Immuntherapie vor der Operation bei Speiseröhren- und gastroösophagealem Übergangskarzinom: Ergebnisse einer Phase-Ib-Studie

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Studie konzipiert wurde
• Wer an der Studie teilgenommen hat
• Sicherheitsergebnisse und Nebenwirkungen
• Durchführbarkeit: Konnten die Patientinnen und Patienten die Operation erreichen?
• Wie gut haben die Behandlungen gewirkt?
• Biomarker-Ergebnisse: PD-L1 und LAG-3
• Analyse der zirkulierenden TumordNA (ctDNA)
• Was diese Ergebnisse für Patientinnen und Patienten bedeuten
• Einschränkungen der Studie
• Empfehlungen und nächste Schritte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• In einer Phase-Ib-Studie mit 32 Patientinnen und Patienten erreichte Nivolumab plus Chemoradiotherapie ihr Sicherheitsziel für resektabelm Karzinom im Stadium II oder III der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs.
• Die Gabe von Relatlimab während der Chemoradiation verursachte eine unakzeptable Toxizität, sodass die Studie geändert wurde, um Relatlimab nur während der Induktionsphase zu verabreichen, was gut vertragen wurde.
• Eine pathologische Komplettremission trat bei 40 % der Nivolumab-Gruppe und bei 21,4 % der Dual-Immuntherapie-Gruppe unter den 29 Patientinnen und Patienten auf, die sich einer Operation unterzogen haben.
• Das rezidivfreie Überleben nach zwei Jahren betrug insgesamt 72,5 %, das Gesamtüberleben nach zwei Jahren 82,6 %. Diese frühen Ergebnisse müssen in größeren randomisierten Studien bestätigt werden.
• Eine nicht nachweisbare ctDNA zu mehreren Zeitpunkten war mit einem längeren Überleben verbunden, doch die ctDNA-Testung bleibt noch experimentell und ist noch nicht Teil der Standardversorgung.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

In den vergangenen Jahrzehnten gab es nur begrenzte Behandlungsfortschritte für Patientinnen und Patienten mit resektablen Magen-Ösophagus-Karzinomen. Die Mehrheit der Patientinnen und Patienten erlebt ein Fortschreiten der Erkrankung und verstirbt innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose. Dies macht neue Behandlungsansätze dringend erforderlich.

Kürzlich hat eine Phase-III-Studie namens CheckMate 577 zur Zulassung von adjuvantem Nivolumab durch die Food and Drug Administration (FDA) geführt. Die Zulassung gilt für Patientinnen und Patienten mit vollständig reseziertem Ösophagus- oder Magen-Ösophagus-Junktionskarzinom (E/GEJ), bei denen nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie (CRT) noch pathologisch nachweisbare Restkrankheit bestand. Diese Zulassung stellte einen Paradigmenwechsel in der Behandlung operabler Erkrankungen im Stadium II und III dar.

Frühe Magen-Ösophagus-Tumoren können hohe Spiegel an Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) aufweisen. PD-L1 ist ein Protein, das Krebszellen dabei hilft, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Wenn Tumoren hohe PD-L1-Spiegel aufweisen, deutet dies auf einen adaptiven Mechanismus der immunologischen Resistenz hin, der durch Anti-PD-1-Antikörper umgekehrt werden kann. Anti-PD-1-Antikörper sind Arzneimittel, die diesen Tarnmechanismus blockieren und dem Immunsystem helfen, Krebszellen anzugreifen.

Präklinische und humanstudien haben gezeigt, dass neoadjuvante CRT (Chemotherapie und Strahlentherapie vor der Operation) bei operablem E/GEJ-Karzinom einen PD-L1-Primierungseffekt haben kann. Dies unterstützt die Kombination von CRT mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind Arzneimittel, die die Bremsen des Immunsystems lösen.

Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) ist ein ko-inhibitorischer Rezeptor, der in Magen-Ösophagus-Karzinomen stark exprimiert wird. Ein ko-inhibitorischer Rezeptor ist ein Protein auf Immunzellen, das deren Aktivität dämpft. Eine kombinierte Therapie mit Anti-LAG-3 und Anti-PD-1 hat das Potenzial, Immun-Checkpoint-Signalwege zu modulieren, erschöpfte T-Zellen wiederzubeleben und somit die antitumorale Immunantwort zu verstärken. T-Zellen sind eine Art von Immunzellen, die Krebszellen abtöten können.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung neoadjuvanter PD-1-Pfad-Inhibitoren in Kombination mit CRT bei operablem E/GEJ-Karzinom vor, wobei die bisherigen Ergebnisse widersprüchlich sind. Obwohl die Integration der Immuntherapie in das Behandlungsparadigma des Magen-Ösophagus-Karzinoms von größter Bedeutung ist, bleibt die breite Wirksamkeit der Immuntherapie bei dieser Erkrankung weiterhin schwer fassbar.

Die Anwendung neoadjuvanter Immuntherapie bei operablen Krebserkrankungen nimmt zu. Dies basiert auf der Annahme und Evidenz, dass die Immuntherapie den Primärtumor als Quelle von Tumorantigenen nutzt, die tumor-spezifische T-Zellen "primen" können. Diese primierten T-Zellen könnten dann nach mikrometastatischer Erkrankung suchen, die letztlich das Rezidiv nach kurativ intendierter Operation antreibt. Mikrometastatische Erkrankung bezieht sich auf winzige Cluster von Krebszellen, die gestreut sind, aber für die Standardbildgebung zu klein sind, um erkannt zu werden.

