Neratinib bei HER2-positivem Brustkrebs: Eine übersehene Behandlungsoption

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Verständnis von HER2-positivem Brustkrebs
• Die Herausforderung von Hirnmetastasen
• Was ist Neratinib?
• Wie Neratinib wirkt
• Wie der Körper Neratinib verarbeitet
• Klinische Studien zu Neratinib
• Phase-1-Studien: Die richtige Dosierung finden
• Phase-1/2-Studien: Erste Wirksamkeitsdaten
• Phase-2-Studien: Tests bei fortgeschrittenem Krebs
• Phase-3-Studien: Vergleich von Behandlungen
• Neratinib und Metastasen des zentralen Nervensystems
• Neratinib bei HER2-negativem und HER2-mutiertem Krebs
• Mechanismen der Resistenz gegen Neratinib
• Sicherheit und Nebenwirkungen
• Klinische Implikationen für Patientinnen und Patienten
• Limitationen der Evidenz
• Empfehlungen und zukünftige Richtungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Neratinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, der für HER2-positives Mammakarzinom zugelassen ist und als adjuvante Langzeittherapie sowie bei fortgeschrittener Erkrankung in Kombination mit Capecitabin eingesetzt wird.
• Durchfall ist die häufigste Nebenwirkung, die in einer Phase-1-Studie bei bis zu 88 % der Patienten berichtet wurde und mit Loperamid und Dosisanpassungen behandelt werden kann.
• In der NEfERT-T-Studie betrug das Rezidivrisiko im zentralen Nervensystem 8,3 % bei Neratinib plus Paclitaxel versus 17,3 % bei Trastuzumab plus Paclitaxel.
• Die ExteNET-Studie an 2.840 Patientinnen zeigte ein krankheitsfreies Überleben nach 5 Jahren von 90,2 % mit Neratinib versus 87,7 % mit Placebo.
• Neratinib hat bei HER2-mutierten Brustkrebsarten einige Wirksamkeit gezeigt, es sind jedoch weitere Forschungen erforderlich, um seinen optimalen Einsatz in diesem Bereich zu bestimmen.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen weltweit. Er ist auch die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Forscher haben erhebliche Fortschritte bei der Behandlung einer bestimmten Unterart von Brustkrebs, dem HER2-positiven Mammakarzinom, erzielt. Dennoch bestehen weiterhin Herausforderungen, insbesondere wenn sich der Krebs im Gehirn ausbreitet.

Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich auf ein Medikament namens Neratinib. Die Autoren haben alle veröffentlichten Forschungsarbeiten zu Neratinib untersucht, um seine Wirksamkeit, Sicherheit und sein potenzieller Einsatz bei der Behandlung von Brustkrebs zu verstehen. Sie legten besonderen Wert darauf, wie Neratinib Patientinnen helfen könnte, deren Krebs sich auf das zentrale Nervensystem (ZNS) ausgebreitet hat, welches Gehirn und Rückenmark umfasst.

Das zentrale Nervensystem wird durch Barrieren geschützt, die es für viele Krebsmedikamente erschweren, Tumore dort zu erreichen. Dies war ein großes Hindernis bei der Behandlung von Brustkrebs, der sich im Gehirn ausgebreitet hat. Die Autoren wollten untersuchen, ob Neratinib aufgrund seiner einzigartigen Eigenschaften diese Barriere überwinden und eine neue Option für Patientinnen bieten könnte.

Verständnis von HER2-positivem Mammakarzinom

Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ist ein Protein, das beim Wachstum und der Teilung von Zellen hilft. Bei etwa 20 % bis 30 % der Patientinnen mit Brustkrebs wird dieses Protein überproduziert, was als HER2-Überexpression bezeichnet wird. Dies führt dazu, dass der Krebs aggressiver wächst und resistenter gegen herkömmliche Behandlungen ist.

Bevor Ärzte Medikamente entwickelten, die spezifisch auf HER2 abzielen, hatten Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom eine schlechte Prognose. Die Einführung von Anti-HER2-Behandlungen, wie dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin), hat die Ergebnisse für sowohl frühe als auch fortgeschrittene Stadien des HER2-positiven Mammakarzinoms dramatisch verbessert.

Trastuzumab ist jedoch nicht ohne Einschränkungen. Viele Patientinnen entwickeln im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen Trastuzumab, was bedeutet, dass das Medikament nicht mehr wirkt. Darüber hinaus ist Trastuzumab ein großes Molekül, das die Blut-Hirn-Schranke nicht effektiv überwinden kann. Das bedeutet, dass es keine Krebszellen erreichen kann, die sich im Gehirn ausgebreitet haben.

Hier kommen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Neratinib ins Spiel. TKIs sind kleine Moleküle, die in das zentrale Nervensystem eindringen können. Sie bieten einen potenziellen Vorteil gegenüber monoklonalen Antikörpern bei der Behandlung von Krebs, der sich im Gehirn ausgebreitet hat.

Die Herausforderung von Hirnmetastasen

Ein Brustkrebs, der auf das Gehirn übergegangen ist, wird als Hirnmetastase bei Brustkrebs (BCBM) bezeichnet und stellt eine schwere Komplikation dar. Er ist eine wichtige Ursache für Erkrankungen und Todesfälle bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom (MBC), also einem Krebs, der sich über die Brust und die nahegelegenen Lymphknoten hinaus ausgebreitet hat.

Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs haben ein besonders hohes Risiko, Hirnmetastasen zu entwickeln. Dies macht die Suche nach wirksamen Behandlungen für eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) zu einer entscheidenden Priorität.

Die Behandlung von Hirnmetastasen ist komplex. Ärzte wenden typischerweise einen multidisziplinären Ansatz an, was bedeutet, dass ein Team von Spezialisten zusammenarbeitet. Die Ziele der Behandlung sind die Kontrolle der metastatischen Läsionen, die Verbesserung der Symptome, die Aufrechterhaltung der Lebensqualität und die Verlängerung der Überlebenszeit so weit wie möglich.

