neratinib用于HER2阳性乳腺癌：一个被忽视的治疗选择

目录

• 要点
• 背景：为何这项研究至关重要
• 了解HER2阳性乳腺癌
• 脑转移的挑战
• 什么是neratinib？
• neratinib的作用机制
• 机体对neratinib的处理过程
• neratinib的临床试验
• I期试验：确定合适剂量
• I/II期试验：早期疗效数据
• II期试验：在晚期癌症中的测试
• III期试验：治疗方案的比较
• neratinib与中枢神经系统转移
• neratinib用于HER2阴性及HER2突变型癌症
• 对neratinib的耐药机制
• 安全性与副作用
• 患者的临床意义
• 证据的局限性
• 建议与未来方向
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 奈拉替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于HER2阳性乳腺癌，作为辅助治疗以及联合卡培他滨用于治疗晚期疾病。
• 腹泻是最常见的副作用，在一项I期试验中高达88%的患者报告出现该症状，可通过洛哌丁胺和剂量调整进行管理。
• 在NEfERT-T试验中，奈拉替尼联合紫杉醇组的中枢神经系统复发率为8.3%，而曲妥珠单抗联合紫杉醇组为17.3%。
• ExteNET试验纳入2,840名患者，结果显示奈拉替尼组的5年无侵袭性疾病生存率为90.2%，而安慰剂组为87.7%。
• 奈拉替尼在HER2突变型乳腺癌中显示出一定的活性，但需要更多研究来确定其在这一适应症中的最佳用法。

背景：为何这项研究至关重要

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。研究人员在一种称为HER2阳性乳腺癌的特定亚型治疗方面取得了显著进展。然而，挑战依然存在，尤其是当癌症扩散至大脑时。

这篇综述文章聚焦于一种名为奈拉替尼的药物。作者审查了所有关于奈拉替尼的已发表研究，以了解其有效性、安全性以及在治疗乳腺癌中的潜在作用。他们特别关注奈拉替尼如何帮助癌症扩散至中枢神经系统（CNS，包括大脑和脊髓）的患者。

中枢神经系统受到屏障的保护，这使得许多抗癌药物难以到达该处的肿瘤。这是治疗扩散至大脑的乳腺癌的主要障碍。作者希望探索奈拉替尼是否因其独特特性能够克服这一屏障，为患者提供新的选择。

了解HER2阳性乳腺癌

人表皮生长因子受体2（HER2）是一种帮助细胞生长和分裂的蛋白质。在约20%至30%的乳腺癌患者中，该蛋白过度产生，称为HER2过表达。这使得癌症更具侵袭性，并对传统治疗产生更强的耐药性。

在医生开发出专门针对HER2的药物之前，HER2阳性乳腺癌患者的预后较差。抗HER2治疗（如单克隆抗体曲妥珠单抗/赫赛汀）的引入，极大地改善了早期和晚期HER2阳性乳腺癌患者的预后。

然而，曲妥珠单抗并非没有局限性。许多患者最终会对曲妥珠单抗产生耐药性，意味着药物失效。此外，曲妥珠单抗是一种大分子，无法有效穿过血脑屏障。这意味着它无法到达已扩散至大脑的癌细胞。

这正是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如奈拉替尼发挥作用的地方。TKIs是小分子，可以进入中枢神经系统。与单克隆抗体相比，它们在治疗扩散至大脑的癌症方面具有潜在优势。

脑转移的挑战

乳腺癌发生脑转移，称为乳腺癌脑转移（BCBM），是一种严重的并发症。它是转移性乳腺癌（MBC）患者发病和死亡的重要原因，转移性乳腺癌是指癌细胞已扩散至乳房及附近淋巴结以外的癌症。

HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的风险特别高。这使得寻找针对中枢神经系统受累的有效治疗成为当务之急。

治疗脑转移十分复杂。医生通常采用多学科方法，即由多位专家组成的团队协同工作。治疗的目标是控制转移病灶、改善症状、维持生活质量，并尽可能延长生存期。

脑转移的治疗选择包括：

• 手术切除肿瘤
• 放射治疗，包括立体定向放射外科（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）
• 化疗
• 以管理症状为目的的支持性护理