Die Beurteilung der systemischen Tumorbürde durch Analysen zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) kann die Tumorregression unter neoadjuvanter ICI genau und schnell bestimmen. ctDNA bezieht sich auf kleine Fragmente von Tumor-DNA, die im Blutkreislauf zirkulieren. Präoperative ctDNA-Bewertungen können Personen identifizieren, die mit höherer Wahrscheinlichkeit eine pathologische Komplettremission unter neoadjuvanter ICI erreichen. Die postoperative Detektion von ctDNA kann Patientinnen und Patienten mit minimaler Restkrankheit (MRD) und einem erhöhten Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung identifizieren, die von einer sequenziellen Therapie profitieren könnten. MRD bezieht sich auf Krebszellen, die nach der Behandlung im Körper verbleiben, aber mit Standardtests nicht nachweisbar sind.

Trotzdem bleibt die prädiktive versus prognostische Rolle der ctDNA unklar. Bisher hat keine Studie die ctDNA bei Patientinnen und Patienten mit Magen-Ösophagus-Karzinom untersucht, die im neoadjuvanten immuno-CRT-Setting behandelt wurden. Diese Studie zielte darauf ab, diese Lücke zu schließen.

Wie die Studie konzipiert wurde

Dies war eine Phase-Ib-Klinische Studie, die an mehreren Zentren durchgeführt wurde. Eine Phase-Ib-Studie ist eine frühphasige Studie, die primär dazu dient, die Sicherheit zu bewerten und die richtige Dosis einer Behandlung zu finden.

Patientinnen und Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit klinischem Stadium II oder III eines distalen E/GEJ-Adenokarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms (SCC) waren für die Teilnahme zugelassen. Adenokarzinom ist eine Art von Krebs, der in Drüsenzellen beginnt. Plattenepithelkarzinom ist eine Art von Krebs, der in flachen, dünnen Zellen beginnt, die die Speiseröhre auskleiden. Alle Patientinnen und Patienten mussten chirurgisch resektabel sein und Kandidaten für die Standardversorgung mit CRT gefolgt von Operation sein.

Die Studie nahm Patientinnen und Patienten nacheinander in zwei Behandlungsgruppen auf:

• Arm A: Nivolumab alle 2 Wochen für zwei Induktionszyklen, gefolgt von drei zusätzlichen Dosen, die gleichzeitig mit der CRT verabreicht wurden
• Arm B: Nivolumab und Relatlimab alle 2 Wochen nach dem gleichen Zeitplan

Patientinnen und Patienten wurden nur in Arm B aufgenommen, nachdem die Sicherheits- und Machbarkeitsziele in Arm A erreicht waren. Das primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit. Der sekundäre Endpunkt war die Machbarkeit. Explorative Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS), das rezidivfreie Überleben (RFS), die Rate einer major pathologischen Antwort (MPR) und die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR).

Basislinien-CT und PET/CT-Untersuchungen wurden vor der ersten Dosis der neoadjuvanten Behandlung durchgeführt. Eine weitere PET/CT-Untersuchung erfolgte nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie, vor der Operation. Tumorgewebeproben wurden in der Basislinie, nach zwei Zyklen der induktiven Immuntherapie und zum Zeitpunkt der Operation entnommen.

Serienblutproben wurden in der Basislinie, zu Beginn des Zyklus 2, zu Beginn des Zyklus 3, vor der Operation sowie innerhalb von 3 bis 12 Wochen nach der Operation entnommen. An den seriellen Biospezimen in jedem Arm wurden auch explorative Analysen von seriellem ctDNA und die Bewertung neoantigenspezifischer T-Zellen im peripheren Blut sowie Genexpressionsanalysen durchgeführt. Neoantigenspezifische T-Zellen sind Immunzellen, die spezifische, von Krebszellen produzierte abnorme Proteine erkennen.

Arm B wurde aufgrund von Toxizitäten während der Induktionsphase auf die Gabe von Nivolumab plus Relatlimab beschränkt. Das bedeutet, dass nach dem Auftreten signifikanter Nebenwirkungen bei den ersten 9 Patienten in Arm B die verbleibenden 7 Patienten nur zwei Zyklen Immuntherapie vor der Chemoradiotherapie erhielten, ohne die Immuntherapie während der Chemoradiotherapie fortzusetzen.

Wer hat an der Studie teilgenommen?

Von August 2017 bis Juli 2021 wurden 42 Patienten gescreent und 32 Patienten eingeschlossen. Von den 42 gescreenten Patienten erfüllten 8 die Einschlusskriterien nicht, und 2 zogen ihre Einwilligung zurück.

Die klinischen und pathologischen Merkmale der 32 eingeschlossenen Patienten sind unten zusammengefasst:

• Alter: Das mittlere Alter betrug 63 Jahre (Standardabweichung 7,95 Jahre). Das Medianalter lag bei 65 Jahren (Spannweite 39 bis 73 Jahre). In Arm A betrug das mittlere Alter 60,25 Jahre. In Arm B betrug das mittlere Alter 65,75 Jahre.
• Geschlecht: 26 Patienten (81,25 %) waren männlich und 6 Patienten (18,75 %) waren weiblich. Beide Arme wiesen die gleiche Verteilung auf: jeweils 13 Männer und 3 Frauen.
• Raucheranamnese: 17 Patienten (53,12 %) hatten niemals geraucht. 15 Patienten (46,88 %) waren ehemalige Raucher.
• Klinisches Stadium: 20 Patienten (62,5 %) hatten ein Stadium II. 12 Patienten (37,5 %) hatten ein Stadium III.
• Lymphknotenbefall: 24 Patienten (75,0 %) hatten Krebs, der auf die Lymphknoten übergegangen war.
• Anatomische Lokalisation: 26 Patienten (81,25 %) hatten primäre Ösophagustumore. 6 Patienten (18,75 %) hatten Tumore der gastroösophagealen Junction.
• Histologie: 28 Patienten (87,5 %) hatten ein Adenokarzinom. 4 Patienten (12,5 %) hatten ein Plattenepithelkarzinom.