Behandlungsoptionen für Hirnmetastasen umfassen:

• Chirurgie zur Entfernung von Tumoren
• Strahlentherapie, einschließlich stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) und Ganzhirnbestrahlung (WBRT)
• Chemotherapie
• Unterstützende Pflege zur Symptomkontrolle

Der allgemeine Ansatz besteht darin, Chirurgie und/oder Strahlentherapie für ZNS-Läsionen priorisieren, wenn der allgemeine Zustand der Patientin dies zulässt. Anschließend wird eine systemische Therapie, die den gesamten Körper behandelt, in Betracht gezogen.

Drei große Hindernisse begrenzen jedoch, wie gut Medikamente Tumore im zentralen Nervensystem erreichen können:

1. Die Blut-Hirn-Schranke (BBB), die das Gehirn vor schädlichen Substanzen im Blut schützt
2. Die Blut-Tumor-Schranke (BTB), die sich um Tumore herum bildet
3. Die Blut-Liquor-Schranke, die die Flüssigkeit schützt, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt

Diese Barrieren verhindern, dass viele Krebsmedikamente wirksame Konzentrationen im Gehirn erreichen. Deshalb sind niedermolekulare Medikamente wie neratinib von großem Interesse. Sie haben das Potenzial, diese Barrieren zu überwinden und Krebszellen im zentralen Nervensystem zu erreichen.

Was ist Neratinib?

Neratinib, vertrieben unter dem Markennamen Nerlynx, ist ein orales Medikament, das 2017 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. Es gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI).

Neratinib ist ein pan-humaner TKI, was bedeutet, dass es mehrere humane epidermale Wachstumsfaktorrezeptoren anspricht. Spezifisch bindet es irreversibel an HER1 (auch EGFR genannt), HER2 und HER4. Dies unterscheidet sich von einigen anderen TKIs, die reversibel binden.

Neratinib wurde aus einer Verbindung namens pelitinib entwickelt. Es ist ein TKI der zweiten Generation, der als niedermolekulares Medikament konzipiert wurde, das in Zellen eindringen und spezifische Signalwege blockieren kann, die das Tumorwachstum antreiben.

Das Medikament wird von Puma Biotechnology Inc. in Los Angeles, Kalifornien, hergestellt. Es ist als orale Tablette erhältlich, was es für Patientinnen bequem macht, es zu Hause einzunehmen.

Wie Neratinib wirkt

Neratinib wirkt, indem es die Aktivität der HER1-, HER2- und HER4-Rezeptoren blockiert. Diese Rezeptoren befinden sich auf der Oberfläche von Zellen und regulieren normalerweise das Zellwachstum und die Zellteilung. Bei HER2-positivem Brustkrebs sind diese Rezeptoren überaktiv, was zu unkontrolliertem Tumorwachstum führt.

Wenn Neratinib an diese Rezeptoren bindet, verhindert es, dass sie Signale senden, die Krebszellen zum Wachstum und zur Vermehrung anregen. Spezifisch blockiert Neratinib die Interaktion zwischen diesen Rezeptoren und Adenosintriphosphat (ATP), dem Energiemolekül, das Zellen nutzen, um viele Prozesse anzutreiben. Durch die Blockade dieser Interaktion wird verhindert, dass die Rezeptoren aktiv werden.

Neratinib hemmt zudem mehrere nachgeschaltete Signalwege, die am Tumorwachstum beteiligt sind. Dazu gehören:

• Der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg
• Der PI3K-AKT-mTOR-Signalweg
• Der MAPK-Signalweg
• Der AKT-Signalweg

Diese Signalwege regulieren wichtige zelluläre Prozesse, einschließlich der Zellproliferation (Wachstum) und Apoptose (programmierter Zelltod). Durch die Blockade dieser Signalwege kann Neratinib das Tumorwachstum verlangsamen oder stoppen und den Zelltod von Krebszellen fördern.

Zusätzlich kann Neratinib eine Multidrug-Resistenz über ATP-Binding-Cassette-(ABC)-Transporter umkehren. Multidrug-Resistenz ist ein großes Problem in der Krebstherapie, bei dem Krebszellen gegen mehrere Medikamente resistent werden. Durch die Aufhebung dieser Resistenz kann Neratinib dazu beitragen, dass andere Krebsmedikamente besser wirken.

Neratinib reguliert zudem die Expression anderer Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) und mutierter RAS-Proteine herunter. Es hemmt wirksam die Proliferation von Zellen, die EGFR und HER2 exprimieren. Diese Hemmung ist mit einem Zellzyklusarrest im Übergang von der G1- zur S-Phase verbunden, was bedeutet, dass sich Krebszellen nicht mehr teilen. Neratinib induziert zudem Apoptose, also den programmierten Zelltod.

Weitere Effekte von Neratinib umfassen die Erhöhung der Expression eines Proteins namens Protein 27 und die Verringerung der Expression von Cyclin D1. Diese Veränderungen tragen ebenfalls zu den antitumoralen Wirkungen des Arzneimittels bei.

Wie der Körper Neratinib verarbeitet

Das Verständnis, wie der Körper ein Arzneimittel verarbeitet, die sogenannte Pharmakokinetik, ist wichtig für die Bestimmung der richtigen Dosierung und die Vorhersage von Nebenwirkungen.

Neratinib wird hauptsächlich durch ein Enzym in der Leber namens CYP3A4 verstoffwechselt (abgebaut). Ein kleinerer Anteil wird durch ein anderes Enzym namens Flavin-haltige Monooxygenase (FMO) verstoffwechselt.

Das Arzneimittel wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Neratinib, also die Zeit, die benötigt wird, um die Hälfte des Arzneimittels aus dem Körper zu eliminieren, beträgt 7 bis 17 Stunden. Die Spitzenzeit des Arzneimittels, also der Zeitpunkt, an dem es seine höchste Konzentration im Blut erreicht, liegt 2 bis 8 Stunden nach der Einnahme.

Die Nahrungsaufnahme kann die Aufnahme von Neratinib beeinflussen. Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Absorption von Neratinib. Die Aufnahme des Arzneimittels wird zudem vom Magen-pH-Wert, also dem Säuregrad im Magen, beeinflusst. Diese Faktoren müssen bei der Beratung von Patientinnen zur Einnahme des Medikaments berücksichtigt werden.

Klinische Studien zu Neratinib

Die Wirksamkeit von Neratinib zur Behandlung von Brustkrebs wurde in zahlreichen klinischen Studien untersucht. Dazu gehören Phase-1-, Phase-2- und Phase-3-Studien, die zunehmend größere und strengere Forschungsstufen darstellen.

