食管癌及胃食管结合部癌术前免疫治疗：一项Ib期试验的结果

目录

• 要点
• 背景：这项研究为何重要
• 研究设计
• 谁参与了研究
• 安全性结果与副作用
• 可行性：患者能否顺利接受手术？
• 治疗效果如何？
• 生物标志物发现：PD-L1 和 LAG-3
• 循环肿瘤DNA (ctDNA) 分析
• 这些发现对患者的意义
• 研究的局限性
• 建议与后续步骤
• 常见问题解答
• 来源信息

要点

• 在一项针对32名可切除的II期或III期食管癌及胃食管结合部癌患者的Ib期试验中，纳武利尤单抗联合放化疗达到了其安全性目标。
• 在放化疗期间添加瑞利单抗导致了不可接受的毒性，因此试验方案被修改为仅在诱导治疗期间使用瑞利单抗，该方案耐受性良好。
• 在29名接受手术的患者中，病理学完全缓解率在nivolumab组为40%，在双重免疫治疗组为21.4%。
• 总体两年无复发生存率为72.5%，两年总生存期为82.6%；这些早期结果需要在更大的随机试验中得到证实。
• 在多个时间点检测不到循环肿瘤DNA（ctDNA）与更长的生存期相关，但ctDNA检测仍处于探索阶段，尚未成为标准护理的一部分。

背景：这项研究为何重要

在过去几十年中，可切除胃食管癌患者的治疗进展有限。大多数患者在确诊后5年内出现疾病进展并死亡。这使得新的治疗方法变得迫切需求。

最近，一项名为CheckMate 577的III期研究促成了美国食品药品监督管理局（FDA）对辅助nivolumab的批准。该批准适用于在经历新辅助放化疗（CRT）后仍有残留病理疾病的完全切除食管或胃食管结合部（E/GEJ）癌症患者。这一批准代表了医生管理可手术II期和III期疾病方式的范式转变。

早期胃食管肿瘤可能表达高水平的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。PD-L1是一种帮助癌细胞隐藏于免疫系统之外的蛋白质。当肿瘤具有高PD-L1水平时，这表明存在一种可通过抗PD-1抗体逆转的适应性免疫耐药机制。抗PD-1抗体是一类阻断这种隐藏机制并帮助免疫系统攻击癌细胞的药物。

临床前和人体研究表明，新辅助放化疗（手术前给予的化疗和放疗）可能对可手术的E/GEJ癌症产生PD-L1启动效应。这支持将CRT与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用。免疫检查点抑制剂是一类解除免疫系统刹车机制的药物。

淋巴细胞激活基因3（LAG-3）是一种在胃食管癌中高表达的共抑制受体。共抑制受体是位于免疫细胞表面、可减弱其活性的蛋白质。联合抗LAG-3和抗PD-1治疗具有调节免疫检查点通路、重新激活耗竭的T细胞并从而增强抗肿瘤免疫反应的潜力。T细胞是一类能够杀死癌细胞的免疫细胞。

目前关于在新辅助免疫放化疗环境中将新辅助PD-1通路抑制剂与CRT联合用于可手术E/GEJ癌症的数据有限，且迄今为止结果存在矛盾。虽然将免疫治疗整合到胃食管癌的治疗范式中至关重要，但免疫治疗在该疾病中的广泛疗效仍然难以捉摸。

新辅助免疫治疗在可手术癌症中的应用正在不断扩大。这是基于以下理念和证据：免疫治疗利用原发肿瘤作为肿瘤抗原的来源，这些抗原可以“启动”针对肿瘤的T细胞。这些被启动的T细胞随后可以寻找微小的转移病灶，而这些病灶最终会导致根治性手术后复发。微小转移病灶是指已经扩散但太小而无法通过标准影像学检测到的癌细胞簇。

通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA）来评估全身肿瘤负荷，可能准确且快速地确定新辅助ICI治疗后的肿瘤消退情况。ctDNA是指血液中循环的肿瘤DNA小片段。术前ctDNA评估可能识别出更有可能通过新辅助ICI获得病理学完全缓解的个体。术后ctDNA检测可能识别出患有微小残留病灶（MRD）且疾病复发风险增加的患者，这些患者可能从序贯治疗中受益。MRD是指治疗后残留在体内但无法通过标准测试检测到的癌细胞。

尽管如此，ctDNA的预测作用与预后作用仍不清楚。迄今为止，尚无研究在胃食管癌新辅助免疫放化疗环境中的患者中检查ctDNA。本研究旨在填补这一空白。

研究是如何设计的

这是一项在多中心进行的Ib期临床试验。Ib期试验是一种早期阶段的研究，主要旨在评估安全性和确定治疗的合适剂量。

年龄18岁及以上、临床II期或III期远端E/GEJ腺癌或鳞状细胞癌（SCC）的患者符合入组条件。腺癌是一种起源于腺体细胞的癌症类型。鳞状细胞癌是一种起源于食管扁平薄层细胞的癌症类型。所有患者必须具有可手术切除的疾病，并且是接受标准护理CRT随后手术的候选人。