Die Patienten wiesen überwiegend ein Adenokarzinom (87,5 %), primäre Ösophagustumore (81,3 %) und einen Lymphknotenbefall (75,0 %) auf.

Sechzehn Patienten erhielten Nivolumab als Induktion für zwei Zyklen, anschließend in Kombination mit der CRT für insgesamt fünf Dosen (Arm A). In Arm B erhielten die ersten 9 von 16 Patienten Nivolumab und Relatlimab nach dem gleichen Zeitplan wie in Arm A. Die verbleibenden 7 Patienten erhielten aufgrund einer Protokolländerung wegen Toxizität nur Nivolumab und Relatlimab als Induktion.

Insgesamt schlossen 28 Patienten den vollständigen Verlauf der neoadjuvanten Therapie ab. Vier Patienten (ein Patient in Arm A und drei Patienten in Arm B) mussten die ICI-Therapie aufgrund immuntherapiebedingter unerwünschter Ereignisse (irAEs) abbrechen.

Die Kombination von Nivolumab und Relatlimab mit CRT zeigte eine unakzeptable Toxizität, was zu einer Protokolländerung gemäß vordefinierten Regeln für das frühe Abbruch führte. Sechs der ersten neun Patienten (66 %), die mit dualer ICI plus CRT behandelt wurden, entwickelten irAEs vom Grad 3 oder höher. Dazu gehörten eine Perikarditis (Entzündung des Herzbeutels) bei 2 von 9 Patienten (22 %) und eine Nebenniereninsuffizienz (wenn die Nebennieren nicht genügend Hormone produzieren) bei 2 von 9 Patienten (22 %).

Der Arm mit Nivolumab/Relatlimab wurde daher dahingehend geändert, dass vor der Chemoradiotherapie nur zwei Zyklen Nivolumab und Relatlimab als Induktion gegeben wurden. Dieser geänderte Zeitplan wurde anschließend gut vertragen.

Alle Patienten erhielten beide Zyklen der induktiven ICI-Therapie. 92,1 % der geplanten Zyklen der systemischen Therapie wurden verabreicht.

Nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie waren zwei Patienten für eine Operation nicht geeignet. Ein Patient hatte ein Fortschreiten der Erkrankung, und ein Patient hatte einen durch die CRT bedingten verschlechterten Allgemeinzustand. Ein Patient lehnte die Operation ab. Neunundzwanzig Operationskandidaten unterzogen sich einer Ivor-Lewis-Ösophagektomie innerhalb eines Medians von 8 Wochen nach Abschluss der CRT (Spannweite 3,6 bis 11,4 Wochen). Eine Ivor-Lewis-Ösophagektomie ist ein chirurgischer Eingriff zur Entfernung eines Teils der Speiseröhre und des oberen Teils des Magens.

Acht Patienten (28%) erhielten eine adjuvante Therapie gemäß dem Standard der Versorgung. Eine adjuvante Therapie ist eine Behandlung, die nach der Operation durchgeführt wird, um das Risiko eines Krebsrezidivs zu verringern. Drei Patienten in Arm A erhielten eine adjuvante FOLFOX-Therapie (Folsäure, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin) mit einer medianen Dauer von 12 Wochen. Vier Patienten in Arm B erhielten eine adjuvante Nivolumab-Behandlung, die zum Zeitpunkt der Datenfixierung noch andauerte.

Sicherheitsergebnisse und Nebenwirkungen

Die klinische Studie erreichte ihren primären Endpunkt der Sicherheit für Arm A, der Nivolumab in Kombination mit Chemoradiation bewertete. Für Arm B war jedoch eine Änderung des Studienprotokolls erforderlich, um die Toxizität zu mindern.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Schweregrads traten bei allen Patienten auf. TRAEs sind Nebenwirkungen, die durch die Behandlung verursacht werden. Diese waren am häufigsten auf die Chemotherapie oder Strahlentherapie zurückzuführen.

Schweregrade 3 oder höher bei TRAEs traten bei 31,3 % der Patienten auf (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 16,1–50,0 %). Schweregrade 3 sind schwerwiegend, aber nicht lebensbedrohlich. Die Rate betrug 18,8 % in Arm A (95 % KI: 4,0–45,6 %) und 43,8 % in Arm B (95 % KI: 19,8–70,1 %).

Insgesamt erlebten 17 Patienten (53,1 %, 95 % KI: 34,7–70,9 %) immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs). Die Rate betrug 31,3 % in Arm A (95 % KI: 11,0–58,7 %) und 75,0 % in Arm B (95 % KI: 47,6–92,7 %). Diese waren im Allgemeinen von geringem Schweregrad.

Die häufigsten irAEs waren:

• Dermatitis (Hautentzündung): 31,3 % der Patienten
• Erhöhte AST- (Aspartataminotransferase) oder ALT-Leberenzyme (Alanintransaminase): 12,5 % der Patienten
• Hypothyreose (unteraktive Schilddrüse): 12,5 % der Patienten

Es gab keine behandlungsbedingte Pneumonitis (Lungenentzündung) oder akute Ateminsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher. Ein Patient in Arm B erlitt eine Pneumonitis vom Schweregrad 2, die am ehesten auf einen strahleninduzierten Prozess zurückzuführen war. Dies heilte nach einer kurzen Behandlung mit Prednison ab, das bereits wegen einer begleitenden irAE-Dermatitis verschrieben worden war.

irAEs vom Schweregrad 3 oder höher traten bei 8 Patienten (25,0 %, 95 % KI: 11,5–43,4 %) aller behandelten Patienten auf. Diese waren bei der dualen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie häufiger: 2 Patienten (12,5 %, 95 % KI: 0,016–38,3 %) in Arm A und 6 Patienten (37,5 %, 95 % KI: 15,2–64,6 %) in Arm B. Das häufigste irAE vom Schweregrad 3 oder höher war Dermatitis (4 Patienten, 12,5 %, 95 % KI: 3,5–29,0 %). Perikarditis (2 Patienten, 6,3 %) und Nebenniereninsuffizienz (2 Patienten, 6,3 %) waren ebenfalls bemerkenswert.