Phase-1-Studien sind kleine Untersuchungen, die primär dazu dienen, die sicherste Dosis eines Arzneimittels zu bestimmen und Nebenwirkungen zu identifizieren. Phase-2-Studien testen, ob das Arzneimittel bei einer größeren Gruppe von Patientinnen wirkt. Phase-3-Studien vergleichen das neue Arzneimittel mit bestehenden Behandlungen in noch größeren Populationen.

Phase-1-Studien: Die richtige Dosis finden

Die erste-in-Human-Phase-1-Studie mit Neratinib war eine offene Studie. Das bedeutet, dass sowohl die Forscher als auch die Patienten wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. Die Studie war darauf ausgelegt, die dosislimitierende Toxizität (DLT) zu bestimmen. DLT ist die Dosis, bei der inakzeptable Nebenwirkungen auftreten. Die Studie bestimmte auch die maximal verträgliche Dosis (MTD). MTD ist die höchste Dosis, die Patienten ohne schwere Nebenwirkungen einnehmen können.

In diese Studie wurden 72 Patientinnen und Patienten mit HER2-positiven oder EGFR-positiven soliden Tumoren aufgenommen. Die Arten von Krebs umfassten:

• Brustkrebs (40 % der Patientinnen und Patienten)
• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC; 21 %)
• Ovarialkarzinom (8 %)
• Kolorektales Karzinom (6 %)
• Glioblastom (6 %)
• Nierenzellkarzinom (4 %)
• Pankreaskarzinom (3 %)
• Andere Krebsarten (13 %)

Die Patientinnen und Patienten erhielten zunächst einmal täglich orale Einzeldosen von Neratinib im Bereich von 40 mg bis 500 mg, eingenommen mit Nahrung. Darauf folgte eine einwöchige Beobachtungsphase zur Bewertung der pharmakokinetischen Profile nach Einzeldosis sowie der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW).

Neratinib war gut verträglich. Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung war Durchfall, der bei 88 % der Patientinnen und Patienten auftrat. Schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit Neratinib vom Grad 3 oder höher traten bei 39 % aller Patientinnen und Patienten auf. Die maximal verträgliche Dosis wurde mit 320 mg pro Tag bestimmt.

Von den 25 Patientinnen mit Brustkrebs, die auf das Ansprechen auf die Behandlung hin bewertet wurden, zeigte sich bei 8 Patientinnen (32 %) ein partieller Response (PR) und bei 1 Patientin (4 %) ein stabiler Krankheitsverlauf (SD).

Eine weitere multizentrische, offene, dosissteigernde Phase-1-Studie wurde an japanischen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren durchgeführt. Diese Studie umfasste 21 Patientinnen und Patienten, darunter 3 mit Brustkrebs. Die maximal verträgliche Dosis von Neratinib wurde ebenfalls mit 320 mg bestimmt. Zwei Patientinnen mit Brustkrebs zeigten einen partiellen Response. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit Neratinib vom Grad 3 bei zwei oder mehr Patientinnen und Patienten waren Durchfall und Anorexie (Appetitverlust). Die Sicherheit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile von Neratinib stimmten mit den für nicht-japanische Patientinnen und Patienten berichteten Werten überein.

Ein dritter offener Phase-1-Dosissteigerungsversuch wurde vom NSABP Foundation Research Program durchgeführt. Diese Studie rekrutierte 21 Patientinnen und Patienten, um die maximal verträgliche Dosis, Sicherheit und Wirksamkeit von Neratinib bei Dosen von 120 bis 240 mg pro Tag zu bestimmen. Das Medikament wurde in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, die zuvor mit Anti-HER-Agenten und einem Taxan behandelt worden waren.

Objektive Ansprechraten wurden bei 8 Patientinnen (38 %) erzielt. Ein kompletter Response (CR) plus partieller Response plus stabiler Krankheitsverlauf für mindestens 24 Wochen trat bei 11 Patientinnen (52 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Tumorprogression (TTP) betrug 3,7 Monate.

Was die Sicherheit betrifft, blieb die gastrointestinal Toxizität wie Durchfall die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung. Schwere Durchfälle vom Grad 3 traten bei 8 Patientinnen (38 %) auf. Keine Patientin erlebte Durchfälle vom Grad 4.

Eine nachfolgende multizentrische, offene, dosissteigernde Phase-1b-Studie namens NSABP Foundation Trial FB-10 bewertete Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) plus Neratinib bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom. Fünf Institutionen nahmen 27 Patientinnen auf, die nach einer Behandlung mit Trastuzumab, Pertuzumab und einem Taxan progrediiert waren.

Die Patientinnen wurden mit T-DM1 in einer Dosis von 3,6 mg/kg intravenös alle 3 Wochen und mit dosissteigerndem Neratinib in Dosen von 120, 160, 200 oder 240 mg pro Tag oral behandelt. Unter den bewerteten Patientinnen bei allen Neratinib-Dosen hatten 63 % ein objektives Ansprechen und 7 % einen kompletten Response.

Die Studie deutete auch darauf hin, dass der Mechanismus der Resistenz gegen HER2-Antikörper die Internalisierung von p185 HER2 und die hohe Expression von p95 HER2 umfassen könnte. Durchfall war die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, wobei alle Grade bei 23 Patientinnen (93 %) auftraten und Grad 3 bei 22 %. Durchfall, der früh während der Behandlung auftrat, ließ sich leicht kontrollieren und gut managen. Das Management umfasste das vorübergehende Absetzen oder Reduzieren der Medikamentendosis und/oder den Einsatz intensiver antidiarrhoischer Medikamente als Prophylaxe (vorbeugende Behandlung).

Das häufigste unerwünschte Ereignis bei Neratinib war eine gastrointestinal Toxizität wie Durchfall. Bei Patientinnen mit Brustkrebs lag die Ansprechrate auf Neratinib mindestens bei 32 %. Die Ansprechrate war höher, wenn Neratinib zusammen mit anderen Anti-HER2-Arzneimitteln eingesetzt wurde und erreichte 63 %, wenn es mit T-DM1 kombiniert wurde.