研究依次将患者纳入两个治疗组：

• A组：每2周给予一次nivolumab，进行两个诱导周期，然后在与CRT同时进行的期间再给予三次剂量
• B组：nivolumab和relatlimab按照相同的时间表每2周给予一次

只有在A组达到安全性和可行性目标后，患者才会被纳入B组。试验的主要终点是安全性。次要终点是可行性。探索性终点包括总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）、主要病理缓解（MPR）和病理学完全缓解（pCR）率。

在新辅助治疗首次给药前，进行了基线CT和PET/CT扫描。在完成新辅助治疗且手术前，再次进行了PET/CT检查。在基线、诱导免疫治疗两个周期后以及手术时收集了肿瘤样本。

在基线、第2周期开始时、第3周期开始时、手术前以及术后3至12周内采集了连续血液样本。还在各组的连续生物样本中进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）的系列分析和外周血中新抗原特异性T细胞的评估，并进行了基因表达分析。新抗原特异性T细胞是能够识别癌细胞产生的特定异常蛋白的免疫细胞。

由于毒性反应，B组仅在诱导期调整为仅使用nivolumab联合relatlimab。这意味着在B组的前9名患者出现严重副作用后，剩余的7名患者在放化疗前仅接受两个周期的免疫治疗，而在放化疗期间不再继续免疫治疗。

谁参与了这项研究

从2017年8月至2021年7月，共筛查了42名患者，入组32名患者。在42名筛查患者中，8名不符合纳入标准，2名撤回知情同意。

32名入组患者的临床和病理特征总结如下：

• 年龄：平均年龄为63岁（标准差7.95岁）。中位年龄为65岁（范围39至73岁）。A组的平均年龄为60.25岁。B组的平均年龄为65.75岁。
• 性别：26名患者（81.25%）为男性，6名患者（18.75%）为女性。两组分布相同：每组各有13名男性和3名女性。
• 吸烟史：17名患者（53.12%）从不吸烟。15名患者（46.88%）为既往吸烟者。
• 临床分期：20名患者（62.5%）为II期疾病。12名患者（37.5%）为III期疾病。
• 淋巴结受累：24名患者（75.0%）的癌症已扩散至淋巴结。
• 解剖位置：26名患者（81.25%）患有原发性食管肿瘤。6名患者（18.75%）患有胃食管结合部肿瘤。
• 组织学类型：28名患者（87.5%）为腺癌。4名患者（12.5%）为鳞状细胞癌。

患者主要为腺癌组织学类型（87.5%），原发性食管肿瘤（81.3%），伴有淋巴结受累（75.0%）。

16名患者在诱导期接受两个周期的nivolumab治疗，随后在放化疗期间联合使用，共五个剂量（A组）。在B组中，16名患者中的前9名按照与A组相同的方案接受了nivolumab和relatlimab治疗。由于方案因毒性反应进行修改，剩余的7名患者仅在诱导期接受nivolumab和relatlimab治疗。

总体而言，28名患者完成了全程新辅助治疗。4名患者（A组1名，B组3名）因免疫治疗相关不良事件（irAEs）需要停止ICI治疗。

nivolumab和relatlimab联合放化疗显示出不可接受的毒性，需根据预设的早期停止规则修改方案。接受双重免疫检查点抑制剂联合放化疗的前9名患者中，有6名（66%）发生了3级或更高的irAEs。其中包括2名患者（22%）发生心包炎（心脏周围囊袋的炎症），2名患者（22%）发生肾上腺皮质功能不全（肾上腺无法产生足够的激素）。

因此，nivolumab/relatlimab组调整为在放化疗前仅进行两个周期的nivolumab和relatlimab诱导治疗。该修改后的方案随后耐受性良好。

所有患者均完成了两个周期的诱导ICI治疗。计划中的全身治疗周期有92.1%已给药。

完成新辅助治疗后，有两名患者不符合手术条件。一名患者出现了疾病进展，另一名患者因化疗放疗（CRT）导致体能状态下降。一名患者拒绝手术。二十九名手术候选者在完成CRT后的中位时间8周内（范围为3.6至11.4周）接受了Ivor Lewis食管切除术。Ivor Lewis食管切除术是一种切除部分食管和胃上部的手术程序。