Beide Fälle von Perikarditis stammten aus Arm B und erforderten einen Krankenhausaufenthalt. Ein Patient stellte sich nach der ersten Woche der kombinierten ICI- und CRT-Behandlung mit akuten Brustschmerzen und EKG-Veränderungen vor, die auf eine Perikarditis hindeuteten. Dies heilte mit NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika) und Colchicin ab. Der zweite Patient hatte seine neoadjuvante Behandlung bereits abgeschlossen und stellte sich am postoperativen Tag 11 mit einem akuten perikardialen Erguss (Flüssigkeit um das Herz herum) im Rahmen eines kardiogenen Schocks vor. Dies heilte nach einer perikardialen Fenestration, NSAR und Colchicin ab.

Die neoadjuvante Immuntherapie wurde bei vier Patienten aufgrund von irAEs vom Schweregrad 3 abgebrochen. Zwei Patienten hatten Dermatitis, einer hatte erhöhte Leberenzyme und einer Perikarditis.

Hinsichtlich der primären Nebenniereninsuffizienz erhielten beide Patienten eine signifikante Strahlendosis auf die Nebennieren. Die Nebenniereninsuffizienz war jedoch wahrscheinlich auf die duale ICI-Therapie und nicht auf die Strahlentherapie zurückzuführen.

Insgesamt erforderten irAEs bei 18,8 % der Patienten (95 % KI: 7,2–36,4 %) eine Unterbrechung der Immuntherapie. Dies betraf 2 Patienten (12,5 %, 95 % KI: 1,6–38,3 %) in Arm A und 4 Patienten (25,0 %, 95 % KI: 7,3–52,4 %) in Arm B. IrAEs erforderten bei 12,5 % der Patienten einen Abbruch der Behandlung (95 % KI: 3,5–29,0 %). Dies betraf 1 Patient (6,3 %, 95 % KI: 0–30,2 %) in Arm A und 3 Patienten (18,8 %, 95 % KI: 4,0–45,6 %) in Arm B.

Keiner der sieben Patienten in der geänderten Gruppe B, die nur als Induktion eine Immuntherapie erhielten, erlebte einen behandlungsbedingten Abbruch oder eine Unterbrechung aufgrund von irAEs.

Es gab einen Tod in der unmittelbaren postoperativen Phase aufgrund eines septischen Schocks, der nicht mit der systemischen Therapie zusammenhing. Septischer Schock ist eine schwere Ganzkörperreaktion auf eine Infektion.

Durchführbarkeit: Könnten Patienten die Operation erhalten?

Die Durchführbarkeit wurde anhand des Anteils der geeigneten Patienten bewertet, die ohne wesentliche behandlungsbedingte Verzögerung zur Operation schritten. Eine wesentliche Verzögerung war definiert als mehr als 11 Wochen nach Abschluss der Chemoradiation.

Es wurde ein kontinuierliches Monitoring nach bayesscher Methodik eingesetzt, um zu überwachen, ob der Anteil eindeutig größer als 75 % war. Das bedeutet, dass höchstens 25 % der Fälle erhebliche Verzögerungen aufweisen konnten.

Von den Patienten, die nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie für eine Operation in Frage kamen, lehnte ein Patient die Operation ab (Arm B). Ein weiterer Patient unterzog sich 11,4 Wochen nach der Chemoradiation aufgrund von Reise logisticalitäten einer Resektion (Arm B). Alle anderen operablen Kandidaten gingen ohne erhebliche Verzögerung zur geplanten Operation über. Dies entsprach einer Machbarkeit von 100 %.

Wie gut haben die Behandlungen gewirkt?

In der Kohorte der 29 Patienten, die operiert wurden, lag die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) bei 40,0 % in Arm A (95 %-KI: 16,3–67,7 %) und bei 21,4 % in Arm B (95 %-KI: 4,7–50,8 %). Eine pathologische Komplettremission (pCR) bedeutet, dass in dem entfernten Gewebe keine Krebszellen gefunden wurden.

Neun Patienten (31,03 %) hatten einen Tumorregressionsgrad von Stufe 0 (G0) nach der Bewertung des College of American Pathologists (CAP). Sieben Patienten (24,14 %) wiesen G1 auf, zehn Patienten (34,48 %) G2 und drei Patienten (10,34 %) G3. Diese Stufen entsprechen jeweils 0 %, 1–10 %, 11–50 % und 51–100 % verbleibendem vitalen Tumorgewebe.

Eine major pathologische Antwort (MPR), definiert als 10 % oder weniger verbleibende Tumorzellen nach neoadjuvanter Therapie, trat bei 53,5 % der Patienten in Arm A (95 %-KI: 26,6–78,7 %) und bei 57,1 % in Arm B (95 %-KI: 28,9–82,3 %) auf.