Diese Daten aus Phase-1-Studien legten den Grundstein für weitere Phase-2-Studien, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Neratinib-basierten Therapien besser zu bestimmen. Die maximal verträgliche Dosis von Neratinib in der Phase-1-Studie betrug 320 mg pro Tag. Zusätzliche klinische Erfahrungen zeigten jedoch unakzeptable Raten an Durchfall bei dieser Dosis. Als Monotherapie wurde für die Phase-2-Studien eine Dosis von 240 mg pro Tag verwendet.

Phase-1/2-Studien: Erste Wirksamkeitsdaten

Eine Phase-1/2-Studie, durchgeführt von Awada A und Kollegen, bewertete die Sicherheit und Wirksamkeit von Neratinib und Vinorelbine bei Patientinnen mit soliden Tumoren, einschließlich HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom. In der Phase-1-Studie wurden 12 Patientinnen eingeschlossen, in der Phase-2-Studie 79 Patientinnen.

In der Phase-1-Studie mit 12 Patientinnen wurde Neratinib in einer Dosis von 240 mg plus Vinorelbine in einer Dosis von 25 mg/m² als maximal verträgliche Dosis etabliert. In der Phase-2-Studie mit 79 Patientinnen betrug die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patientinnen ohne vorherige Lapatinib-Behandlung 41 % und bei Patientinnen mit vorheriger Lapatinib-Behandlung 8 %.

Insgesamt 26 Patientinnen (29 %) erlitten einen Durchfall vom Grad 3. Drei Patientinnen (3 %) brachen die Behandlung wegen Durchfalls ab.

In einer weiteren Phase-1/2-Studie, offen und in zwei Teilen angelegt, wurde die maximal verträgliche Dosis bewertet. Die Dosierung bestand aus oralem Neratinib 240 mg einmal täglich plus intravenösem Paclitaxel 80 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus. Diese Studie schloss 110 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom ein. Die objektive Ansprechrate betrug 73 %. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 57 Wochen.

Eine weitere Phase-1/2-Studie evaluierte neratinib mit 240 mg oral plus capecitabine mit 1.500 mg/m2 oral an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus. In diese Studie wurden 105 Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom eingeschlossen. Die objektive Ansprechrate betrug 64 % bei Patientinnen ohne vorherige lapatinib-Behandlung und 57 % bei Patientinnen mit vorheriger lapatinib-Behandlung. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 40,3 Wochen bei Patientinnen ohne vorheriges lapatinib und 35,9 Wochen bei Patientinnen mit vorherigem lapatinib.

Phase-2-Studien: Prüfung bei fortgeschrittenem Krebs

Mehrere Phase-2-Studien haben Neratinib in verschiedenen Anwendungsgebieten zur Behandlung von Brustkrebs bewertet.

Eine von Burstein HJ und Kollegen durchgeführte multinationale Phase-2-Studie evaluierte neratinib mit 240 mg oral täglich bei 136 Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom. Die objektive Ansprechrate betrug 24 % bei Patientinnen mit vorheriger trastuzumab-Behandlung und 56 % bei Patientinnen ohne vorherige trastuzumab-Behandlung. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 22,3 Wochen bei Patientinnen mit vorherigem trastuzumab und 39,6 Wochen bei Patientinnen ohne vorheriges trastuzumab. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 19,7 Monate gegenüber 23,6 Monaten.

Eine weitere multinationale Phase-2-Studie, durchgeführt von Martin M und Kollegen, verglich Neratinib in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich mit Lapatinib in einer Dosis von 1.250 mg oral einmal täglich. Beide Arzneimittel wurden mit Capecitabine in einer Dosis von 2.000 mg/m² an den Tagen 1 bis 14 jedes 21-Tage-Zyklus kombiniert. Diese Studie schloss 233 Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom ein. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,5 Monate gegenüber 6,8 Monaten. Die objektive Ansprechrate betrug 29 % gegenüber 41 %. Die Rate des kompletten Ansprechens betrug 8 %.

Eine multinationale Phase-2-Studie, durchgeführt von Freedman und Kollegen, bewertete Neratinib in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich bei 40 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom und Hirnmetastasen (BCBM). Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,7 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,9 Monate. Die Ansprechrate der Hirnläsionen lag bei 8 %, und nur drei Patientinnen zeigten ein partielles Ansprechen.

Eine Phase-2-Studie, durchgeführt von Park JW und Kollegen, bewertete Neratinib in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich versus Trastuzumab. Trastuzumab wurde in der ersten Zyklusphase als Loading-Dosis von 4 mg/kg gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 2 mg/kg intravenös verabreicht. Anschließend wurde Trastuzumab in den Zyklen 2 bis 12 in einer Dosis von 4 mg/kg gegeben. Die Studie umfasste 139 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom. Die Rate des pathologischen kompletten Ansprechens betrug 56 % versus 33 %.

Eine multinationale Phase-2-Studie, durchgeführt von Awada A und Kollegen, bewertete Neratinib in einer Dosis von 240 mg oral kombiniert mit Paclitaxel. Paclitaxel wurde an den Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage in einer Dosis von 80 mg/m² intravenös verabreicht. Die Studie umfasste 479 Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom. Diese Studie wurde als NEfERT-T bezeichnet. Die objektive Ansprechrate betrug 74,8 % versus 77,6 %. Die Rate des zentralnervösen Rezidivs lag bei 8,3 % versus 17,3 %. Das mediane Zeit bis zum Auftreten von zentralnervösen Metastasen betrug 13,4 Monate versus 12,9 Monate. Die Rate des pathologischen kompletten Ansprechens betrug 38 % versus 33 %.

Eine multinationale Phase-2-Studie, durchgeführt von Jacobs SA und Kollegen, bewertete drei Behandlungsarme bei 162 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom. Arm 1 erhielt Trastuzumab in einer Loading-Dosis von 4 mg/kg intravenös gefolgt von 2 mg/kg wöchentlich für insgesamt 16 Dosen, plus Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m² intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Arm 2 erhielt Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m² intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus plus Neratinib in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich. Arm 3 erhielt Trastuzumab und Paclitaxel wie in Arm 1 verabreicht, plus Neratinib in einer Dosis von 200 mg oral einmal täglich. Die Rate des pathologischen kompletten Ansprechens betrug 38 % versus 33 % versus 50 %.