8名患者（28%）按照标准护理接受了辅助治疗。辅助治疗是指手术后给予的治疗，旨在降低癌症复发的风险。A组有3名患者接受了辅助FOLFOX（亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂）治疗，中位持续时间为12周。B组有4名患者接受了辅助nivolumab治疗，在数据锁定时仍在进行中。

安全性结果与副作用

临床试验达到了A组的安全性主要终点，该组评估的是nivolumab联合放化疗。然而，B组需要进行方案修正以减轻毒性。

所有患者均发生了任何级别的与治疗相关的不良事件（TRAEs）。TRAEs是由治疗引起的副作用。这些事件大多与化疗或放疗有关。

31.3%的患者发生了3级或更高程度的TRAE（95%置信区间[CI]：16.1–50.0%）。3级副作用是严重的，但不危及生命。A组的这一比例为18.8%（95% CI：4.0–45.6%），B组为43.8%（95% CI：19.8–70.1%）。

总体而言，17名患者（53.1%，95% CI：34.7–70.9%）出现了免疫相关不良事件（irAEs）。A组的这一比例为31.3%（95% CI：11.0–58.7%），B组为75.0%（95% CI：47.6–92.7%）。这些事件通常为低级别。

最常见的irAEs包括：

• 皮炎（皮肤炎症）：31.3%的患者
• AST（天门冬氨酸氨基转移酶）或ALT（丙氨酸氨基转移酶）肝酶升高：12.5%的患者
• 甲状腺功能减退（甲状腺活动低下）：12.5%的患者

未发生3级或更高程度的与治疗相关的肺炎（肺部炎症）或急性呼吸衰竭。B组有1名患者发生了2级肺炎，最符合放射诱导的过程。该患者在已开具的用于治疗伴随irAE皮炎的短期泼尼松治疗后痊愈。

所有接受治疗的患者中，8名（25.0%，95% CI：11.5–43.4%）发生了3级或更高程度的irAEs。在双重免疫检查点抑制剂（ICI）方案中更为常见：A组有2名患者（12.5%，95% CI：0.016–38.3%），B组有6名患者（37.5%，95% CI：15.2–64.6%）。最常见的3级或更高程度irAE是皮炎（4名患者，12.5%，95% CI：3.5–29.0%）。心包炎（2名患者，6.3%）和肾上腺皮质功能不全（2名患者，6.3%）也较为显著。

两例心包炎均发生在B组，且需要住院。一名患者在ICI和CRT联合治疗的第一周后出现急性胸痛和提示心包炎的心电图改变。该患者通过非甾体抗炎药（NSAIDs）和秋水仙碱治疗后痊愈。第二名患者已完成新辅助疗程，在术后第11天在心源性休克的情况下出现急性心包积液（心脏周围积液）。该患者通过心包开窗术、非甾体抗炎药和秋水仙碱治疗痊愈。

由于3级irAEs，四名患者的新辅助免疫治疗被中断。两名患者患有皮炎，一名患者肝酶升高，一名患者患有心包炎。

关于原发性肾上腺皮质功能不全，两名患者均接受了针对肾上腺的大量放射治疗。然而，肾上腺皮质功能不全可能与双重ICI有关，而非放疗所致。

总体而言，irAEs导致18.8%的患者（95% CI：7.2–36.4%）需要暂停免疫治疗。A组有2名患者（12.5%，95% CI：1.6–38.3%），B组有4名患者（25.0%，95% CI：7.3–52.4%）。irAEs导致12.5%的患者（95% CI：3.5–29.0%）需要停药。A组有1名患者（6.3%，95% CI：0–30.2%），B组有3名患者（18.8%，95% CI：4.0–45.6%）。

在修正后的B组中，仅接受免疫治疗作为诱导治疗的七名患者中，无人发生因irAE导致的治疗暂停或停药。

围手术期立即有一例死亡，死因为与全身治疗无关的感染性休克。感染性休克是对感染的严重全身反应。

可行性：患者能否顺利接受手术？

通过符合资格的患者中无重大治疗相关延误即进行手术的比例来评估可行性。重大延误定义为完成放化疗后超过11周。

采用贝叶斯连续监测计划来监测比例是否明显高于75%。这意味着最多25%的病例可能出现显著延误。

在完成新辅助治疗后有资格进行手术的患者中，一名患者拒绝手术（B组）。另一名患者因出行安排原因在放化疗后11.4周进行了切除手术（B组）。所有其他符合手术条件的患者均按计划进行了手术，无显著延误。这代表了100%的可行性。

治疗效果如何？

在29名接受手术的患者队列中，A组的病理学完全缓解（pCR）率为40.0%（95% CI: 16.3–67.7%），B组为21.4%（95% CI: 4.7–50.8%）。病理学完全缓解（pCR）意味着在切除的组织中未发现癌细胞。