总体策略是，在患者整体状况允许的情况下，优先对中枢神经系统病灶进行手术和/或放射治疗。随后再考虑全身治疗，即针对全身体系的治疗。

然而，三大障碍限制了药物到达中枢神经系统肿瘤的效果：

1. 血脑屏障（BBB），它保护大脑免受血液中有害物质的侵害
2. 血瘤屏障（BTB），它在肿瘤周围形成
3. 血-脑脊液屏障，它保护大脑和脊髓周围的液体

这些屏障阻止了许多抗癌药物在脑内达到有效浓度。这就是为什么像neratinib这样的小分子药物备受关注的原因。它们有可能穿透这些屏障并到达中枢神经系统中的癌细胞。

什么是Neratinib？

Neratinib的商品名为Nerlynx，是一种口服药物，于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。它属于一类称为酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的药物。

Neratinib是一种泛人类酪氨酸激酶抑制剂，意味着它针对多种人类表皮生长因子受体。具体而言，它与HER1（也称为EGFR）、HER2和HER4不可逆地结合。这与某些可逆结合的TKIs不同。

Neratinib是由一种名为pelitinib的化合物开发而来的。它是一种第二代TKI，设计为小分子，能够进入细胞并阻断驱动癌症生长的特定信号通路。

该药物由位于加利福尼亚州洛杉矶的Puma Biotechnology Inc.生产。它以口服片剂形式提供，方便患者在家服用。

Neratinib的作用机制

奈拉替尼通过阻断HER1、HER2和HER4受体的活性发挥作用。这些受体位于细胞表面，通常有助于调节细胞生长和分裂。在HER2阳性乳腺癌中，这些受体过度活跃，导致癌症不受控制地生长。

当奈拉替尼与这些受体结合时，它会阻止它们发送促使癌细胞生长和增殖的信号。具体而言，奈拉替尼阻断这些受体与三磷酸腺苷（ATP）之间的相互作用，ATP是细胞用于驱动许多过程的能量分子。通过阻断这种相互作用，奈拉替尼防止受体被激活。

奈拉替尼还抑制参与癌症生长的多个下游信号通路。这些包括：

• RAS-RAF-MEK-ERK通路
• PI3K-AKT-mTOR通路
• MAPK通路
• AKT通路

这些通路调节重要的细胞过程，包括细胞增殖（生长）和细胞凋亡（程序性细胞死亡）。通过阻断这些通路，奈拉替尼可以减缓或阻止癌症生长并促进癌细胞死亡。

此外，奈拉替尼可以通过ATP结合盒（ABC）转运体逆转多重耐药性。多重耐药性是癌症治疗中的一个主要问题，癌细胞会对多种药物产生耐药性。通过逆转这种耐药性，奈拉替尼可能有助于其他抗癌药物发挥更好的作用。

奈拉替尼还下调其他受体酪氨酸激酶（RTKs）和突变RAS蛋白的表达。它强效抑制表达EGFR和HER2的细胞的增殖。这种抑制与G1期至S期转换时的细胞周期停滞有关，意味着癌细胞停止分裂。奈拉替尼还诱导细胞凋亡，即程序性细胞死亡。

奈拉替尼的其他作用包括增加一种称为蛋白27（Protein 27）的蛋白的表达，并降低细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达。这些变化也有助于药物的抗癌作用。

身体如何处理奈拉替尼

了解身体如何处理药物，称为药代动力学，对于确定正确的剂量和预测副作用非常重要。

奈拉替尼主要由肝脏中的一种名为CYP3A4的酶代谢（分解）。较小比例由另一种名为含黄素单加氧酶（Flavin containing Monooxygenase, FMO）的酶代谢。

该药物主要通过粪便排泄。奈拉替尼的半衰期，即身体消除一半药物所需的时间，为7至17小时。药物的达峰时间，即血液中药物的最高浓度出现的时间，是在服药后2至8小时。

食物会影响奈拉替尼的吸收。高脂饮食会增加奈拉替尼的吸收。药物的吸收还受胃pH值（胃内的酸度水平）的影响。在建议患者如何服用药物时，可能需要考虑这些因素。

奈拉替尼的临床试验

奈拉替尼治疗乳腺癌的有效性已在众多临床试验中得到研究。这些包括1期、2期和3期研究，代表了逐步扩大且更严格的研究阶段。

1期试验是小型研究，主要旨在确定药物的最安全剂量并识别副作用。2期试验测试药物是否在更大组患者中有效。3期试验在更大人群中将新药与现有治疗进行比较。

1期试验：寻找合适的剂量

neratinib 的首例人体试验是一项 I 期开放标签研究。这意味着研究人员和患者都知道正在接受哪种治疗。该研究旨在确定剂量限制性毒性（DLT）。DLT 是指出现不可接受的副作用时的剂量。该研究还确定了最大耐受剂量（MTD）。MTD 是指患者在不会出现严重副作用的情况下可以服用的最高剂量。