Phase-3-Studien: Vergleich der Behandlungen

Phase-3-Studien sind die strengste Art klinischer Studien. Sie vergleichen eine neue Behandlung mit dem aktuellen Standard der Versorgung bei einer großen Anzahl von Patientinnen.

Die ExteNET-Studie war eine multinationale Phase-3-Studie, durchgeführt von Chan A und Kollegen. Diese Studie bewertete Neratinib in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich versus Placebo bei 2.840 Patientinnen mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom. Die Rate des invasiven krankheitsfreien Überlebens nach 2 Jahren (iDFS) betrug 93,9 % versus 91,6 %. Die Rate des invasiven krankheitsfreien Überlebens nach 5 Jahren betrug 90,2 % versus 87,7 %. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 8,8 Monate versus 6,6 Monate.

Die NALA-Studie war eine multinationale Phase-3-Studie, durchgeführt von Saura C und Kollegen. Diese Studie bewertete Neratinib in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich plus Capecitabine in einer Dosis von 1.500 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus. Dieses Regime wurde mit Lapatinib in einer Dosis von 1.250 mg oral einmal täglich plus Capecitabine in einer Dosis von 2.000 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus verglichen. Die Studie umfasste 621 Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate versus 5,5 Monate. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 24,0 Monate versus 22,2 Monate. Die kumulative Inzidenz einer zentralnervösen Intervention lag bei 22,8 % versus 29,2 %. Die objektive Ansprechrate betrug 32,8 % versus 26,7 %. Das mediane Ansprechen-Dauer betrug 8,5 Monate versus 5,6 Monate.

Die NALA-Studie umfasste zudem eine Analyse der Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Die kumulative Inzidenz von Eingriffen am zentralen Nervensystem betrug 22,8 % für Neratinib plus Capecitabin versus 29,2 % für Lapatinib plus Capecitabin.

Eine von Geyer CE und Kollegen durchgeführte Phase-3-Studie evaluierte eine Kombinationstherapie. Die Kombinationstherapie bestand aus lapatinib mit 1.250 mg oral einmal täglich plus capecitabine mit 2.000 mg/m2 oral an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus. Diese Kombination wurde mit lapatinib allein mit 1.500 mg oral täglich verglichen. Sie wurde auch mit capecitabine allein mit 2.500 mg/m2 oral an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus verglichen. Die Studie schloss 324 Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom ein. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression betrug 8,4 Monate gegenüber 4,4 Monaten.

Eine multinationale Phase-3-Studie, die von Goss PE und Kollegen durchgeführt wurde, bewertete Lapatinib in einer Dosis von 1.500 mg einmal täglich versus Placebo bei 3.161 Patientinnen mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom. Die Rate der pathologischen Komplettremission betrug 51,3 % versus 29,5 %.

Eine multinationale Phase-3-Studie, die von Baselga J und Kollegen durchgeführt wurde und den Namen NeoALTTO trägt, bewertete Lapatinib in einer Dosis von 1.500 mg oral plus Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m² wöchentlich. Die Studie bewertete zudem Trastuzumab in einer Dosis von 4 mg/kg intravenös, gefolgt von 2 mg/kg wöchentlich. Die Studie bewertete zudem Lapatinib plus Trastuzumab. Die Studie umfasste 455 Patientinnen mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom. Die Rate der pathologischen Komplettremission betrug 51,3 % versus 29,5 % versus 46,8 %.

Eine Phase-2-Studie, die von Ma F und Kollegen durchgeführt wurde, bewertete Pyrotinib in einer Dosierung von 400 mg einmal täglich oral im Vergleich zu Lapatinib in einer Dosierung von 1.250 mg einmal täglich oral. Beide Arzneimittel wurden mit Capecitabine in einer Dosierung von 1.000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus kombiniert. Die Studie umfasste 128 Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 18,1 Monate versus 7,0 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11,1 Monate versus 4,1 Monate.

Eine von Yan M und Kollegen durchgeführte Phase-3-Studie namens PHENIX evaluierte eine Kombinationstherapie. Die Kombinationstherapie bestand aus pyrotinib mit 400 mg oral einmal täglich plus capecitabine mit 1.000 mg/m2 oral zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus. Dieses Schema wurde mit Placebo plus capecitabine verglichen. Die Studie schloss 279 Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom ein. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 12,5 Monate gegenüber 6,8 Monaten.

Eine Phase-3-Studie, die von Xu B und Kollegen durchgeführt wurde und den Namen PHOEBE trägt, bewertete eine Kombinationstherapie. Die Kombinationstherapie bestand aus Pyrotinib in einer Dosierung von 400 mg einmal täglich oral sowie Capecitabine in einer Dosierung von 1.000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus. Dieses Regime wurde mit Lapatinib in einer Dosierung von 1.250 mg einmal täglich oral plus Capecitabine verglichen. Die Studie umfasste 267 Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 12,5 Monate im Vergleich zu 6,8 Monaten.

Eine Phase-2-Studie, die von Kim und Kollegen durchgeführt wurde, bewertete Poziotinib in einer Dosis von 12 mg einmal täglich an einem Schema mit 14 Tagen Einnahme gefolgt von 7 Tagen Pause bei 106 Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,04 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht.

Eine Phase-3-Studie, die von Curigliano und Kollegen durchgeführt wurde, bewertete eine Kombinationstherapie. Die Kombinationstherapie bestand aus Tucatinib mit 300 mg oral zweimal täglich plus Trastuzumab mit 6 mg/kg alle 3 Wochen. Zur Kombinationstherapie gehörte zudem Capecitabine mit 1.000 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines 21-Tage-Zyklus. Dieses Regime wurde mit Placebo plus Trastuzumab plus Capecitabine verglichen. Die Studie umfasste 612 Patientinnen und Patienten mit metastasiertem HER2-positiven Mammakarzinom. Die Gesamtüberlebensrate nach 2 Jahren betrug 51 % gegenüber 40 %.

Neratinib und Metastasen des zentralen Nervensystems

Einer der vielversprechendsten Aspekte von Neratinib ist sein Potenzial, Krebs zu behandeln und zu verhindern, der sich auf das zentrale Nervensystem ausgebreitet hat. Dies ist insbesondere für Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom von großer Bedeutung, die ein hohes Risiko für Hirnmetastasen haben.