Nach histologischer Beurteilung lagen die Raten für pCR und MPR vor bei:

• Adenokarzinom: pCR 30,8 % (95 %-KI: 14,3–51,8 %) und MPR 50,0 % (95 %-KI: 30,0–70,0 %)
• Plattenepithelkarzinom: pCR 33,33 % (95 %-KI: 0–90,6 %) und MPR 100,0 % (95 %-KI: 29,2–100 %)

Die Rate der R0-Resektion betrug 100 %. Eine R0-Resektion bedeutet, dass während der Operation das gesamte sichtbare Karzinom entfernt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag in der Gesamtkohorte bei 36,4 Monaten (95 %-KI: 29,9–43,9). Sie betrug 43,9 Monate in Arm A (95 %-KI: 43,2–nicht erreicht) und 27,5 Monate in Arm B (95 %-KI: 18,7–33,9).

Die mediane rezidivfreie Überlebenszeit (RFS) betrug insgesamt 41,1 Monate (95 %-KI: 29,4–nicht erreicht). RFS ist die Zeit nach der Behandlung, in der kein Krebs zurückkehrt. Sie lag bei 34,1 Monaten in Arm A (95 %-KI: 21,6–nicht erreicht) und wurde in Arm B nicht erreicht.

Die gesamte 2-Jahres-Rate der rezidivfreien Überlebenszeit betrug 72,5 % (95 %-KI: 57,8–90,1 %). Sie lag bei 62,5 % in Arm A (95 %-KI: 42,8–91,4 %) und bei 87,1 % in Arm B (95 %-KI: 71,8–100 %).

Die gesamte 2-Jahres-Rate des Gesamtüberlebens betrug 82,6 % (95 %-KI: 69,7–97,8 %). Sie lag bei 75,0 % in Arm A (95 %-KI: 56,5–99,5 %) und bei 93,8 % in Arm B (95 %-KI: 82,6–100 %). Die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) wurde in keinem der beiden Arme erreicht.

Biomarker-Ergebnisse: PD-L1 und LAG-3

Bei der Auswertung von Baseline-Tumorproben mit ausreichendem Gewebe für die Immunhistochemie war der kombinierte positive Score (CPS) für PD-L1 bei 29 von 32 Patienten (90,6 %) auswertbar. Die Immunhistochemie ist ein labormedizinisches Verfahren, das Antikörper verwendet, um bestimmte Proteine im Gewebe nachzuweisen. Der CPS ist ein Bewertungssystem, das misst, wie viel PD-L1 auf Tumor- und Immunzellen vorhanden ist.

Elf Tumoren (11 von 29, 37,9 %) waren negativ für PD-L1 (CPS kleiner als 1). Achtzehn Tumoren (18 von 29, 62,1 %) waren positiv für PD-L1. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Baseline-PD-L1-CPS zwischen den Patienten in Arm A und Arm B (Fisher-Exakter-Test, P = 0,95).

In resezierten Proben war die PD-L1-Expression bei 15 von 20 Patienten (75 %) mit verbleibendem Tumor auswertbar. Drei Tumoren (3 von 15, 20 %) waren negativ für PD-L1 (CPS kleiner als 1). Zwölf Tumoren (12 von 15, 80 %) waren positiv für PD-L1.

Die Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) war in 15 von 20 resezierten Proben (75 %) auswertbar. Die Mehrheit war HER2-negativ (13 Patienten, 86,67 %). HER2 ist ein Protein, das das Wachstum von Krebszellen fördern kann. Dreizehn von dreizehn auswertbaren resezierten Tumoren (100 %) waren durch Immunhistochemie als MMR-profizient (Mismatch-Repair-profizient) eingestuft. MMR-Profizienz bedeutet, dass die Zellen über eine normale Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Fehlern verfügen.

Insgesamt war die Baseline-PD-L1-Expression nicht mit pCR oder MPR assoziiert. Es gab einen Trend zu einer Anreicherung von Baseline-PD-L1-CPS-Werten von 5 oder höher in Tumoren mit pCR (Fisher-Exakter-Test, P = 0,089).

Patienten mit Tumoren, die einen Baseline-PD-L1-CPS von 5 oder höher aufwiesen, hatten eine längere rezidivfreie Überlebenszeit. Die mediane RFS wurde für CPS von 5 oder höher nicht erreicht, im Vergleich zu 29,34 Monaten für CPS kleiner als 5 (Log-Rank-Test, P = 0,013). Es gab einen Trend zu einem längeren Gesamtüberleben (medianes OS in beiden Gruppen nicht erreicht; Log-Rank-Test, P = 0,13).

Ähnlich wiesen Patienten mit Adenokarzinomen, die eine PD-L1-CPS-Wert (Combined Positive Score) von 5 oder höher aufwiesen, ein längeres rezidivfreies Überleben (RFS) auf. Das mediane RFS wurde nicht erreicht, im Vergleich zu 29,34 Monaten (Log-Rank-Test, P = 0,026).

Die Forscher bewerteten anschließend Veränderungen der PD-L1-Expression in resezierten Tumoren nach immuno-CRT im Vergleich zum Ausgangswert. Sie stellten keine signifikanten Unterschiede fest (n = 14; Fishers exakter Test, P = 0,26 für alle Patienten und n = 13; Fishers exakter Test, P = 0,24 für die Adenokarzinom-Untergruppe).

Bei Patienten mit einem Anstieg der PD-L1-Expression nach immuno-CRT (n = 5) gab es keine signifikanten Unterschiede im OS oder RFS. Dies wurde mit denjenigen ohne Veränderungen der PD-L1-Expression verglichen (n = 9; Log-Rank-Test, P = 0,82 bzw. P = 0,42 für OS und RFS).