这项试验入组了 72 名患有 HER2 阳性或 EGFR 阳性实体瘤的患者。癌症类型包括：

• 乳腺癌（占患者的 40%）
• 非小细胞肺癌（NSCLC；21%）
• 卵巢癌（8%）
• 结直肠癌（6%）
• 胶质母细胞瘤（6%）
• 肾癌（4%）
• 胰腺癌（3%）
• 其他癌症（13%）

患者最初每天口服单次剂量的 neratinib，剂量范围为 40 mg 至 500 mg，随餐服用。随后进行为期一周的观察期，以评估单剂量药代动力学特征和不良事件（AE）。

Neratinib 耐受性良好。最常见的不良事件是腹泻，发生在 88% 的患者中。3 级或更高级别的 neratinib 相关不良事件在所有患者中占 39%。最大耐受剂量被确定为每天 320 mg。

在评估治疗疗效的 25 名乳腺癌患者中，8 名患者（32%）观察到部分缓解（PR），1 名患者（4%）观察到疾病稳定（SD）。

另一项针对患有晚期实体瘤的日本患者的多中心、开放标签、剂量递增 I 期研究也已开展。该研究入组了 21 名患者，其中包括 3 名乳腺癌患者。Neratinib 的最大耐受剂量也被确定为 320 mg。两名乳腺癌患者出现了部分缓解。在两名或更多患者中出现的 3 级 neratinib 相关不良事件是腹泻和厌食（食欲丧失）。Neratinib 的安全性、疗效和药代动力学特征与报告的非日本患者一致。

NSABP基金会研究项目开展了一项第三项开放标签I期剂量递增试验。该研究招募了21名患者，以确定每日剂量为120至240毫克的尼拉替尼的最大耐受剂量、安全性和疗效。该药物与曲妥珠单抗和紫杉醇联合用于既往接受过抗HER治疗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

8 名患者（38%）出现客观缓解。11 名患者（52%）达到完全缓解（CR）加部分缓解，且疾病稳定至少 24 周。中位肿瘤进展时间（TTP）为 3.7 个月。

在安全性方面，胃肠道毒性如腹泻仍然是最常见的不良事件。8 名患者（38%）出现 3 级腹泻。没有患者出现 4 级腹泻。

随后进行的一项名为 NSABP Foundation Trial FB-10 的多中心、开放标签、剂量递增 Ib 期研究评估了 trastuzumab-emtansine (T-DM1) 联合 neratinib 在 HER2 阳性转移性乳腺癌女性患者中的应用。五家机构入组了 27 名在 trastuzumab、pertuzumab 和紫杉烷治疗后进展的患者。

患者接受每 3 周静脉注射一次 3.6 mg/kg 的 T-DM1，以及每天口服剂量递增的 neratinib（120、160、200 或 240 mg）。在所有可评估的 neratinib 剂量组中，63% 的患者出现客观缓解，7% 的患者出现完全缓解。

该研究还表明，HER2 抗体耐药机制可能涉及 p185 HER2 的内化和 p95 HER2 的高表达。腹泻是最常见的不良事件，所有级别发生在 23 名患者（93%）中，3 级占 22%。在治疗早期出现的腹泻可以很容易地控制和管理。管理措施包括暂时停药或减少药物剂量和/或使用强效止泻药作为预防性治疗。

奈拉替尼最常见的不良事件是胃肠道毒性，如腹泻。在乳腺癌患者中，奈拉替尼的缓解率至少为32%。当奈拉替尼与其他抗HER2药物联合使用时，缓解率更高，与T-DM1联合时达到63%。

这些I期数据为进一步的II期研究奠定了基础，以更好地确定基于奈拉替尼方案的疗效和安全性。在I期中，奈拉替尼的最大耐受剂量为每天320 mg。然而，额外的临床经验表明，该剂量下腹泻的发生率不可接受。作为单药治疗，II期研究中使用的剂量为每天240 mg。

I/II期试验：早期疗效数据

Awada A及其同事开展的一项I/II期试验评估了奈拉替尼和长春瑞滨在包括HER2阳性转移性乳腺癌在内的实体瘤患者中的安全性和有效性。I期入组了12名患者，II期入组了79名患者。