Im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern wie Trastuzumab, die große Moleküle sind und die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, ist Neratinib ein kleines Molekül, das in das zentrale Nervensystem eindringen kann. Dies verleiht Neratinib einen potenziellen Vorteil bei der Behandlung von Hirnmetastasen.

Die NEfERT-T-Studie lieferte wichtige Belege dafür. In dieser Studie hatten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die Paclitaxel plus Neratinib erhielten, niedrigere Raten an Metastasen des zentralen Nervensystems im Vergleich zu denen, die Paclitaxel plus Trastuzumab erhielten. Konkret betrug die Rate der Rezidive im zentralen Nervensystem 8,3 % für Neratinib versus 17,3 % für Trastuzumab. Dies deutete darauf hin, dass Neratinib wirksam sein könnte, um Hirnmetastasen zu verhindern oder zu verzögern.

Die NALA-Studie demonstrierte zudem die Aktivität von Neratinib im zentralen Nervensystem. In dieser Studie betrug die kumulative Inzidenz von Eingriffen am zentralen Nervensystem 22,8 % für Patientinnen, die Neratinib plus Capecitabin erhielten, versus 29,2 % für diejenigen, die Lapatinib plus Capecitabin erhielten. Das bedeutet, dass weniger Patientinnen im Neratinib-Regime Eingriffe wegen Hirnmetastasen benötigten.

Basierend auf den Ergebnissen der NALA-Studie genehmigte die FDA Neratinib plus Capecitabin. Diese Zulassung gilt für Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom, die mehr als 2 Linien einer anti-HER2-Therapie erhalten haben. Diese Zulassung umfasst sowohl die systemische Wirksamkeit als auch die intrakranielle (innerhalb des Gehirns) Aktivität.

Diese Befunde deuten darauf hin, dass Neratinib das Potenzial hat, Hirnmetastasen bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom effektiv zu kontrollieren und zu verhindern. Dies bietet eine therapeutische Strategie speziell für HER2-positives Mammakarzinom mit Beteiligung des zentralen Nervensystems.

Neratinib bei HER2-negativen und HER2-mutierten Krebsarten

Zwar wird Neratinib primär für HER2-positives Mammakarzinom eingesetzt, doch haben Forscher auch seine Anwendung bei anderen Arten von Brustkrebs untersucht.

HER2-negatives Mammakarzinom weist keine Überexpression des HER2-Proteins auf. Einige HER2-negative Krebsarten können jedoch Mutationen im HER2-Gen aufweisen, also Veränderungen in der DNA, die die Funktion des Gens beeinflussen können. Diese werden als HER2-mutierte Krebsarten bezeichnet.

Neratinib hat bei HER2-mutierten Mammakarzinomen einige Aktivität gezeigt. Da Neratinib den HER2-Rezeptor targetet, kann es wirksam sein, selbst wenn der Rezeptor nicht überexprimiert, sondern mutiert ist.

Die Autoren diskutierten das potenzielle Einsatzgebiet von Neratinib bei HER2-negativem und HER2-mutiertem Mammakarzinom. Es sind jedoch weitere Forschungen erforderlich, um den optimalen Einsatz von Neratinib in diesen Situationen zu bestimmen.

Mechanismen der Resistenz gegen Neratinib

Wie alle Krebsmedikamente kann auch Neratinib mit der Zeit seine Wirkung verlieren, wenn die Krebszellen eine Resistenz entwickeln. Das Verständnis der Entstehung von Resistenzen ist wichtig für die Entwicklung von Strategien zu deren Überwindung.

Ein Mechanismus der Resistenz beinhaltet die Internalisierung von p185 HER2 und die hohe Expression von p95 HER2. Dies wurde durch den NSABP Foundation Trial FB-10 nahegelegt, der T-DM1 plus Neratinib bewertete.

Weitere potenzielle Mechanismen der Resistenz umfassen die Aktivierung alternativer Signalwege, die die blockierten HER-Rezeptoren umgehen. Krebszellen können zudem Mutationen in den Zielrezeptoren entwickeln, die eine wirksame Bindung von Neratinib verhindern.

Die Autoren stellten fest, dass Neratinib bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die zuvor eine Resistenz gegen monoklonale Antikörper oder zielgerichtete Medikamente gegen HER2 entwickelt haben, ein gewisses Potenzial zur Umkehrung der Arzneimittelresistenz aufweist. Dies deutet darauf hin, dass Neratinib als Behandlung in späteren Linien für Patientinnen nützlich sein kann, deren Krebs nicht mehr auf andere Therapien anspricht.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Das häufigste mit Neratinib verbundene unerwünschte Ereignis ist Durchfall. Dies wurde in allen klinischen Studien konsistent beobachtet.

In der ersten-in-human-Phase-1-Studie trat bei 88 % der Patientinnen Durchfall auf. Schweregrad 3 oder höher bei Neratinib-assoziierten unerwünschten Ereignissen trat bei 39 % aller Patientinnen auf.

Im NSABP Foundation Trial FB-10 traten Durchfälle jeglichen Schweregrades bei 23 Patientinnen (93 %) auf, und Durchfall vom Schweregrad 3 trat bei 22 % der Patientinnen auf.

In der Phase-1/2-Studie zu Neratinib plus Vinorelbín erlebten 26 Patientinnen (29 %) Durchfall vom Schweregrad 3. Drei Patientinnen (3 %) brachen die Behandlung aufgrund von Durchfall ab.

Wichtig ist, dass ein während der Behandlung früh auftretender Durchfall leicht kontrolliert und gut behandelt werden kann. Dazu gehören folgende Strategien:

• Vorübergehende Unterbrechung der Medikation
• Reduzierung der Medikamentendosis
• Einsatz intensiver antidiarrhoischer Medikamente als Prophylaxe (vorbeugende Behandlung)

Das Antidiarrhoikum Loperamid hat sich als wirksam erwiesen, um die Inzidenz, Schwere und Dauer von Neratinib-assoziiertem Durchfall vom Schweregrad 3 zu reduzieren. Dies ist eine wichtige Erkenntnis, da sie bedeutet, dass Patientinnen proaktive Schritte zur Bewältigung dieser Nebenwirkung unternehmen können.

