حجمًا عند التشخيص. وتتأثر به المريضات الأصغر سنًا أكثر من الأنواع الفرعية الأخرى لسرطان الثدي.

لماذا لا تنجح العلاجات الهرمونية أو الأدوية المضادة لـ HER2 في علاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي؟

لأن خلايا سرطان الثدي الثلاثي السلبي تفتقر إلى المستقبلات الثلاثة التي تعتمد عليها هذه العلاجات الموجهة. يحتاج العلاج الهرموني إلى مستقبلات الإستروجين أو البروجسترون، وتحتاج الأدوية المضادة لـ HER2 إلى HER2. ونظرًا لأن سرطان الثدي الثلاثي السلبي لا يحتوي على أي من هذه المستقبلات، فقد كان العلاج الكيميائي هو العلاج الجهازي الرئيسي لفترة طويلة، على الرغم من استخدام بعض العلاجات الموجهة والمناعية الجديدة الآن.

ما هي الأنواع الفرعية الجزيئية الأربعة الرئيسية لسرطان الثدي الثلاثي السلبي؟

بناءً على التعبير الجيني لخلايا الورم، غالبًا ما يُقسم سرطان الثدي الثلاثي السلبي إلى أربعة أنواع فرعية: شبه القاعدي 1 (BL1)، وشبه القاعدي 2 (BL2)، واللحمة المتوسطة (MES)، ومستقبلات الأندروجين اللمعية (LAR). وهناك تصنيف آخر مشابه يسميها LAR، واللحمة المتوسطة، وشبه القاعدي المثبط للمناعة، وشبه القاعدي المنشط للمناعة. ولكل نوع فرعي سمات وراثية مختلفة وآثار علاجية مختلفة.

هل جميع سرطانات الثدي الثلاثية السلبية متشابهة؟

لا. سرطان الثدي الثلاثي السلبي هو مجموعة متنوعة من الأمراض ذات مظاهر مجهرية وأنماط تعبير جيني وملامح مناعية مختلفة. بعض المتغيرات منخفضة الدرجة، مثل السرطانة الغدية الكيسية والسرطانة الإفرازية، يكون مآلها مواتيًا بشكل عام. والأنواع الفرعية الأخرى أكثر عدوانية. ويساعد التعرف على هذا التباين الأطباء على تخصيص العلاج بما يتناسب مع بيولوجيا كل ورم.

كيف تؤثر معرفة النوع الفرعي لسرطان الثدي الثلاثي السلبي لديّ على العلاج؟

تستجيب الأنواع الفرعية المختلفة بشكل مختلف. عادةً ما تستجيب الأورام شبه القاعدية جيدًا للعلاج الكيميائي، بينما تستجيب أورام مستقبلات الأندروجين اللمعية (LAR) بشكل ضعيف. قد تستفيد أورام LAR من مثبطات AR، أو مثبطات CDK4/6، أو مثبطات PI3K/mTOR. وقد تستجيب الأنواع الفرعية المنشطة للمناعة لحصار نقاط التفتيش المناعية. ويمكن أن يوجه اختبار المؤشرات الحيوية مثل طفرات AR أو CD8 أو FOXC1 أو BRCA هذه الخيارات.

ما هي اختبارات المؤشرات الحيوية التي قد يفكر طبيبي في إجرائها لسرطان الثدي الثلاثي السلبي؟

قد يختبر الأطباء مستقبلات الأندروجين (AR)، أو CD8، أو FOXC1، أو DCLK1، أو PD-L1، أو طفرات BRCA. ويمكن أن تساعد هذه الاختبارات في تحديد النوع الفرعي الذي ينتمي إليه ورمك وما إذا كنت قد تستفيدين من العلاج المناعي، أو مثبطات PARP، أو العلاج الموجه لمستقبلات الأندروجين. ويمكن أن يكشف الاختبار الجيني أيضًا عن طفرات BRCA1/2 الموروثة، الموجودة لدى مجموعة فرعية من مريضات سرطان الثدي الثلاثي السلبي.

هل تشخيص سرطان الثدي الثلاثي السلبي يعني دائمًا مآلًا سيئًا؟

لا. ليست كل سرطانات الثدي الثلاثية السلبية عدوانية. فالمتغيرات منخفضة الدرجة مثل السرطانة الغدية الكيسية والسرطانة الإفرازية يكون مآلها مواتيًا بشكل عام. كما أن النوع الفرعي المنشط للمناعة له نتائج أفضل. وحتى بين الأنواع الفرعية الأكثر شيوعًا، تستجيب العديد من المريضات جيدًا للعلاج الكيميائي في البداية. لا يعني تشخيص سرطان الثدي الثلاثي السلبي تلقائيًا نتيجة سيئة، ويساعد اختبار النوع الفرعي في تحسين المآل.

هل يمكن أن يغير الرأي الطبي الثاني خطة علاجي لسرطان الثدي الثلاثي السلبي؟

نعم. سرطان الثدي ثلاثي السلبي ليس مرضًا واحدًا بل مجموعة من الأنماط الفرعية ذات الخصائص البيولوجية المختلفة. تعتمد الاستجابة للعلاج على النمط الفرعي: تستجيب الأورام الشبيهة بالقاعدية جيدًا للعلاج الكيميائي، بينما تستجيب أورام النمط اللمعي ذو مستقبلات الأندروجين (LAR) بشكل ضعيف. قد تستفيد الأورام المناعية من العلاج المناعي، وقد تستجيب الأورام التي تعاني من نقص إعادة التركيب المتماثل لمثبطات PARP أو الأدوية البلاتينية. يمكن أن يراجع رأي طبي ثانٍ تقريرك المرضي للتحقق من النمط النسيجي والواسمات الجزيئية مثل AR وCD8 وFOXC1 وDCLK1 وطفرات BRCA، مما قد يغير العلاج الموصى به. توفر Diagnostic Detectives Network آراءً طبية ثانية مستقلة من خبراء.

معلومات المصدر

تستند هذه المقالة الملائمة للمرضى إلى الأبحاث التالية المحكمة من قبل الأقران:

• Original title: "Update on triple-negative breast cancers – highlighting subtyping update and treatment implication"
• Authors: Julia Y. Tsang and Gary M. Tse
• Journal: Histopathology, Volume 82, pages 17–35 (2023)
• DOI: 10.1111/his.14784
• Institution: Department of Anatomical and Cellular Pathology, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong

هذه المقالة هي مراجعة (توليفة) لأبحاث منشورة سابقًا، وليست دراسة سريرية جديدة. وقد تُرجمت إلى لغة ملائمة للمرضى لمساعدة المرضى ومقدمي الرعاية على فهم أحدث العلوم حول التصنيف الجزيئي لسرطان الثدي الثلاثي السلبي وآثاره العلاجية.