在包含12名患者的I期中，确立了奈拉替尼240 mg加长春瑞滨25 mg/m2为最大耐受剂量。在包含79名患者的II期中，未接受过拉帕替尼治疗的患者客观缓解率（ORR）为41%，而接受过拉帕替尼治疗的患者为8%。

共有26名患者（29%）出现3级腹泻。3名患者（3%）因腹泻停止治疗。

在另一项I/II期、开放标签、两部分的试验中，评估了最大耐受剂量。剂量方案为口服奈拉替尼每天240 mg一次，联合静脉注射紫杉醇80 mg/m2，在第1、8和15天给药，每28天为一个周期。该研究入组了110名局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。客观缓解率为73%。中位无进展生存期（PFS）为57周。

另一项I/II期试验评估了口服奈拉替尼240 mg，联合口服卡培他滨1,500 mg/m2，在21天周期的第1至14天给药。该研究入组了105名HER2阳性转移性乳腺癌患者。未接受过拉帕替尼治疗的患者的客观缓解率为64%，而接受过拉帕替尼治疗的患者为57%。未接受过拉帕替尼治疗的患者中位无进展生存期为40.3周，接受过拉帕替尼治疗的患者为35.9周。

II期试验：在晚期癌症中的测试

多项II期试验评估了奈拉替尼在乳腺癌治疗的各种场景中的应用。

Burstein HJ及其同事开展的一项跨国II期试验评估了136名晚期HER2阳性乳腺癌患者每日口服奈拉替尼240 mg的情况。接受过曲妥珠单抗治疗的患者的客观缓解率为24%，未接受过曲妥珠单抗治疗的患者为56%。接受过曲妥珠单抗治疗的患者中位无进展生存期为22.3周，未接受过曲妥珠单抗治疗的患者为39.6周。中位总生存期（OS）分别为19.7个月与23.6个月。

Martin M及其同事开展的另一项跨国II期试验比较了每日口服奈拉替尼240 mg与每日口服拉帕替尼1,250 mg。两种药物均联合卡培他滨2,000 mg/m2，在每21天周期的第1至14天给药。该研究入组了233名晚期HER2阳性乳腺癌患者。中位无进展生存期分别为4.5个月与6.8个月。客观缓解率分别为29%与41%。完全缓解率为8%。

Freedman及其同事开展的一项跨国II期试验评估了40名患有HER2阳性乳腺癌和脑转移（BCBM）的患者每日口服奈拉替尼240 mg的情况。中位总生存期为8.7个月。中位无进展生存期为1.9个月。脑部病灶的缓解率为8%，仅三名患者获得部分缓解。

Park JW及其同事开展的一项II期试验评估了每日口服奈拉替尼240 mg与曲妥珠单抗的比较。曲妥珠单抗在第一周期以4 mg/kg的负荷剂量静脉注射，随后以2 mg/kg的维持剂量静脉注射。然后在第2至12个周期中以4 mg/kg给药。该试验包括139名早期乳腺癌患者。病理完全缓解率分别为56%与33%。

Awada A及其同事开展的一项跨国II期试验评估了每日口服奈拉替尼240 mg联合紫杉醇。紫杉醇每28天在第1、8和15天以80 mg/m2静脉注射给药。该试验包括479名转移性HER2阳性乳腺癌患者。该试验被称为NEfERT-T。客观缓解率分别为74.8%与77.6%。中枢神经系统复发率分别为8.3%与17.3%。中位中枢神经系统转移时间为13.4个月与12.9个月。病理完全缓解率分别为38%与33%。

Jacobs SA及其同事开展的一项跨国II期试验在162名局部晚期HER2阳性乳腺癌患者中评估了三个治疗组。第1组接受静脉注射曲妥珠单抗负荷剂量4 mg/kg，随后每周2 mg/kg，共16剂，联合紫杉醇80 mg/m2在第1、8和15天静脉注射，每28天为一个周期。第2组接受紫杉醇80 mg/m2在第1、8和15天静脉注射，每28天为一个周期，联合每日口服奈拉替尼240 mg。第3组接受与第1组相同的曲妥珠单抗和紫杉醇方案，并加每日口服奈拉替尼200 mg。病理完全缓解率分别为38%、33%和50%。