In klinischen Studien berichtete weitere unerwünschte Ereignisse umfassen:

• Anorexie (Appetitverlust)
• Übelkeit
• Müdigkeit
• Erbrechen

Das Sicherheitsprofil von neratinib war über verschiedene Patientengruppen hinweg konsistent, einschließlich japanischer Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 im Zusammenhang mit neratinib bei zwei oder mehr Patienten waren Durchfall und Anorexie.

Klinische Implikationen für Patientinnen und Patienten

Die aktuellen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass neratinib bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs eine vielversprechende Wirksamkeit aufweist. Die Autorinnen und Autoren bemerkten, dass neratinib im Vergleich zu früheren Therapieregimen mindestens nicht schlechter ist.

Neratinib ist zur verlängerten adjuvanten Behandlung von HER2-positivem frühem Brustkrebs indiziert. Eine adjuvante Behandlung bedeutet eine Therapie, die nach der Erstbehandlung, wie beispielsweise einer Operation, durchgeführt wird, um das Risiko eines Wiederauftretens des Krebses zu verringern. Die ExteNET-Studie zeigte, dass neratinib das invasive krankheitsfreie Überleben nach 2 Jahren (93,9 % versus 91,6 %) und nach 5 Jahren (90,2 % versus 87,7 %) verbesserte.

Neratinib ist auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln, einschließlich trastuzumab, capecitabine und paclitaxel, zur Behandlung von fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs indiziert. Dies ist insbesondere für Krebsarten mit Metastasen im Zentralnervensystem relevant, bei denen neratinib das Risiko eines Wiederauftretens des Brustkrebses verringern kann.

Für Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen bietet neratinib eine potenzielle Option, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Die NEfERT-T-Studie zeigte niedrigere Raten von Metastasen im Zentralnervensystem bei neratinib im Vergleich zu trastuzumab. Die NALA-Studie zeigte, dass neratinib in Kombination mit capecitabine die Notwendigkeit von Eingriffen am Zentralnervensystem im Vergleich zu lapatinib in Kombination mit capecitabine verringerte.

Auf der Grundlage der Ergebnisse der NALA-Studie hat die FDA neratinib in Kombination mit capecitabine für Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen, die mehr als 2 Linien einer anti-HER2-Therapie erhalten haben. Diese Zulassung umfasst sowohl die systemische Wirksamkeit als auch die intrakranielle Aktivität.

Die Autorinnen und Autoren betonten, dass neratinib das Potenzial hat, Hirnmetastasen bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs effektiv zu kontrollieren und zu verhindern. Dies bietet eine therapeutische Strategie speziell für HER2-positiven Brustkrebs mit Beteiligung des Zentralnervensystems.

Einschränkungen der Evidenz

Obwohl die klinischen Studien zu neratinib vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben, gibt es Einschränkungen, die berücksichtigt werden müssen.

Viele der Studien waren Phase-1- oder Phase-2-Studien, die kleiner und weniger streng als Phase-3-Studien sind. Während diese Studien wertvolle Informationen über Dosierung, Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit liefern, können sie nicht definitiv beweisen, dass neratinib anderen Behandlungen überlegen ist.

Die durchgeführten Phase-3-Studien, wie ExteNET und NALA, liefern stärkere Evidenz. Dennoch haben auch diese Studien Einschränkungen, einschließlich der spezifischen Patientengruppen, die untersucht wurden, und der Dauer der Nachbeobachtung.

Durchfall bleibt eine signifikante Nebenwirkung, die die Lebensqualität beeinträchtigen und zur Unterbrechung der Behandlung führen kann. Während loperamide diese Nebenwirkung lindern kann, vertragen nicht alle Patientinnen und Patienten neratinib gut.

Die optimale Dosis von neratinib wurde diskutiert. Die maximal verträgliche Dosis in Phase-1-Studien betrug 320 mg pro Tag, aber zusätzliche klinische Erfahrungen zeigten unakzeptable Raten von Durchfall bei dieser Dosis. Als Monotherapie wurde für Phase-2-Studien eine Dosis von 240 mg pro Tag verwendet.

Es sind weitere Forschungen erforderlich, um die optimale Anwendung von neratinib in verschiedenen Situationen zu bestimmen, einschließlich:

• Welche Patientinnen und Patienten am ehesten von neratinib profitieren
• Die beste Dosis und der beste Zeitplan für verschiedene Patientengruppen
• Wie Nebenwirkungen am besten behandelt werden können
• Ob neratinib allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden sollte
• Die Rolle von Neratinib bei HER2-negativem und HER2-mutiertem Mammakarzinom

Empfehlungen und künftige Richtungen

Auf der Grundlage der aktuellen Evidenz stellt Neratinib eine wertvolle Ergänzung zu den Behandlungsoptionen bei HER2-positivem Mammakarzinom dar. Die Autoren haben mehrere wichtige Punkte bezüglich seiner Anwendung hervorgehoben.

Bei Patientinnen mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom kann Neratinib als erweiterte adjuvante Therapie nach Trastuzumab eingesetzt werden. Das bedeutet, dass Neratinib über einen längeren Zeitraum nach Abschluss der initialen Behandlung eingenommen wird, um das Risiko eines Krebsrezidivs zu verringern.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom kann Neratinib in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Capecitabin eingesetzt werden. Dies ist insbesondere für Patientinnen relevant, bei denen sich der Krebs auf das zentrale Nervensystem ausgebreitet hat.

Patientinnen, die Neratinib verschrieben bekommen, sollten über das Risiko von Durchfall und Strategien zu dessen Management beraten werden. Der proaktive Einsatz von Loperamid und anderen antidiarrhoischen Medikamenten kann helfen, schweren Durchfall zu verhindern und es Patientinnen zu ermöglichen, die Behandlung fortzusetzen.

