Le neratinib pour le cancer du sein HER2-positif : une option de traitement négligée

Table des matières

• Points clés
• Contexte : pourquoi cette recherche est importante
• Comprendre le cancer du sein HER2-positif
• Le défi des métastases cérébrales
• Qu'est-ce que le neratinib ?
• Comment fonctionne le neratinib
• Comment l'organisme traite le neratinib
• Essais cliniques du neratinib
• Essais de phase 1 : trouver la bonne dose
• Essais de phase 1/2 : premières données d'efficacité
• Essais de phase 2 : tests dans le cancer avancé
• Essais de phase 3 : comparaison des traitements
• Le neratinib et les métastases du système nerveux central
• Le neratinib pour les cancers HER2-négatif et HER2-mutant
• Mécanismes de résistance au neratinib
• Sécurité et effets secondaires
• Implications cliniques pour les patients
• Limites des preuves
• Recommandations et perspectives futures
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Le neratinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase approuvé pour le cancer du sein HER2-positif, utilisé en thérapie adjuvante prolongée et dans les formes avancées de la maladie en association avec la capecitabine.
• La diarrhée est l'effet secondaire le plus courant, signalé chez jusqu'à 88 % des patients lors d'un essai de phase 1, et peut être gérée par la prise de lopéramide et des ajustements de dose.
• Lors de l'essai NEfERT-T, la récurrence dans le système nerveux central était de 8,3 % avec le neratinib plus le paclitaxel contre 17,3 % avec le trastuzumab plus le paclitaxel.
• L'essai ExteNET mené auprès de 2 840 patients a montré une survie sans maladie invasive à 5 ans de 90,2 % avec le neratinib contre 87,7 % avec un placebo.
• Le neratinib a montré une certaine activité dans les cancers du sein porteurs de mutations HER2, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer son utilisation optimale dans ce contexte.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde. Il constitue également la deuxième cause de décès liée au cancer. Les chercheurs ont réalisé des progrès significatifs dans le traitement d'un sous-type particulier de cancer du sein appelé cancer du sein HER2-positif. Cependant, des défis persistent, en particulier lorsque le cancer se propage au cerveau.

Cet article de synthèse se concentre sur un médicament appelé neratinib. Les auteurs ont examiné toutes les recherches publiées sur le neratinib afin de comprendre son efficacité, sa sécurité d'emploi et son rôle potentiel dans le traitement du cancer du sein. Ils ont accordé une attention particulière à la manière dont le neratinib pourrait aider les patients dont le cancer s'est propagé au système nerveux central (SNC), qui comprend le cerveau et la moelle épinière.

Le système nerveux central est protégé par des barrières qui rendent difficile pour de nombreux médicaments anticancéreux d'atteindre les tumeurs qui s'y trouvent. Cela a constitué un obstacle majeur dans le traitement du cancer du sein qui se propage au cerveau. Les auteurs souhaitaient explorer si le neratinib, grâce à ses propriétés uniques, pouvait franchir cette barrière et offrir une nouvelle option aux patients.

Comprendre le cancer du sein HER2-positif

Le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) est une protéine qui aide les cellules à croître et à se diviser. Chez environ 20 % à 30 % des patients atteints d'un cancer du sein, cette protéine est produite en excès, ce que l'on appelle la surexpression de HER2. Cela rend le cancer plus agressif et plus résistant aux traitements traditionnels.

Avant le développement de médicaments ciblant spécifiquement HER2, les patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif avaient un pronostic sombre. L'introduction des traitements anti-HER2, tels que l'anticorps monoclonal trastuzumab (Herceptin), a considérablement amélioré les résultats pour les cancers du sein HER2-positifs aux stades précoces et avancés.

Cependant, le trastuzumab n'est pas sans limites. De nombreux patients finissent par développer une résistance au trastuzumab, ce qui signifie que le médicament cesse d'être efficace. De plus, le trastuzumab est une grande molécule qui ne peut pas traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique. Cela signifie qu'il ne peut pas atteindre les cellules cancéreuses qui se sont propagées au cerveau.

C'est ici que les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), comme le neratinib, interviennent. Les ITK sont de petites molécules capables de pénétrer dans le système nerveux central. Ils offrent un avantage potentiel par rapport aux anticorps monoclonaux pour traiter le cancer qui s'est propagé au cerveau.

Le défi des métastases cérébrales

Le cancer du sein qui s'est propagé au cerveau, appelé métastase cérébrale du cancer du sein (MCCS), est une complication grave. Il constitue une cause importante de morbidité et de mortalité chez les patients atteints de cancer du sein métastatique (CSM), c'est-à-dire un cancer qui s'est étendu au-delà du sein et des ganglions lymphatiques voisins.

Les patients atteints de cancer du sein HER2-positif présentent un risque particulièrement élevé de développer des métastases cérébrales. Cela fait de la recherche de traitements efficaces pour les atteintes du système nerveux central une priorité critique.

Le traitement des métastases cérébrales est complexe. Les médecins utilisent généralement une approche multidisciplinaire, ce qui signifie qu'une équipe de spécialistes travaille en collaboration. Les objectifs du traitement sont de contrôler les lésions métastatiques, d'améliorer les symptômes, de maintenir la qualité de vie et de prolonger la survie autant que possible.

Les options de traitement des métastases cérébrales incluent :

• La chirurgie pour retirer les tumeurs
• La radiothérapie, y compris la radiosurgery stéréotaxique (SRS) et la radiothérapie cérébrale totale (WBRT)
• La chimiothérapie
• Les soins de support pour gérer les symptômes

L'approche générale consiste à privilégier la chirurgie et/ou la radiothérapie pour les lésions du système nerveux central lorsque l'état général du patient le permet. La thérapie systémique, qui traite l'ensemble du corps, est ensuite envisagée.