Im Rahmen der explorativen Analysen der Studie bewerteten die Forscher den Zusammenhang zwischen der LAG-3-Ausgangsexpression und dem pathologischen Ansprechen. Patienten, die eine MPR (Major Pathologic Response) erreichten (n = 11), wiesen eine höhere LAG-3-Ausgangsexpression auf als Patienten ohne MPR (n = 11). Die mediane LAG-3-Expression betrug jeweils 6,68 versus 6,01 (zweiseitiger Wilcoxon-Rangsummentest, P = 0,016).

Diese Ergebnisse wurden durch Arm B bestimmt. Patienten, die eine MPR erreichten (n = 4), hatten eine höhere LAG-3-Ausgangsexpression (mediane LAG-3-Expression jeweils 6,77 versus 5,95; zweiseitiger Wilcoxon-Rangsummentest, P = 0,016).

Analyse der zirkulierenden Tumordna (ctDNA)

Die Analyse der zirkulierenden Tumordna (ctDNA) war ein wichtiger explorativer Bestandteil dieser Studie. ctDNA bezeichnet kleine DNA-Fragmente, die von Tumorzellen in den Blutkreislauf freigesetzt werden. Die Messung von ctDNA kann Informationen über die Tumorlast und das Ansprechen auf die Behandlung liefern.

Die Forscher analysierten seriell entnommene Blutproben, um tumorspezifische Varianten nachzuweisen. Tumorspezifische Varianten sind spezifische genetische Veränderungen, die in den Krebszellen gefunden werden. Die meisten tumorspezifischen Varianten waren patientenspezifisch. Es gab keine wiederkehrenden Mutationen, die mit der therapeutischen Wirksamkeit assoziiert waren.

Zwölf Patienten, bei denen zu keinem Zeitpunkt tumorspezifische Varianten nachgewiesen wurden, wurden der Gruppe der nicht detektierbaren ctDNA (ctDNA UD) zugeordnet. Diese Patienten wurden für nachfolgende Bewertungen der zirkulierenden Tumorlast als nicht bewertbar angesehen.

Die Forscher definierten ctDNA als nachgewiesen (ctDNA+), wenn mindestens eine tumorspezifische Variante gefunden wurde. 37,5 % der Patienten (12 von 32) wiesen ausschließlich klonale Hämatopoese (CH)-derived oder Keimbahnvarianten auf. Klonale Hämatopoese bezieht sich auf altersbedingte Veränderungen in Blutzellen, die DNA-Varianten produzieren können, die nicht mit Krebs zusammenhängen. Keimbahnvarianten sind vererbte genetische Veränderungen.

Die Studie ergab, dass Patienten mit nicht detektierbarer ctDNA nach ICI-Induktion, vor der Operation und nach der Operation ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben (RFS) und Gesamtüberleben (OS) aufwiesen. Das Clearance von ctDNA spiegelte neoantigen-spezifische T-Zell-Antworten wider. Das bedeutet, dass das Verschwinden von ctDNA aus dem Blut mit einer spezifischen Immunantwort des Immunsystems gegen den Tumor korrespondierte.

Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial der ctDNA-Analyse zur dynamischen Bewertung der systemischen Tumorlast während der neoadjuvanten ICI. Dies könnte ein therapeutisches Fenster für zukünftige Interventionen eröffnen.

Was diese Ergebnisse für Patienten bedeuten

Diese Studie liefert wichtige Einblicke in das Sicherheitsprofil der kombinierten Blockade von PD-1 und LAG-3 bei Magen-Ösophagus-Krebs. Der duale Immuntherapieansatz (Nivolumab plus Relatlimab) in Kombination mit Chemoradiotherapy verursachte im ursprünglichen Dosierungsschema eine unakzeptable Toxizität. Dies erforderte eine Protokolländerung, um die duale Immuntherapie nur während der Induktionsphase vor der Chemoradiotherapie zu verabreichen.

Für Patienten, die eine Immuntherapie vor der Operation bei Speiseröhren- oder Magen-Ösophagus-Junction-Krebs in Betracht ziehen, bietet diese Studie mehrere wichtige Erkenntnisse:

• Nivolumab plus Chemoradiotherapy war in dieser Patientengruppe sicher und durchführbar.
• Die Zugabe von Relatlimab zu Nivolumab während der Chemoradiotherapie verursachte zu viele schwere immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich Perikarditis und Nebenniereninsuffizienz.
• Wenn Relatlimab nur während der Induktionsphase (vor der Chemoradiotherapie) verabreicht wurde, war die Behandlung gut verträglich.
• Die Raten der pathologischen Komplettremission betrugen 40 % in der Nivolumab-Gruppe und 21,4 % in der Dualtherapie-Gruppe.
• Das rezidivfreie Überleben nach zwei Jahren lag insgesamt bei 72,5 %, und das Gesamtüberleben nach zwei Jahren lag insgesamt bei 82,6 %.
• Patientinnen und Patienten mit einer höheren basalen PD-L1-Expression (CPS von 5 oder höher) hatten ein längeres rezidivfreies Überleben.
• Patientinnen und Patienten mit einer höheren basalen LAG-3-Expression hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, ein großes pathologisches Ansprechen zu erreichen.
• Ein nicht nachweisbares ctDNA bei mehreren Zeitpunkten war mit einem signifikant längeren rezidivfreien und Gesamtüberleben verbunden.

Die ctDNA-Ergebnisse sind besonders vielversprechend. Sie deuten darauf hin, dass ein einfacher Bluttest Ärzten helfen kann, zu überwachen, wie gut die Immuntherapie wirkt. Wenn ctDNA nach der Behandlung nicht mehr nachweisbar ist, haben Patientinnen und Patienten möglicherweise eine bessere Prognose. Wenn ctDNA weiterhin nachweisbar bleibt, können Ärzte zusätzliche Behandlungen in Erwägung ziehen.