III期试验：比较治疗方案

III期试验是最严格的临床试验类型。它们在大量患者中将新疗法与当前的标准护理进行比较。

ExteNET试验是由Chan A及其同事开展的一项跨国III期试验。该试验评估了2,840名早期HER2阳性乳腺癌患者每日口服奈拉替尼240 mg与安慰剂的比较。2年侵袭性无病生存期（iDFS）率分别为93.9%与91.6%。5年侵袭性无病生存率分别为90.2%与87.7%。平均无进展生存期分别为8.8个月与6.6个月。

NALA试验是由Saura C及其同事开展的一项跨国III期试验。该试验评估了每日口服奈拉替尼240 mg联合卡培他滨1,500 mg/m2，在21天周期的第1至14天每日两次口服的方案。该方案与每日口服拉帕替尼1,250 mg联合卡培他滨2,000 mg/m2，在21天周期的第1至14天每日两次口服的方案进行比较。该试验包括621名转移性HER2阳性乳腺癌患者。中位无进展生存期分别为5.6个月与5.5个月。平均总生存期分别为24.0个月与22.2个月。中枢神经系统干预的累积发生率分别为22.8%与29.2%。客观缓解率分别为32.8%与26.7%。中位缓解持续时间为8.5个月与5.6个月。

NALA 试验还包含了对中枢神经系统疾病的分析。接受奈拉替尼联合卡培他滨治疗的患者，其中枢神经系统干预的累积发生率为 22.8%，而接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的患者为 29.2%。

Geyer CE 及其同事开展的一项 III 期试验评估了联合疗法。该联合疗法为每日一次口服 1,250 mg 拉帕替尼，加上在第 1 至 14 天（一个 21 天的周期内）口服 2,000 mg/m² 卡培他滨。该方案与每日单次口服 1,500 mg 拉帕替尼单药进行了比较。此外，还与在第 1 至 14 天（一个 21 天的周期内）口服 2,500 mg/m² 卡培他滨单药进行了比较。该试验纳入了 324 名晚期 HER2 阳性乳腺癌患者。疾病进展的中位时间为 8.4 个月 versus 4.4 个月。

Goss PE 及其同事开展的一项跨国 III 期试验评估了每日单次口服 1,500 mg 拉帕替尼与安慰剂在 3,161 名早期 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效。病理完全缓解率为 51.3% versus 29.5%。

Baselga J 及其同事开展的一项名为 NeoALTTO 的跨国 III 期试验评估了每日单次口服 1,500 mg 拉帕替尼联合每周一次静脉注射 80 mg/m² 紫杉醇。该试验还评估了首次静脉注射 4 mg/kg 曲妥珠单抗，随后每周静脉注射 2 mg/kg 曲妥珠单抗的方案。该试验还评估了拉帕替尼联合曲妥珠单抗的方案。该试验纳入了 455 名早期 HER2 阳性乳腺癌患者。病理完全缓解率分别为 51.3%、29.5% 和 46.8%。

Ma F 及其同事开展的一项 II 期试验评估了每日一次口服 400 mg 吡咯替尼与每日一次口服 1,250 mg 拉帕替尼的疗效。两种药物均联合使用，方案为在第 1 至 14 天（一个 21 天的周期内）每日两次口服 1,000 mg/m² 卡培他滨。该试验纳入了 128 名转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。无进展生存期中位数为 18.1 个月 versus 7.0 个月。另一项无进展生存期中位数为 11.1 个月 versus 4.1 个月。

Yan M 及其同事开展的一项名为 PHENIX 的 III 期试验评估了联合疗法。该联合疗法为每日一次口服 400 mg 吡咯替尼，加上在第 1 至 14 天（一个 21 天的周期内）每日两次口服 1,000 mg/m² 卡培他滨。该方案与安慰剂联合卡培他滨进行了比较。该试验纳入了 279 名转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。无进展生存期中位数为 12.5 个月 versus 6.8 个月。

Xu B 及其同事开展的一项名为 PHOEBE 的 III 期试验评估了联合疗法。该联合疗法为每日一次口服 400 mg 吡咯替尼，加上在第 1 至 14 天（一个 21 天的周期内）每日两次口服 1,000 mg/m² 卡培他滨。该方案与每日一次口服 1,250 mg 拉帕替尼联合卡培他滨进行了比较。该试验纳入了 267 名转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。无进展生存期中位数为 12.5 个月 versus 6.8 个月。

Kim 及其同事开展的一项 II 期试验评估了泊齐替尼在 106 名转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效，给药方案为每 14 天用药、7 天停药周期中每日一次口服 12 mg。无进展生存期中位数为 4.04 个月。总生存期中位数尚未达到。