Cependant, trois barrières majeures limitent la capacité des médicaments à atteindre les tumeurs du système nerveux central :

1. La barrière hémato-encéphalique (BHE), qui protège le cerveau des substances nocives présentes dans le sang
2. La barrière hémato-tumorale (BHT), qui se forme autour des tumeurs
3. La barrière hémato-liquorienne, qui protège le liquide entourant le cerveau et la moelle épinière

Ces barrières empêchent de nombreux médicaments anticancéreux d'atteindre des concentrations efficaces dans le cerveau. C'est pourquoi les petites molécules comme le neratinib suscitent un grand intérêt. Elles ont le potentiel de franchir ces barrières et d'atteindre les cellules cancéreuses du système nerveux central.

Qu'est-ce que le Neratinib ?

Le neratinib, commercialisé sous le nom de marque Nerlynx, est un médicament oral approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2017. Il appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).

Le neratinib est un ITK pan-HER, ce qui signifie qu'il cible plusieurs récepteurs humains du facteur de croissance épidermique. Plus précisément, il se lie de manière irréversible au HER1 (également appelé EGFR), au HER2 et au HER4. Cela diffère de certains autres ITK qui se lient de manière réversible.

Le neratinib a été développé à partir d'un composé appelé pelitinib. Il s'agit d'un ITK de deuxième génération conçu pour être une petite molécule capable de pénétrer dans les cellules et de bloquer des voies de signalisation spécifiques qui favorisent la croissance du cancer.

Le médicament est fabriqué par Puma Biotechnology Inc. à Los Angeles, en Californie. Il est disponible sous forme de comprimé oral, ce qui le rend pratique pour les patients à domicile.

Comment fonctionne le Neratinib

Le neratinib agit en bloquant l'activité des récepteurs HER1, HER2 et HER4. Ces récepteurs sont situés à la surface des cellules et aident normalement à réguler la croissance et la division cellulaires. Dans le cancer du sein métastatique HER2-positif, ces récepteurs sont hyperactifs, ce qui entraîne une croissance cancéreuse incontrôlée.

Lorsque le neratinib se lie à ces récepteurs, il les empêche d'envoyer des signaux indiquant aux cellules cancéreuses de croître et de se multiplier. Plus précisément, le neratinib bloque l'interaction entre ces récepteurs et l'adénosine triphosphate (ATP), qui est la molécule énergétique que les cellules utilisent pour alimenter de nombreux processus. En bloquant cette interaction, le neratinib empêche les récepteurs de s'activer.

Le neratinib inhibe également plusieurs voies de signalisation en aval impliquées dans la croissance cancéreuse. Celles-ci incluent :

• La voie RAS-RAF-MEK-ERK
• La voie PI3K-AKT-mTOR
• La voie MAPK
• La voie AKT

Ces voies régulent des processus cellulaires importants, notamment la prolifération cellulaire (croissance) et l'apoptose (mort cellulaire programmée). En bloquant ces voies, le neratinib peut ralentir ou arrêter la croissance du cancer et favoriser la mort des cellules cancéreuses.

De plus, le neratinib peut inverser la multirésistance aux médicaments via les transporteurs de la cassette liant l'ATP (ABC). La multirésistance est un problème majeur dans le traitement du cancer, où les cellules cancéreuses deviennent résistantes à plusieurs médicaments. En inversant cette résistance, le neratinib peut aider d'autres médicaments anticancéreux à agir plus efficacement.

Le neratinib diminue également l'expression d'autres kinases tyrosine réceptrices (RTK) et des protéines RAS mutantes. Il inhibe puissamment la prolifération des cellules exprimant EGFR et HER2. Cette inhibition est associée à un arrêt du cycle cellulaire à la transition de la phase G1 à la phase S, ce qui signifie que les cellules cancéreuses cessent de se diviser. Le neratinib induit également l'apoptose, qui est la mort cellulaire programmée.

D'autres effets du neratinib incluent l'augmentation de l'expression d'une protéine appelée Protéine 27 et la diminution de l'expression de la cycline D1. Ces changements contribuent également aux effets anticancéreux du médicament.

Comment le corps traite le neratinib

Comprendre comment le corps traite un médicament, appelé pharmacocinétique, est important pour déterminer le dosage approprié et prédire les effets secondaires.

Le neratinib est principalement métabolisé (dégradé) par une enzyme du foie appelée CYP3A4. Une plus petite proportion est métabolisée par une autre enzyme appelée Monoxygénase à flavine contenant (FMO).

Le médicament est principalement excrété dans les fèces. La demi-vie du neratinib, qui est le temps nécessaire pour éliminer la moitié du médicament de l'organisme, est de 7 à 17 heures. Le pic de concentration du médicament, c'est-à-dire le moment où il atteint sa concentration la plus élevée dans le sang, se situe entre 2 et 8 heures après la prise.

L'alimentation peut affecter l'absorption du neratinib. Un repas riche en graisses augmente l'absorption du neratinib. L'absorption du médicament est également influencée par le pH gastrique, qui est le niveau d'acidité dans l'estomac. Ces facteurs peuvent devoir être pris en compte lors de la recommandation aux patients sur la façon de prendre le médicament.

Essais cliniques du neratinib

L'efficacité du neratinib pour traiter le cancer du sein a été étudiée dans de nombreux essais cliniques. Ceux-ci comprennent des études de phase 1, de phase 2 et de phase 3, qui représentent des étapes de recherche de plus en plus vastes et rigoureuses.