Die Biomarker-Ergebnisse haben auch Auswirkungen auf die Therapiewahl. Patientinnen und Patienten mit hoher PD-L1-Expression könnten stärker von der Immuntherapie profitieren. Patientinnen und Patienten mit hoher LAG-3-Expression könnten spezifisch von LAG-3-Inhibitoren wie relatlimab profitieren. Diese Ergebnisse müssen jedoch in größeren Studien bestätigt werden.

Limitationen der Studie

Dies war eine Phase-Ib-Studie mit einer kleinen Anzahl von Patientinnen und Patienten. Es wurden nur 32 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, jeweils 16 in jedem Behandlungsarm. Kleine Studien können Trends aufzeigen, aber nicht definitiv beweisen, dass eine Behandlung besser ist als eine andere.

Die Studie war nicht randomisiert. Die Patientinnen und Patienten wurden konsekutiv zuerst in Arm A und dann in Arm B eingeschlossen. Das bedeutet, dass Unterschiede zwischen den Armen auch auf Faktoren außerhalb der Behandlung selbst zurückzuführen sein könnten.

Arm B erforderte eine Protokolländerung während der Studie. Die ersten 9 Patientinnen und Patienten erhielten während der Chemoradiotherapie durchgehend eine Dual-Immuntherapie, während die verbleibenden 7 Patientinnen und Patienten die Dual-Immuntherapie nur während der Induktionsphase erhielten. Diese Änderung erschwert die Interpretation der Ergebnisse für Arm B als Ganzes.

Die Nachbeobachtungszeit unterschied sich zwischen den Armen. Arm A hatte eine mediane Nachbeobachtungszeit von 43,9 Monaten, während Arm B eine mediane Nachbeobachtungszeit von 27,5 Monaten hatte. Dieser Unterschied könnte die Überlebensvergleiche beeinflussen.

Die ctDNA-Analyse war explorativ. Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, müssen sie in größeren, prospektiven Studien validiert werden, bevor ctDNA-Tests routinemäßig zur Steuerung von Behandlungsentscheidungen eingesetzt werden können.

Die Biomarker-Analysen waren ebenfalls explorativ und umfassten eine kleine Anzahl von Patientinnen und Patienten. Die Zusammenhänge zwischen PD-L1, LAG-3 und dem Therapieansprechen müssen in größeren Studien bestätigt werden.

Die Studiengruppe bestand überwiegend aus Männern (81,25 %) und hatte eine Adenokarzinom-Histologie (87,5 %). Die Ergebnisse gelten möglicherweise nicht gleichermaßen für Patientinnen oder Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom.

Empfehlungen und nächste Schritte

Aufgrund dieser Studie ergeben sich mehrere Empfehlungen für Patientinnen und Patienten sowie für Klinikerinnen und Kliniker:

1. Für Patientinnen und Patienten, die eine neoadjuvante Immuntherapie in Erwägung ziehen: Nivolumab plus Chemoradiotherapie ist eine sichere und machbare Option für Patientinnen und Patienten mit resektabelm Stadium-II- oder Stadium-III-Ösophagus- oder gastroösophagealen Übergangskrebs.
2. Hinsichtlich der Dual-Immuntherapie: Das Hinzufügen von relatlimab zu nivolumab während der Chemoradiotherapie führte zu unakzeptabler Toxizität. Aufgrund vielversprechender langfristiger Wirksamkeit gaben die Forscher jedoch an, dass zukünftige Studien die optimale Sequenzierung der kombinierten Dual-Immuntherapie zusammen mit der Chemoradiotherapie weiter untersuchen sollten. Die Gabe von relatlimab nur während der Induktionsphase vor der Chemoradiotherapie scheint jedoch sicher zu sein und verdient weitere Untersuchungen.
3. Biomarker-Tests: Tests auf PD-L1- und LAG-3-Expression zum Zeitpunkt der Baseline können helfen, Patientinnen und Patienten zu identifizieren, die eher von der Immuntherapie profitieren. Patientinnen und Patienten mit hoher PD-L1-Expression haben möglicherweise ein längeres rezidivfreies Überleben. Patientinnen und Patienten mit hoher LAG-3-Expression haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, ein großes pathologisches Ansprechen zu erreichen.
4. ctDNA-Monitoring: Bluttests auf ctDNA können helfen, das Therapieansprechen zu überwachen. Ein nicht nachweisbares ctDNA nach der Behandlung ist mit besseren Ergebnissen verbunden. ctDNA-Tests sind jedoch noch nicht Teil des Standardversorgunsstandards und sollten im Rahmen klinischer Studien oder Forschungsumgebungen durchgeführt werden.
5. Zukünftige Forschung: Größere randomisierte Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Zukünftige Studien sollten auch untersuchen, ob eine Anpassung der Behandlung basierend auf ctDNA-Ergebnissen die Ergebnisse verbessern kann.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass ihre Erkenntnisse Einblicke in das Sicherheitsprofil der kombinierten Blockade von PD-1 und LAG-3 bei Magen-Darm-Krebs bieten. Sie hoben zudem das Potenzial der ctDNA-Analyse hervor, die systemische Tumorbürde während der neoadjuvanten Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie dynamisch zu bewerten. Dies könnte ein therapeutisches Fenster für zukünftige Interventionen eröffnen.

Für Patientinnen und Patienten mit Speiseröhrenkrebs oder Adenokarzinom der Magen-Darm-Übergangsregion stellt diese Studie einen weiteren Schritt voran dar, um zu verstehen, wie Immuntherapie am besten vor einer Operation eingesetzt werden kann. Während der Ansatz der dualen Immuntherapie weiterer Verfeinerung bedarf, bieten die ctDNA-Ergebnisse Hoffnung auf eine personalisiertere Therapiemonitoring in der Zukunft.