Curigliano 及其同事开展的一项 III 期试验评估了联合疗法。该联合疗法为每日两次口服 300 mg 图卡替尼，加上每 3 周静脉注射 6 mg/kg 曲妥珠单抗。该联合疗法还包括在第 1 至 14 天（一个 21 天的周期内）每日两次口服 1,000 mg/m² 卡培他滨。该方案与安慰剂联合曲妥珠单抗联合卡培他滨进行了比较。该试验纳入了 612 名转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。2 年总生存率为 51% versus 40%。

奈拉替尼与中枢神经系统转移

奈拉替尼最令人鼓舞的方面之一是其治疗和预防癌症向中枢神经系统扩散的潜力。这对于 HER2 阳性乳腺癌患者尤为重要，因为这类患者发生脑转移的风险较高。

与曲妥珠单抗等大分子单克隆抗体不同，后者无法穿透血脑屏障，奈拉替尼是一种小分子药物，可以进入中枢神经系统。这使奈拉替尼在治疗脑转移方面具有潜在优势。

NEfERT-T 试验为此提供了重要证据。在该试验中，接受紫杉醇联合奈拉替尼治疗的转移性乳腺癌患者，其中枢神经系统转移率低于接受紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗的患者。具体而言，奈拉替尼组的中枢神经系统复发率为 8.3%，而曲妥珠单抗组为 17.3%。这表明奈拉替尼可能在预防或延迟脑转移方面有效。

NALA 试验也证明了奈拉替尼的中枢神经系统活性。在该试验中，接受奈拉替尼联合卡培他滨治疗的患者中，中枢神经系统干预的累积发生率为 22.8%，而接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的患者为 29.2%。这意味着接受奈拉替尼方案的患者中，需要针对脑转移进行干预的人数更少。

基于 NALA 研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了奈拉替尼联合卡培他滨。该批准适用于接受过超过 2 线抗 HER2 治疗的晚期 HER2 阳性乳腺癌患者。该批准同时涵盖了全身疗效和颅内（脑内）活性。

这些发现表明，奈拉替尼有可能有效控制并预防晚期乳腺癌患者的脑转移。这为伴有中枢神经系统受累的 HER2 阳性乳腺癌提供了一种特定的治疗策略。

奈拉替尼在 HER2 阴性及 HER2 突变癌症中的应用

虽然奈拉替尼主要用于 HER2 阳性乳腺癌，但研究人员也探索了其在其他类型乳腺癌中的应用。

HER2 阴性乳腺癌不存在 HER2 蛋白的过表达。然而，一些 HER2 阴性癌症可能存在 HER2 基因的突变，即影响基因功能的 DNA 改变。这些被称为 HER2 突变癌症。

奈拉替尼在 HER2 突变乳腺癌中显示出一定的活性。由于奈拉替尼靶向 HER2 受体，即使受体未过表达但发生突变时，它也可能有效。

作者讨论了奈拉替尼在HER2阴性及HER2突变型乳腺癌中的潜在应用。然而，仍需更多研究来确定奈拉替尼在这些情况下的最佳用法。

奈拉替尼的耐药机制

与所有抗癌药物一样，随着癌细胞产生耐药性，奈拉替尼最终可能失效。了解耐药性的发生机制对于制定克服耐药的策略至关重要。

一种耐药机制涉及p185 HER2的内化和p95 HER2的高表达。NSABP基金会试验FB-10（评估T-DM1联合奈拉替尼）提出了这一观点。

其他潜在的耐药机制包括绕过被阻断的HER受体的替代信号通路的激活。癌细胞还可能在靶受体中发生突变，从而阻止奈拉替尼有效结合。

作者指出，奈拉替尼对先前对HER2单克隆抗体或靶向药物产生耐药性的乳腺癌患者具有一定的逆转耐药疗效。这表明，对于癌症对其他治疗不再反应的患者，奈拉替尼可能作为后线治疗的有用选择。