Les essais de phase 1 sont de petites études conçues principalement pour déterminer la dose la plus sûre d'un médicament et identifier les effets secondaires. Les essais de phase 2 testent si le médicament fonctionne sur un groupe plus large de patients. Les essais de phase 3 comparent le nouveau médicament aux traitements existants sur des populations encore plus grandes.

Essais de phase 1 : Trouver la bonne dose

L'essai de phase 1, premier chez l'homme, sur la neratinib était une étude ouverte. Cela signifie que les chercheurs et les patients savaient quel traitement était administré. L'étude avait pour objectif de déterminer la toxicité limitant la dose (DLT). La DLT est la dose à laquelle des effets indésirables inacceptables se produisent. L'étude a également déterminé la dose maximale tolérée (MTD). La MTD est la dose la plus élevée que les patients peuvent prendre sans effets indésirables graves.

Cet essai a inclus 72 patients atteints de tumeurs solides HER2-positives ou EGFR-positives. Les types de cancer inclus étaient :

• Cancer du sein (40 % des patients)
• Cancer non à petites cellules du poumon (CNPC ; 21 %)
• Cancer de l'ovaire (8 %)
• Cancer colorectal (6 %)
• Glioblastome (6 %)
• Cancer rénal (4 %)
• Cancer du pancréas (3 %)
• Autres cancers (13 %)

Les patients ont initialement reçu des doses orales uniques de neratinib allant de 40 mg à 500 mg par jour, prises avec de la nourriture. Cela a été suivi d'une période d'observation d'une semaine pour évaluer les profils pharmacocinétiques de la dose unique et les événements indésirables (EI).

La neratinib a été bien tolérée. L'événement indésirable le plus courant était la diarrhée, survenue chez 88 % des patients. Des événements indésirables liés à la neratinib de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 39 % de tous les patients. La dose maximale tolérée a été déterminée à 320 mg par jour.

Parmi les 25 patients atteints d'un cancer du sein évalués pour l'efficacité du traitement, une réponse partielle (RP) a été observée chez 8 patients (32 %) et une maladie stable (MS) chez 1 patient (4 %).

Une autre étude multicentrique, ouverte, d'escalade de dose de phase 1 a été menée chez des patients japonais atteints de tumeurs solides avancées. Cette étude a inclus 21 patients, dont 3 atteints d'un cancer du sein. La dose maximale tolérée de neratinib a également été déterminée à 320 mg. Deux patients atteints d'un cancer du sein ont présenté des réponses partielles. Les événements indésirables liés à la neratinib de grade 3 survenus chez deux patients ou plus étaient la diarrhée et l'anorexie (perte d'appétit). La sécurité, l'efficacité et les profils pharmacocinétiques de la neratinib étaient cohérents avec ceux rapportés pour les patients non japonais.

Un troisième essai d'escalade de dose de phase 1 en ouvert a été mené par le NSABP Foundation Research Program. Cette étude a recruté 21 patients afin de déterminer la dose maximale tolérée, la sécurité et l'efficacité de la neratinib à des doses de 120 à 240 mg par jour. Le médicament a été administré en association avec la trastuzumab et la paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-positif ayant déjà reçu un traitement anti-HER et une taxane.

Des réponses objectives sont survenues chez 8 patients (38 %). Une réponse complète (RC) plus une réponse partielle plus une maladie stable pendant au moins 24 semaines sont survenues chez 11 patients (52 %). Le délai médian jusqu'à la progression tumorale (TTP) était de 3,7 mois.

En termes de sécurité, la toxicité gastro-intestinale telle que la diarrhée est restée l'événement indésirable le plus courant. Une diarrhée de grade 3 est survenue chez 8 patients (38 %). Aucun patient n'a présenté de diarrhée de grade 4.

Une étude ultérieure multicentrique, ouverte, d'escalade de dose de phase 1b appelée NSABP Foundation Trial FB-10 a évalué la trastuzumab-emtansine (T-DM1) plus la neratinib chez des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif. Cinq établissements ont inclus 27 patients qui avaient progressé sous trastuzumab, pertuzumab et une taxane.

Les patients ont été traités avec de la T-DM1 à 3,6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines et de la neratinib en dose croissante à 120, 160, 200 ou 240 mg par jour par voie orale. Parmi les patients évaluables à toutes les doses de neratinib, 63 % ont présenté une réponse objective et 7 % une réponse complète.

L'étude a également suggéré que le mécanisme de résistance aux anticorps anti-HER2 peut impliquer l'internalisation du p185 HER2 et la forte expression du p95 HER2. La diarrhée était l'événement indésirable le plus courant, avec des événements de tous grades survenus chez 23 patients (93 %) et de grade 3 chez 22 %. La diarrhée qui se développait précocement pendant le traitement pouvait être facilement contrôlée et bien gérée. La prise en charge comprenait l'interruption temporaire ou la réduction de la dose du médicament et/ou l'utilisation de médicaments antidiarrhéiques intensifs à titre prophylactique (traitement préventif).

L'effet indésirable le plus courant du neratinib était une toxicité gastro-intestinale, telle que la diarrhée. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, le taux de réponse au neratinib était d'au moins 32 %. Le taux de réponse était plus élevé lorsque le neratinib était utilisé conjointement avec d'autres agents anti-HER2, atteignant 63 % en association avec T-DM1.

Ces données de phase 1 ont jeté les bases d'études ultérieures de phase 2 afin de mieux déterminer l'efficacité et la sécurité des traitements à base de neratinib. La dose maximale tolérée du neratinib en phase 1 était de 320 mg par jour. Cependant, une expérience clinique supplémentaire a indiqué des taux de diarrhée inacceptables à cette dose. En monothérapie, la dose de 240 mg par jour a été utilisée pour les études de phase 2.