Häufig gestellte Fragen

Wer war berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen?

Patientinnen und Patienten ab 18 Jahren mit klinischem Stadium II oder III eines distalen Speiseröhrenadenokarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms sowie eines Adenokarzinoms der Magen-Darm-Übergangsregion konnten sich einschreiben. Alle mussten eine chirurgisch resektierbare Erkrankung aufweisen und für eine Standard-Chemoradiotherapie gefolgt von einer Operation geeignet sein. Von 42 untersuchten Personen schrieben sich 32 ein; 8 erfüllten die Einschlusskriterien nicht und 2 zogen ihre Einwilligung zurück.

Wie sahen die beiden Behandlungsgruppen in dieser Studie aus?

Eine Gruppe erhielt alle zwei Wochen für zwei Induktionszyklen nivolumab, anschließend drei weitere Dosen zusammen mit der Chemoradiotherapie. Die andere Gruppe erhielt nivolumab plus relatlimab im gleichen Zeitplan. Patientinnen und Patienten traten der zweiten Gruppe erst bei, nachdem die Sicherheits- und Machbarkeitsziele in der ersten Gruppe erreicht waren. Die zweite Gruppe wurde später aufgrund von Toxizität angepasst.

Welche Nebenwirkungen traten bei den Patientinnen und Patienten auf?

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei allen Patientinnen und Patienten auf, am häufigsten verursacht durch Chemotherapie oder Strahlentherapie. Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten insgesamt bei 31,3 % auf: 18,8 % in der nivolumab-Gruppe und 43,8 % in der dualen Immuntherapie-Gruppe. Immunvermittelte Nebenwirkungen traten insgesamt bei 53,1 % auf, am häufigsten Hautentzündungen, erhöhte Leberenzyme und eine unteraktive Schilddrüse.

Warum wurde die Gruppe der dualen Immuntherapie während der Studie geändert?

Sechs der ersten neun Patientinnen und Patienten (66 %), die nivolumab plus relatlimab zusammen mit der Chemoradiotherapie erhielten, entwickelten schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher, einschließlich Perikarditis und Nebenniereninsuffizienz. Dies erfüllte die vordefinierten Regeln für einen frühen Studienabbruch. Die Gruppe wurde so angepasst, dass die verbleibenden sieben Patientinnen und Patienten die duale Immuntherapie nur als Induktion vor der Chemoradiotherapie erhielten, was gut vertragen wurde.

Wie viele Patientinnen und Patienten konnten nach der Behandlung operiert werden?

Von den für eine Operation nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie geeigneten Patientinnen und Patienten lehnte eine ab und eine ließ sich aufgrund von Reise logistical Gründen in Woche 11,4 operieren. Alle anderen operablen Kandidatinnen und Kandidaten gingen ohne wesentliche Verzögerung voran, was einer Machbarkeit von 100 % entspricht. 29 Patientinnen und Patienten unterzogen sich innerhalb eines Medians von 8 Wochen nach der Chemoradiotherapie einer Ivor-Lewis-Ösophagektomie, und die Rate der R0-Resektion betrug 100 %.

Was fand die Studie bezüglich der pathologischen Komplettremission heraus?

Unter den 29 Patientinnen und Patienten, die operiert wurden, wurden in 40,0 % der Fälle im entfernten Gewebe keine Krebszellen in der nivolumab-Gruppe und in 21,4 % in der dualen Immuntherapie-Gruppe gefunden. Eine massive pathologische Antwort, definiert als 10 % oder weniger verbliebenes Tumorvolumen, trat bei 53,5 % bzw. 57,1 % auf. Dies sind Ergebnisse einer frühen Phase aus einer kleinen Studie.

Was deuteten die Ergebnisse des ctDNA-Bluttests an?

Patientinnen und Patienten mit nicht nachweisbarer zirkulierender TumordNA nach der Immuntherapie-Induktion, vor der Operation und nach der Operation hatten eine signifikant längere rezidivfreie Zeit und ein langes Gesamtüberleben. Das Verschwinden von ctDNA korrelierte mit Immunantworten gegen den Tumor. Diese Analysen waren explorativ, daher ist das ctDNA-Testing noch nicht Teil des Standardversorgunsstandards und sollte in Forschungsumgebungen durchgeführt werden.

Wann sollte eine Patientin oder ein Patient mit resektierbarem Stadium II oder III Speiseröhrenkrebs oder Adenokarzinom der Magen-Darm-Übergangsregion vor einer Immuntherapie und Operation eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung ist angemessen, wenn neoadjuvante Optionen für resektierbaren Stadium II oder III abgewogen werden. Nivolumab plus Chemoradiotherapie erfüllte ihr Sicherheitsziel, während das Hinzufügen von relatlimab während der Chemoradiotherapie unakzeptable Toxizitäten verursachte, einschließlich Perikarditis und Nebenniereninsuffizienz, und eine Protokolländerung erforderte. Die pathologische Komplettremission betrug 40 % mit nivolumab und 21,4 % mit der dualen Therapie; die rezidivfreie Überlebensrate nach zwei Jahren lag bei 72,5 % und das Gesamtüberleben bei 82,6 %. Baseline-PD-L1-, LAG-3- und ctDNA-Ergebnisse können die Auswahl informieren. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Expertenmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keinen Rat durch einen qualifizierten Gesundheitsdienstleister ersetzen. Patienten sollten ihre individuellen Behandlungsoptionen mit ihrem medizinischen Team besprechen.