安全性与副作用

与奈拉替尼相关的最常见不良事件是腹泻。这在所有临床试验中均一致观察到。

在首次人体I期试验中，88%的患者出现腹泻。39%的所有患者出现了3级或更高程度的奈拉替尼相关不良事件。

在NSABP基金会试验FB-10中，23名患者（93%）出现各程度腹泻，其中22%的患者出现3级腹泻。

在奈拉替尼联合长春瑞滨的I/II期试验中，26名患者（29%）出现3级腹泻。3名患者（3%）因腹泻而停止治疗。

重要的是，治疗早期出现的腹泻易于控制且管理良好。策略包括：

• 暂时停药
• 减少药物剂量
• 使用强效止泻药进行预防性治疗（预防）

研究表明，止泻药洛哌丁胺可降低奈拉替尼相关3级腹泻的发生率、严重程度和持续时间。这是一项重要发现，意味着患者可以采取主动措施来管理这一副作用。

临床试验报告的其他不良事件包括：

• 厌食（食欲丧失）
• 恶心
• 疲劳
• 呕吐

奈拉替尼的安全性特征在不同患者人群（包括日本患者）中保持一致。在两名或更多患者中最常见的3级奈拉替尼相关不良事件为腹泻和食欲不振。

对患者的临床意义

现有证据表明，奈拉替尼在乳腺癌患者中具有令人鼓舞的疗效。作者指出，与之前的治疗方案相比，奈拉替尼至少不劣于其他疗法。

奈拉替尼适用于HER2阳性早期乳腺癌的延长辅助治疗。辅助治疗是指在初始治疗（如手术）后给予的治疗，旨在降低癌症复发的风险。ExteNET试验显示，奈拉替尼在2年时的无病生存期（93.9%对比91.6%）和5年时的无病生存期（90.2%对比87.7%）均有所改善。

奈拉替尼还获批与其他药物（包括曲妥珠单抗、卡培他滨和紫杉醇）联合使用，用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。这对于伴有中枢神经系统转移的癌症尤其相关，因为奈拉替尼可能降低乳腺癌复发的风险。

对于脑转移患者，奈拉替尼提供了一种能够穿透血脑屏障的潜在选择。NEfERT-T试验显示，与曲妥珠单抗相比，奈拉替尼的中枢神经系统转移发生率较低。NALA试验显示，与lapatinib联合卡培他滨相比，奈拉替尼联合卡培他滨减少了对中枢神经系统干预的需求。

基于NALA研究结果，FDA批准奈拉替尼联合卡培他滨用于治疗接受过2线以上抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者。该批准涵盖了全身疗效和颅内活性。

作者强调，奈拉替尼有潜力有效控制并预防晚期乳腺癌患者的脑转移。这为伴有中枢神经系统受累的HER2阳性乳腺癌提供了一种特定的治疗策略。

证据的局限性

虽然奈拉替尼的临床试验显示出令人鼓舞的结果，但仍存在一些需要考量的局限性。

许多试验为1期或2期研究，其规模较小且严谨性不如3期试验。虽然这些研究提供了关于剂量、安全性和初步疗效的宝贵信息，但它们无法确凿地证明奈拉替尼优于其他治疗。

已进行的3期试验（如ExteNET和NALA）提供了更强的证据。然而，即使这些试验也存在局限性，包括所研究的具体患者人群和随访持续时间。

腹泻仍然是一个显著副作用，可能影响生活质量并导致治疗中断。虽然洛哌丁胺可以帮助管理这一副作用，但并非所有患者都能很好地耐受奈拉替尼。

奈拉替尼的最佳剂量一直存在争议。1期试验中的最大耐受剂量为每天320毫克，但额外的临床经验表明，该剂量下腹泻的发生率不可接受。作为单药治疗，240毫克/天的剂量被用于2期研究。

需要更多研究来确定奈拉替尼在不同场景下的最佳使用方式，包括：

• 哪些患者最有可能从奈拉替尼中受益
• 不同患者人群的最佳剂量和给药方案
• 如何最好地管理副作用
• 奈拉替尼是单独使用还是与其他药物联合使用
• 吡咯替尼在HER2阴性及HER2突变型乳腺癌中的作用

建议与未来方向

基于现有证据，吡咯替尼是HER2阳性乳腺癌治疗选择中的重要补充。作者就其使用提出了几个关键点。

对于早期HER2阳性乳腺癌患者，吡咯替尼可在曲妥珠单抗治疗后作为延长辅助治疗使用。这意味着在完成初始治疗后的较长一段时间内服用吡咯替尼，以降低癌症复发的风险。

对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，吡咯替尼可与其他药物（如卡培他滨）联合使用。这对于癌症已扩散至中枢神经系统的患者尤其相关。