Essais de phase 1/2 : Données précoces d'efficacité

Un essai de phase 1/2 mené par Awada A et ses collègues a évalué la sécurité et l'efficacité du neratinib et de la vinorelbine chez des patients atteints de tumeurs solides, y compris un cancer du sein métastatique HER2-positif. Douze patients ont été inclus dans la phase 1, et 79 patients dans la phase 2.

En phase 1 avec 12 patients, le neratinib à 240 mg associé à la vinorelbine à 25 mg/m² a été établi comme dose maximale tolérée. En phase 2 avec 79 patients, le taux de réponse objective (TRO) était de 41 % chez les patientes sans traitement antérieur par lapatinib et de 8 % chez celles ayant reçu du lapatinib auparavant.

Un total de 26 patients (29 %) ont présenté une diarrhée de grade 3. Trois patients (3 %) ont arrêté le traitement en raison d'une diarrhée.

Dans une autre étude de phase 1/2, ouverte, à deux parties, la dose maximale tolérée a été évaluée. La dose consistait en du neratinib oral à 240 mg une fois par jour associé à du paclitaxel intraveineux à 80 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Cette étude a inclus 110 patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique. Le taux de réponse objective était de 73 %. La survie sans progression médiane (SSP) était de 57 semaines.

Une autre étude de phase 1/2 a évalué le neratinib à la dose de 240 mg par voie orale, associé à la capecitabine à la dose de 1 500 mg/m² par voie orale, aux jours 1 à 14 d’un cycle de 21 jours. Cette étude a inclus 105 patients atteints de cancer du sein métastatique HER2-positif. Le taux de réponse objective était de 64 % chez les patients n’ayant pas reçu de lapatinib au préalable, et de 57 % chez ceux ayant déjà été traités par lapatinib. La médiane de survie sans progression était de 40,3 semaines chez les patients n’ayant pas reçu de lapatinib au préalable, et de 35,9 semaines chez ceux ayant déjà été traités par lapatinib.

Essais de phase 2 : Tests dans le cancer avancé

Plusieurs essais de phase 2 ont évalué le neratinib dans divers contextes pour le traitement du cancer du sein.

Un essai multinational de phase 2 mené par Burstein HJ et ses collègues a évalué le neratinib à 240 mg par voie orale une fois par jour chez 136 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif avancé. Le taux de réponse objective était de 24 % chez les patientes ayant reçu du trastuzumab auparavant et de 56 % chez celles n'en ayant pas reçu. La survie sans progression médiane était de 22,3 semaines chez les patientes ayant reçu du trastuzumab auparavant et de 39,6 semaines chez celles n'en ayant pas reçu. La survie globale médiane (SG) était de 19,7 mois contre 23,6 mois.

Un autre essai multicentrique de phase 2 mené par Martin M et ses collègues a comparé le neratinib à 240 mg par voie orale quotidiennement au lapatinib à 1,250 mg par voie orale quotidiennement. Les deux médicaments ont été associés à la capecitabine à 2,000 mg/m2 aux jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours. Cette étude a inclus 233 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif avancé. La survie sans progression médiane était de 4,5 mois versus 6,8 mois. Le taux de réponse objective était de 29 % versus 41 %. Le taux de réponse complète était de 8 %.

Un essai multinational de phase 2 mené par Freedman et ses collègues a évalué le neratinib à 240 mg par voie orale une fois par jour chez 40 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif avec métastases cérébrales (MBC). La survie globale médiane était de 8,7 mois. La survie sans progression médiane était de 1,9 mois. Le taux de réponse des lésions cérébrales était de 8 %, et seules trois patientes ont présenté une réponse partielle.

Un essai de phase 2 mené par Park JW et ses collègues a évalué le neratinib à 240 mg par voie orale une fois par jour versus le trastuzumab. Le trastuzumab a été administré avec une dose de charge de 4 mg/kg suivie d'une dose d'entretien de 2 mg/kg par voie intraveineuse pour le premier cycle. Ensuite, le trastuzumab a été administré à 4 mg/kg pour les cycles 2 à 12. L'essai comprenait 139 patientes atteintes d'un cancer du sein précoce. Le taux de réponse pathologique complète était de 56 % contre 33 %.

Un essai multinational de phase 2 mené par Awada A et ses collègues a évalué le neratinib à 240 mg par voie orale combiné au paclitaxel. Le paclitaxel a été administré à 80 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours. L'essai comprenait 479 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif. Cet essai s'appelait NEfERT-T. Le taux de réponse objective était de 74,8 % contre 77,6 %. Le taux de récurrence du système nerveux central était de 8,3 % contre 17,3 %. Le délai médian vers les métastases du système nerveux central était de 13,4 mois contre 12,9 mois. Le taux de réponse pathologique complète était de 38 % contre 33 %.

Un essai multinational de phase 2 mené par Jacobs SA et ses collègues a évalué trois bras de traitement chez 162 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé. Le bras 1 a reçu du trastuzumab avec une dose de charge de 4 mg/kg par voie intraveineuse suivie de 2 mg/kg hebdomadaires pour un total de 16 doses, plus du paclitaxel à 80 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Le bras 2 a reçu du paclitaxel à 80 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours plus du neratinib à 240 mg par voie orale une fois par jour. Le bras 3 a reçu du trastuzumab et du paclitaxel comme administré dans le bras 1, plus du neratinib à 200 mg par voie orale une fois par jour. Le taux de réponse pathologique complète était de 38 % contre 33 % contre 50 %.