Die Autoren hoben auch die Notwendigkeit weiterer Forschung hervor. Künftige Studien sollten sich auf folgende Bereiche konzentrieren:

1. Identifizierung von Biomarkern, die vorhersagen, welche Patientinnen am meisten von Neratinib profitieren
2. Entwicklung von Strategien zur Überwindung der Resistenz gegen Neratinib
3. Erforschung des Einsatzes von Neratinib bei HER2-negativem und HER2-mutiertem Mammakarzinom
4. Optimierung der Dosierung und des Zeitplans von Neratinib, um Nebenwirkungen zu minimieren und gleichzeitig die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten
5. Untersuchung von Kombinationen von Neratinib mit anderen zielgerichteten Therapien und Immuntherapien

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Neratinib bei Patientinnen mit Mammakarzinom eine vielversprechende Wirksamkeit aufweist und das Potenzial hat, Hirnmetastasen effektiv zu kontrollieren und zu verhindern. Dies bietet eine therapeutische Strategie für HER2-positives Mammakarzinom, insbesondere für Patientinnen mit Beteiligung des zentralen Nervensystems.

Häufig gestellte Fragen

Was ist Neratinib und für wen ist es zugelassen?

Neratinib, vertrieben unter dem Namen Nerlynx, ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, der 2017 von der FDA zugelassen wurde. Er wird bei HER2-positivem Mammakarzinom eingesetzt. Er ist als erweiterte adjuvante Behandlung für frühe Erkrankungsstadien sowie in Kombination mit Capecitabin für fortgeschrittenes HER2-positives Mammakarzinom nach mehr als zwei Linien der Anti-HER2-Therapie indiziert.

Wie wirkt Neratinib gegen Mammakarzinom?

Neratinib bindet irreversibel an die Rezeptoren HER1, HER2 und HER4 und blockiert Signale, die das Tumorwachstum antreiben. Es hemmt auch nachgeschaltete Signalwege wie PI3K-AKT-mTOR und RAS-RAF-MEK-ERK. Dies kann die Teilung von Krebszellen verlangsamen oder stoppen und den programmierten Zelltod fördern. Als kleines Molekül kann es möglicherweise auch in das zentrale Nervensystem eindringen.

Was ist die häufigste Nebenwirkung von Neratinib?

Durchfall ist die häufigste Nebenwirkung, die in einer Phase-1-Studie bei bis zu 88 % der Patientinnen berichtet wurde. Er kann mit Loperamid, Dosisreduktion oder vorübergehender Unterbrechung der Behandlung behandelt werden. Weitere Nebenwirkungen sind Appetitverlust, Übelkeit, Müdigkeit und Erbrechen. Ein früher Durchfall während der Behandlung ist oft leicht durch proaktive Gabe antidiarrhoischer Medikamente kontrollierbar.

Kann Neratinib bei Brustkrebs helfen, der sich im Gehirn ausgebreitet hat?

Neratinib ist ein kleines Molekül, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, im Gegensatz zu Trastuzumab. In der NEfERT-T-Studie betrug das Rezidivrisiko im zentralen Nervensystem 8,3 % unter Neratinib plus Paclitaxel versus 17,3 % unter Trastuzumab plus Paclitaxel. In der NALA-Studie benötigten weniger Patientinnen unter Neratinib plus Capecitabine eine interventionelle Behandlung im zentralen Nervensystem als unter Lapatinib plus Capecitabine.

Was zeigte die ExteNET-Studie für frühstadium HER2-positiven Brustkrebs?

Die ExteNET-Studie verglich Neratinib mit Placebo bei 2.840 Patientinnen mit frühstadium HER2-positivem Brustkrebs. Die Rate des invasiven krankheitsfreien Überlebens nach 2 Jahren betrug 93,9 % unter Neratinib versus 91,6 % unter Placebo. Nach 5 Jahren lag sie bei 90,2 % versus 87,7 %. Dies unterstützt den Einsatz von Neratinib als erweiterte adjuvante Therapie nach der initialen Behandlung.

Ist Neratinib wirksam bei HER2-negativem oder HER2-mutiertem Brustkrebs?

Neratinib hat bei HER2-mutiertem Brustkrebs, bei dem das HER2-Gen mutiert, aber nicht überexprimiert ist, einige Aktivität gezeigt. Es sind jedoch weitere Forschungen erforderlich, um den optimalen Einsatz in HER2-negativen und HER2-mutierten Situationen zu bestimmen. Es ist derzeit für diese Arten von Brustkrebs nicht zugelassen.

Wie wird Neratinib eingenommen und was beeinflusst seine Aufnahme?

Neratinib ist ein orales Tablet, das zu Hause eingenommen wird. Es wird hauptsächlich durch das Leberenzym CYP3A4 abgebaut. Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Aufnahme, und der Säuregehalt des Magens hat ebenfalls Einfluss darauf. Die Halbwertszeit beträgt 7 bis 17 Stunden, mit einem Blutspitzenwert 2 bis 8 Stunden nach der Einnahme. Ihr Arzt wird Sie beraten, wie Sie es einnehmen sollen.

Wann sollte eine Patientin mit HER2-positivem Brustkrebs, der sich im Gehirn ausgebreitet hat, eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung ist in Betracht zu ziehen, wenn Hirnmetastasen vorliegen, da sich die Behandlungsentscheidungen von denen für Krebs außerhalb des zentralen Nervensystems unterscheiden. Neratinib ist ein kleines Molekül, das in das zentrale Nervensystem eindringen kann, im Gegensatz zu Trastuzumab, und in der NEfERT-T-Studie betrug die Rezidivrate im zentralen Nervensystem 8,3 % unter Neratinib versus 17,3 % unter Trastuzumab. In der NALA-Studie war eine interventionelle Behandlung im zentralen Nervensystem bei 22,8 % versus 29,2 % erforderlich. Eine zweite Meinung kann helfen zu klären, ob ein auf Neratinib basierendes Regime passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option

Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang

Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134

DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0

Author Affiliations:

• Abteilung für Onkologie, Ruijin Hospital, Medizinische Fakultät der Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China
• Abteilung für Pathologie, Das Erste Volkskrankenhaus der Stadt Yancheng, Yancheng, China
• Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Ruijin Hospital, Medizinische Fakultät der Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China
• Abteilung für Allgemeine Chirurgie, Siebtes Volkskrankenhaus Shanghai, Universität für Traditionelle Chinesische Medizin Shanghai, Shanghai, China
• Zentrum für Altersmedizin des Ruijin Hospital, MCARJH, Medizinische Fakultät der Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access review published under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. This summary is intended for educational purposes and should not replace consultation with a qualified healthcare provider. Patients should discuss their individual treatment options with their medical team.