处方吡咯替尼的患者应接受关于腹泻风险及管理策略的咨询。主动使用洛哌丁胺及其他止泻药有助于预防严重腹泻，使患者能够继续治疗。

作者还强调了进一步研究的必要性。未来的研究应侧重于：

1. 识别预测哪些患者能从吡咯替尼中获益最多的生物标志物
2. 开发克服对吡咯替尼耐药性的策略
3. 探索吡咯替尼在HER2阴性及HER2突变型乳腺癌中的应用
4. 优化吡咯替尼的剂量和给药方案，在保持疗效的同时最大限度地减少副作用
5. 调查吡咯替尼与其他靶向疗法及免疫疗法的联合应用

作者总结认为，吡咯替尼在乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的疗效，并有望有效控制并预防脑转移。这为HER2阳性乳腺癌（尤其是伴有中枢神经系统受累的患者）提供了一种治疗策略。

常见问题

吡咯替尼是什么？获批用于哪些人群？

吡咯替尼（商品名Nerlynx）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，于2017年获得FDA批准。它用于治疗HER2阳性乳腺癌。其适应症包括早期疾病的延长辅助治疗，以及在超过两线抗HER2治疗后用于晚期HER2阳性乳腺癌（与卡培他滨联合使用）。

吡咯替尼如何对抗乳腺癌？

吡咯替尼不可逆地结合HER1、HER2和HER4受体，阻断驱动癌症生长的信号。它还抑制PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK等下游通路。这可以减缓或阻止癌细胞分裂，并促进程序性细胞死亡。作为一种小分子药物，它也可能进入中枢神经系统。

吡咯替尼最常见的副作用是什么？

腹泻是最常见的副作用，在I期试验中高达88%的患者报告出现此症状。可通过洛哌丁胺、减量或暂时停药进行管理。其他副作用包括食欲减退、恶心、疲劳和呕吐。治疗早期的腹泻通常通过主动使用止泻药即可轻松控制。

奈拉替尼能否帮助治疗已扩散至脑部的乳腺癌？

与曲妥珠单抗不同，奈拉替尼是一种能够穿透血脑屏障的小分子药物。在NEfERT-T试验中，奈拉替尼联合紫杉醇组的中枢神经系统复发率为8.3%，而曲妥珠单抗联合紫杉醇组为17.3%。在NALA试验中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，接受奈拉替尼联合卡培他滨治疗的患者需要接受中枢神经系统干预的比例更低。

ExteNET试验对于早期HER2阳性乳腺癌显示了什么结果？

ExteNET试验在2,840名早期HER2阳性乳腺癌患者中比较了奈拉替尼与安慰剂的效果。奈拉替尼组的2年无浸润性疾病生存率为93.9%，而安慰剂组为91.6%。5年时，这一比例分别为90.2%和87.7%。这支持将奈拉替尼作为初始治疗后的辅助延长治疗。

奈拉替尼对HER2阴性或HER2突变型乳腺癌是否有效？

奈拉替尼在HER2突变型乳腺癌中显示出一定的活性，这类癌症中HER2基因发生突变但未过度表达。然而，需要更多研究来确定其在HER2阴性和HER2突变型环境中的最佳用途。目前它尚未获批用于这些类型的乳腺癌。

奈拉替尼如何服用？什么会影响其吸收？

奈拉替尼是一种口服片剂，可在家中服用。它主要通过肝脏酶CYP3A4代谢。高脂饮食会增加其吸收，胃酸度也会影响其吸收。其半衰期为7至17小时，服药后2至8小时达到血药峰值浓度。您的医生会告知如何服用。

患有已扩散至脑部的HER2阳性乳腺癌的患者何时应寻求第二诊疗意见？

当存在脑转移时，值得考虑寻求第二诊疗意见，因为治疗决策与中枢神经系统以外的癌症不同。与曲妥珠单抗不同，奈拉替尼是一种能够进入中枢神经系统的小分子药物，在NEfERT-T试验中，奈拉替尼组的中枢神经系统复发率为8.3%，而曲妥珠单抗组为17.3%。在NALA试验中，需要接受中枢神经系统干预的比例分别为22.8%和29.2%。第二诊疗意见有助于澄清基于奈拉替尼的方案是否适合。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option

Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang

Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134

DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0

Author Affiliations:

• 中国上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科
• 中国盐城，盐城市第一人民医院病理科
• 中国上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科
• 中国上海，上海中医药大学附属上海市第七人民医院普通外科
• 中国上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院老年医学中心（MCARJH）

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access review published under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. This summary is intended for educational purposes and should not replace consultation with a qualified healthcare provider. Patients should discuss their individual treatment options with their medical team.