Essais de phase 3 : Comparaison des traitements

Les essais de phase 3 sont le type d'essai clinique le plus rigoureux. Ils comparent un nouveau traitement au standard de soins actuel chez un grand nombre de patients.

L'essai ExteNET était un essai de phase 3 multinational mené par Chan A et ses collègues. Cet essai a évalué le neratinib à une dose de 240 mg par voie orale une fois par jour, versus placebo, chez 2 840 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif à un stade précoce. Le taux de survie sans maladie invasive (iDFS) à 2 ans était de 93,9 % versus 91,6 %. Le taux de survie sans maladie invasive à 5 ans était de 90,2 % versus 87,7 %. La médiane de la survie sans progression était de 8,8 mois versus 6,6 mois.

L'essai NALA était un essai de phase 3 multinational mené par Saura C et collègues. Cet essai a évalué le neratinib à une dose de 240 mg pris oralement une fois par jour, associé à la capecitabine à une dose de 1 500 mg/m² pris oralement deux fois par jour aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. Ce régime a été comparé au lapatinib à une dose de 1 250 mg pris oralement une fois par jour, associé à la capecitabine à une dose de 2 000 mg/m² pris oralement deux fois par jour aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. L'essai comprenait 621 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique. La survie sans progression médiane était de 5,6 mois contre 5,5 mois. La survie globale moyenne était de 24,0 mois contre 22,2 mois. L'incidence cumulée des interventions sur le système nerveux central était de 22,8 % contre 29,2 %. Le taux de réponse objective était de 32,8 % contre 26,7 %. La durée médiane de la réponse était de 8,5 mois contre 5,6 mois.

L'essai NALA a également inclus une analyse des maladies du système nerveux central. L'incidence cumulative des interventions sur le système nerveux central était de 22,8 % pour la néralinib plus capécitabine contre 29,2 % pour le lapatinib plus capécitabine.

Un essai de phase 3 mené par Geyer CE et ses collègues a évalué une thérapie combinée. La thérapie combinée consistait en du lapatinib à 1 250 mg par voie orale une fois par jour, associé à de la capecitabine à 2 000 mg/m² par voie orale aux jours 1 à 14 d’un cycle de 21 jours. Cette combinaison a été comparée au lapatinib seul à 1 500 mg par voie orale quotidiennement. Elle a également été comparée à la capecitabine seule à 2 500 mg/m² par voie orale aux jours 1 à 14 d’un cycle de 21 jours. L’essai comprenait 324 patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif avancé. Le délai médian jusqu’à la progression de la maladie était de 8,4 mois contre 4,4 mois.

Un essai multinational de phase 3 mené par Goss PE et ses collègues a évalué le lapatinib à 1 500 mg par voie orale quotidiennement contre un placebo chez 3 161 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2-positif. Le taux de réponse pathologique complète était de 51,3 % contre 29,5 %.

Un essai multinational de phase 3 mené par Baselga J et ses collègues, appelé NeoALTTO, a évalué le lapatinib à 1 500 mg par voie orale plus du paclitaxel à 80 mg/m² hebdomadairement. L'essai a également évalué la trastuzumab à 4 mg/kg par voie intraveineuse suivie de 2 mg/kg hebdomadairement. L'essai a également évalué le lapatinib plus la trastuzumab. L'essai comprenait 455 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2-positif. Le taux de réponse pathologique complète était de 51,3 % contre 29,5 % contre 46,8 %.

Un essai de phase 2 mené par Ma F et ses collaborateurs a évalué le pyrotinib à 400 mg par voie orale une fois par jour versus le lapatinib à 1,250 mg par voie orale une fois par jour. Les deux médicaments ont été associés à la capecitabine à 1,000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. L'essai a inclus 128 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique. La survie sans progression médiane était de 18,1 mois versus 7,0 mois. La survie sans progression médiane était de 11,1 mois versus 4,1 mois.

Un essai de phase 3 mené par Yan M et ses collègues, appelé PHENIX, a évalué une thérapie combinée. La thérapie combinée consistait en du pyrotinib à 400 mg par voie orale une fois par jour, associé à de la capecitabine à 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour aux jours 1 à 14 d’un cycle de 21 jours. Ce régime a été comparé à un placebo associé à de la capecitabine. L’essai a inclus 279 patients atteints d’un cancer du sein HER2 positif métastatique. La survie sans progression médiane était de 12,5 mois contre 6,8 mois.

Un essai de phase 3 mené par Xu B et ses collègues, appelé PHOEBE, a évalué une thérapie combinée. La thérapie combinée consistait en pyrotinib à 400 mg par voie orale une fois par jour plus capecitabine à 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. Ce régime a été comparé à lapatinib à 1 250 mg par voie orale une fois par jour plus capecitabine. L'essai comprenait 267 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique. La survie sans progression médiane était de 12,5 mois contre 6,8 mois.

Un essai de phase 2 mené par Kim et ses collègues a évalué la poziotinib à 12 mg par voie orale une fois par jour selon un schéma de 14 jours d'administration suivi de 7 jours sans traitement chez 106 patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-positif. La survie sans progression médiane était de 4,04 mois. La survie globale médiane n'avait pas été atteinte.

Un essai de phase 3 mené par Curigliano et ses collègues a évalué une thérapie combinée. La thérapie combinée comprenait du tucatinib à 300 mg par voie orale deux fois par jour, associé au trastuzumab à 6 mg/kg toutes les 3 semaines. La thérapie combinée incluait également de la capecitabine à 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. Ce régime a été comparé au placebo associé au trastuzumab et à la capecitabine. L'essai a inclus 612 patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif métastatique. Le taux de survie globale à 2 ans était de 51 % contre 40 %.

Néralinib et métastases du système nerveux central

L'un des aspects les plus prometteurs de la néralinib est son potentiel à traiter et prévenir le cancer qui s'est propagé au système nerveux central. Cela est particulièrement important pour les patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, qui présentent un risque élevé de métastases cérébrales.

Contrairement aux anticorps monoclonaux tels que le trastuzumab, qui sont de grosses molécules ne pouvant pas franchir la barrière hémato-encéphalique, le neratinib est une petite molécule capable de pénétrer dans le système nerveux central. Cela confère au neratinib un avantage potentiel pour le traitement des métastases cérébrales.

L'essai NEfERT-T a fourni des preuves importantes à cet égard. Dans cet essai, les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant reçu du paclitaxel plus de la néralinib présentaient des taux plus faibles de métastases du système nerveux central par rapport à ceux ayant reçu du paclitaxel plus de la trastuzumab. Plus précisément, le taux de récidive dans le système nerveux central était de 8,3 % pour la néralinib contre 17,3 % pour la trastuzumab. Cela suggérait que la néralinib pourrait être efficace pour prévenir ou retarder les métastases cérébrales.

L'essai NALA a également démontré l'activité de la néralinib sur le système nerveux central. Dans cet essai, l'incidence cumulative des interventions sur le système nerveux central était de 22,8 % pour les patients recevant de la néralinib plus de la capécitabine contre 29,2 % pour ceux recevant du lapatinib plus de la capécitabine. Cela signifie que moins de patients sous le régime à base de néralinib ont eu besoin d'une intervention pour des métastases cérébrales.

Sur la base des résultats de l'étude NALA, la FDA a approuvé la néralinib plus la capécitabine. Cette approbation concerne les patients atteints d'un cancer du sein avancé HER2-positif qui ont reçu plus de 2 lignes de thérapie anti-HER2. Cette approbation inclut à la fois l'efficacité systémique et l'activité intracrânienne (dans le cerveau).

Ces résultats suggèrent que la néralinib a le potentiel de contrôler efficacement et de prévenir les métastases cérébrales chez les patients atteints d'un cancer du sein avancé. Cela offre une stratégie thérapeutique spécifiquement pour le cancer du sein HER2-positif avec implication du système nerveux central.

Néralinib pour les cancers HER2-négatifs et HER2-mutants

Bien que la néralinib soit principalement utilisée pour le cancer du sein HER2-positif, les chercheurs ont également exploré son utilisation dans d'autres types de cancer du sein.

Le cancer du sein HER2-négatif ne présente pas de surexpression de la protéine HER2. Cependant, certains cancers HER2-négatifs peuvent présenter des mutations du gène HER2, qui sont des modifications de l'ADN pouvant affecter le fonctionnement du gène. Ceux-ci sont appelés cancers HER2-mutants.

La néralinib a montré une certaine activité dans les cancers du sein HER2-mutants. Parce que la néralinib cible le récepteur HER2, elle peut être efficace même lorsque le récepteur n'est pas surexprimé mais est muté.

Les auteurs ont discuté de l'utilisation potentielle de la neratinib dans les cancers du sein HER2-négatifs et HER2-mutants. Cependant, davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer l'utilisation optimale de la neratinib dans ces contextes.

Mécanismes de résistance à la neratinib

Comme tous les médicaments anticancéreux, la neratinib peut finir par perdre son efficacité lorsque les cellules cancéreuses développent une résistance. Comprendre comment cette résistance survient est important pour élaborer des stratégies visant à la surmonter.

Un mécanisme de résistance implique l'internalisation du p185 HER2 et la forte expression du p95 HER2. Cela a été suggéré par l'essai NSABP Foundation Trial FB-10, qui évaluait le T-DM1 associé à la neratinib.

D'autres mécanismes potentiels de résistance incluent l'activation de voies de signalisation alternatives contournant les récepteurs HER bloqués. Les cellules cancéreuses peuvent également développer des mutations dans les récepteurs cibles qui empêchent la neratinib de se lier efficacement.

Les auteurs ont noté que la neratinib présente une certaine efficacité pour inverser la résistance aux médicaments chez les patients atteints d'un cancer du sein ayant précédemment développé une résistance aux anticorps monoclonaux anti-HER2 ou à d'autres thérapies ciblées. Cela suggère que la neratinib pourrait être utile comme traitement de dernier recours pour les patients dont le cancer a cessé de répondre à d'autres thérapies.

Sécurité et effets indésirables

L'effet indésirable le plus courant associé à la neratinib est la diarrhée. Celui-ci a été systématiquement observé dans tous les essais cliniques.

Dans l'essai de phase 1 chez l'homme pour la première fois, la diarrhée est survenue chez 88 % des patients. Des effets indésirables liés à la neratinib de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 39 % de tous les patients.

Dans l'essai NSABP Foundation Trial FB-10, des diarrhées de tous grades sont survenues chez 23 patients (93 %), et une diarrhée de grade 3 est survenue chez 22 % des patients.

Dans l'essai de phase 1/2 associant la neratinib à la vinorelbine, 26 patients (29 %) ont présenté une diarrhée de grade 3. Trois patients (3 %) ont interrompu le traitement en raison d'une diarrhée.

Il est important de noter qu'une diarrhée apparaissant précocement pendant le traitement peut être facilement contrôlée et bien gérée. Les stratégies incluent :

• L'interruption temporaire du médicament
• La réduction de la dose du médicament
• L'utilisation de médicaments antidiarrhéiques intensifs à titre prophylactique (traitement préventif)

Le médicament antidiarrhéque lopéramide a démontré sa capacité à réduire l'incidence, la sévérité et la durée de la diarrhée de grade 3 liée à la neratinib. Cette découverte est importante car elle signifie que les patients peuvent prendre des mesures proactives pour gérer cet effet indésirable.

D'autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques incluent :

• Anorexie (perte d'appétit)
• Nausées
• Fatigue
• Vomissements

Le profil de sécurité du neratinib était cohérent au sein des différentes populations de patients, y compris les patients japonais. Les effets indésirables liés au neratinib de grade 3 les plus fréquents chez deux patients ou plus étaient la diarrhée et l'anorexie.

Implications cliniques pour les patients

Les données actuelles suggèrent que le neratinib présente une efficacité prometteuse chez les patients atteints d'un cancer du sein. Les auteurs ont noté que le neratinib est au moins non inférieur aux schémas thérapeutiques précédents.

Le neratinib est indiqué pour le traitement adjuvant prolongé du cancer du sein précoce HER2-positif. Un traitement adjuvant désigne un traitement administré après le traitement initial, tel qu'une chirurgie, afin de réduire le risque de récidive du cancer. L'essai ExteNET a montré que le neratinib améliorait la survie sans maladie invasive à 2 ans (93,9 % contre 91,6 %) et à 5 ans (90,2 % contre 87,7 %).

Le neratinib est également indiqué en association avec d'autres médicaments, dont le trastuzumab, la capecitabine et le paclitaxel, pour le traitement du cancer du sein HER2-positif avancé. Cela est particulièrement pertinent pour les cancers présentant des métastases du système nerveux central, où le neratinib peut réduire le risque de récidive du cancer du sein.

Pour les patients atteints de métastases cérébrales, le neratinib offre une option potentielle capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. L'essai NEfERT-T a montré des taux plus faibles de métastases du système nerveux central avec le neratinib par rapport au trastuzumab. L'essai NALA a montré que le neratinib associé à la capecitabine réduisait le besoin d'intervention sur le système nerveux central par rapport au lapatinib associé à la capecitabine.

Sur la base des résultats de l'étude NALA, la FDA a approuvé l'association neratinib et capecitabine pour les patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif avancé ayant reçu plus de 2 lignes de thérapie anti-HER2. Cette approbation couvre à la fois l'efficacité systémique et l'activité intracrânienne.

Les auteurs ont souligné que le neratinib a le potentiel de contrôler efficacement et de prévenir les métastases cérébrales chez les patients atteints d'un cancer du sein avancé. Cela offre une stratégie thérapeutique spécifiquement pour le cancer du sein HER2-positif avec atteinte du système nerveux central.

Limites des données

Bien que les essais cliniques sur le neratinib aient montré des résultats prometteurs, il existe des limites à prendre en compte.

De nombreux essais étaient des études de phase 1 ou de phase 2, qui sont plus petites et moins rigoureuses que les essais de phase 3. Bien que ces études fournissent des informations précieuses sur le dosage, la sécurité et l'efficacité préliminaire, elles ne peuvent pas prouver définitivement que le neratinib est supérieur à d'autres traitements.

Les essais de phase 3 réalisés, tels qu'ExteNET et NALA, fournissent des preuves plus solides. Cependant, même ces essais présentent des limites, notamment les populations de patients spécifiques étudiées et la durée du suivi.

La diarrhée reste un effet secondaire important qui peut affecter la qualité de vie et entraîner l'arrêt du traitement. Bien que le lopéramide puisse aider à gérer cet effet secondaire, tous les patients ne tolèrent pas bien le neratinib.

La dose optimale de neratinib a fait l'objet de débats. La dose maximale tolérée dans les essais de phase 1 était de 320 mg par jour, mais une expérience clinique supplémentaire a indiqué des taux inacceptables de diarrhée à cette dose. En monothérapie, la dose de 240 mg par jour a été utilisée pour les études de phase 2.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l'utilisation optimale du neratinib dans différents contextes, notamment :

• Quels patients sont les plus susceptibles de bénéficier du neratinib
• La meilleure dose et le meilleur schéma posologique pour différentes populations de patients
• Comment gérer au mieux les effets secondaires
• Si le neratinib doit être utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments
• Le rôle du neratinib dans les cancers du sein HER2-négatifs et HER2-mutants

Recommandations et perspectives futures

Sur la base des preuves actuelles, le neratinib constitue un ajout précieux aux options de traitement du cancer du sein HER2-positif. Les auteurs ont formulé plusieurs points clés concernant son utilisation.

Pour les patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce, le neratinib peut être utilisé en tant que thérapie adjuvante prolongée après le trastuzumab. Cela signifie prendre du neratinib pendant une période prolongée après la fin du traitement initial afin de réduire le risque de récidive du cancer.

Pour les patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif avancé, le neratinib peut être utilisé en association avec d'autres médicaments tels que la capecitabine. Cela est particulièrement pertinent pour les patients dont le cancer s'est propagé au système nerveux central.

Les patients à qui le neratinib est prescrit devraient recevoir des conseils sur le risque de diarrhée et sur les stratégies pour le gérer. L'utilisation proactive du lopéramide et d'autres médicaments antidiarrhéiques peut aider à prévenir les diarrhées sévères et permettre aux patients de poursuivre leur traitement.

Les auteurs ont également souligné la nécessité de recherches supplémentaires. Les études futures devraient se concentrer sur :

1. L'identification de biomarqueurs qui prédisent quels patients bénéficieront le plus du neratinib
2. Le développement de stratégies pour surmonter la résistance au neratinib
3. L'exploration de l'utilisation du neratinib dans les cancers du sein HER2-négatifs et HER2-mutants
4. L'optimisation de la dose et du schéma posologique du neratinib afin de minimiser les effets indésirables tout en maintenant l'efficacité
5. L'examen des combinaisons du neratinib avec d'autres thérapies ciblées et immunothérapies

Les auteurs ont conclu que le neratinib présente une efficacité prometteuse chez les patients atteints d'un cancer du sein et qu'il a le potentiel de contrôler efficacement et de prévenir les métastases cérébrales. Cela offre une stratégie thérapeutique pour le cancer du sein HER2-positif, en particulier pour les patients présentant une atteinte du système nerveux central.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le neratinib et pour qui est-il approuvé ?

Le neratinib, commercialisé sous le nom de Nerlynx, est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase approuvé par la FDA en 2017. Il est utilisé pour le cancer du sein HER2-positif. Il est indiqué comme traitement adjuvant prolongé pour les maladies à un stade précoce et, combiné à la capecitabine, pour le cancer du sein HER2-positif avancé après plus de deux lignes de thérapie anti-HER2.

Comment le neratinib agit-il contre le cancer du sein ?

Le neratinib se lie de manière irréversible aux récepteurs HER1, HER2 et HER4, bloquant les signaux qui favorisent la croissance cancéreuse. Il inhibe également les voies en aval telles que PI3K-AKT-mTOR et RAS-RAF-MEK-ERK. Cela peut ralentir ou arrêter la division des cellules cancéreuses et promouvoir la mort cellulaire programmée. En tant que petite molécule, il peut également pénétrer dans le système nerveux central.

Quel est l'effet indésirable le plus courant du neratinib ?

La diarrhée est l'effet indésirable le plus courant, signalé chez jusqu'à 88 % des patients dans un essai de phase I. Elle peut être gérée avec du lopéramide, une réduction de la dose ou une interruption temporaire. D'autres effets indésirables incluent la perte d'appétit, les nausées, la fatigue et les vomissements. La diarrhée précoce survenant pendant le traitement est souvent facilement contrôlée par l'administration proactive de médicaments antidiarrhéiques.

Le neratinib peut-il aider dans le cas d'un cancer du sein qui s'est propagé au cerveau ?

Le neratinib est une petite molécule capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, contrairement au trastuzumab. Dans l'essai NEfERT-T, la récurrence au niveau du système nerveux central était de 8,3 % avec le neratinib plus le paclitaxel contre 17,3 % avec le trastuzumab plus le paclitaxel. Dans l'essai NALA, moins de patients sous neratinib plus capecitabine ont eu besoin d'une intervention au niveau du système nerveux central par rapport à ceux sous lapatinib plus capecitabine.

Quels résultats l'essai ExteNET a-t-il montrés pour le cancer du sein HER2-positif à un stade précoce ?

L'essai ExteNET a comparé le neratinib au placebo chez 2 840 patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif à un stade précoce. Le taux de survie sans maladie invasive à 2 ans était de 93,9 % avec le neratinib contre 91,6 % avec le placebo. À 5 ans, il était de 90,2 % contre 87,7 %. Cela soutient l'utilisation du neratinib en tant que thérapie adjuvante prolongée après le traitement initial.

Le neratinib est-il efficace pour les cancers du sein HER2-négatifs ou porteurs de mutations HER2 ?

Le neratinib a montré une certaine activité dans les cancers du sein porteurs de mutations HER2, où le gène HER2 est muté mais pas surexprimé. Cependant, davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer son utilisation optimale dans les contextes HER2-négatifs et porteurs de mutations HER2. Il n'est actuellement pas approuvé pour ces types de cancer du sein.

Comment le neratinib est-il pris et quels facteurs influencent son absorption ?

Le neratinib est un comprimé oral pris à domicile. Il est principalement métabolisé par l'enzyme hépatique CYP3A4. Un repas riche en graisses augmente son absorption, et l'acidité gastrique influence également celle-ci. La demi-vie est de 7 à 17 heures, avec des pics de concentration sanguine 2 à 8 heures après la prise. Votre médecin vous conseillera sur la manière de le prendre.

Quand un patient atteint d'un cancer du sein HER2-positif qui s'est propagé au cerveau devrait-il chercher un deuxième avis médical ?

Un deuxième avis médical vaut la peine d'être envisagé lorsque des métastases cérébrales sont présentes, car les décisions de traitement diffèrent de celles pour le cancer en dehors du système nerveux central. Le neratinib est une petite molécule capable de pénétrer dans le système nerveux central, contrairement au trastuzumab, et dans l'essai NEfERT-T, le taux de récurrence au niveau du système nerveux central était de 8,3 % avec le neratinib contre 17,3 % avec le trastuzumab. Dans l'essai NALA, une intervention au niveau du système nerveux central a été nécessaire chez 22,8 % des patients contre 29,2 %. Un deuxième avis peut aider à clarifier si un traitement basé sur le neratinib est adapté. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis médicaux indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option

Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang

Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134

DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0

Author Affiliations:

• Département d'Oncologie, Hôpital Ruijin, Faculté de Médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai, Shanghai, Chine
• Département de Pathologie, Premier Hôpital Populaire de la Ville de Yancheng, Yancheng, Chine
• Département de Chirurgie Générale, Hôpital Ruijin, Faculté de Médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai, Shanghai, Chine
• Département de Chirurgie Générale, Septième Hôpital Populaire de Shanghai, Université de Médecine Traditionnelle Chinoise de Shanghai, Shanghai, Chine
• Centre médical sur le vieillissement de l'Hôpital Ruijin, MCARJH, Faculté de Médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai, Shanghai, Chine

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access review published under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. This summary is intended for educational purposes and should not replace consultation with a qualified healthcare provider. Patients should discuss their individual treatment options with their medical team.