九名患者（31.03%）的美国病理学家协会（CAP）肿瘤退缩评分为0级（G0）。七名患者（24.14%）为G1级，十名患者（34.48%）为G2级，三名患者（10.34%）为G3级。这些等级分别对应零、1–10%、11–50%和51–100%的残留存活肿瘤。

主要病理缓解（MPR）定义为新辅助治疗后残留肿瘤细胞不超过10%，在A组患者中发生率为53.5%（95% CI: 26.6–78.7%），在B组为57.1%（95% CI: 28.9–82.3%）。

按组织学类型，pCR和MPR率为：

• 腺癌：pCR 30.8%（95% CI: 14.3–51.8%），MPR 50.0%（95% CI: 30.0–70.0%）
• 鳞状细胞癌：pCR 33.33%（95% CI: 0–90.6%），MPR 100.0%（95% CI: 29.2–100%）

R0切除率为100%。R0切除意味着在手术中切除了所有可见的癌症。全队列的中位随访时间为36.4个月（95% CI: 29.9–43.9）。A组为43.9个月（95% CI: 43.2–未达到），B组为27.5个月（95% CI: 18.7–33.9）。

中位无复发生存期（RFS）全队为41.1个月（95% CI: 29.4–未达到）。RFS是指治疗后癌症未复发的时间。A组为34.1个月（95% CI: 21.6–未达到），B组未达到。

全队列的2年RFS率为72.5%（95% CI: 57.8–90.1%）。A组为62.5%（95% CI: 42.8–91.4%），B组为87.1%（95% CI: 71.8–100%）。

全队列的2年总生存期（OS）率为82.6%（95% CI: 69.7–97.8%）。A组为75.0%（95% CI: 56.5–99.5%），B组为93.8%（95% CI: 82.6–100%）。两组的 Median overall survival (OS) 均未达到。

生物标志物发现：PD-L1和LAG-3

在评估具有足够组织进行免疫组织化学分析的基线肿瘤标本时，29名患者中有29/32名（90.6%）可评估PD-L1综合阳性评分（CPS）。免疫组织化学是一种利用抗体检测组织中特定蛋白质的实验室方法。CPS是一种衡量肿瘤和免疫细胞上PD-L1存在量的评分系统。

11个肿瘤（29例中的11例，37.9%）PD-L1阴性（CPS小于1）。18个肿瘤（29例中的18例，62.1%）PD-L1阳性。A组和B组患者基线PD-L1 CPS之间无显著差异（Fisher精确检验，P = 0.95）。

在切除标本中，15/20名（75%）有残留肿瘤的患者可评估PD-L1表达。3个肿瘤（15例中的3例，20%）PD-L1阴性（CPS小于1）。12个肿瘤（15例中的12例，80%）PD-L1阳性。

人表皮生长因子受体2（HER2）表达在20份切除标本中的15份可评估（75%）。大多数为HER2阴性（13例患者，占86.67%）。HER2是一种可促进癌细胞生长的蛋白质。通过免疫组织化学检测，13例可评估的切除肿瘤中有13例（100%）错配修复（MMR）功能正常。MMR功能正常意味着细胞具有正常的DNA错误修复能力。

总体而言，基线PD-L1表达与pCR或MPR无关。在具有pCR的肿瘤中，基线PD-L1 CPS为5或更高的富集趋势明显（Fisher精确检验，P = 0.089）。

基线PD-L1 CPS为5或更高的患者具有更长的RFS。CPS为5或更高组的中位RFS未达到，而CPS小于5组为29.34个月（log-rank检验，P = 0.013）。OS有延长的趋势（两组中位OS均未达到；log-rank检验，P = 0.13）。

同样，基线PD-L1 CPS评分≥5的腺癌患者无复发生存期（RFS）更长。中位RFS未达到，而对照组为29.34个月（log-rank检验，P = 0.026）。

研究人员随后评估了免疫放化疗后切除肿瘤中PD-L1表达的变化与基线相比。他们未观察到显著差异（所有患者n = 14；Fisher精确检验，P = 0.26；腺癌亚组n = 13；Fisher精确检验，P = 0.24）。

免疫放化疗后PD-L1表达增加的患者（n = 5）总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）无显著差异。与未出现PD-L1表达变化的患者（n = 9）相比，OS和RFS的log-rank检验P值分别为0.82和0.42。

作为研究的探索性分析的一部分，研究人员评估了基线LAG-3表达与病理学缓解之间的关联。达到主要病理缓解（MPR）的患者（n = 11）在基线时的LAG-3表达高于未达到MPR的患者（n = 11）。中位LAG-3表达分别为6.68和6.01（双侧Wilcoxon秩和检验，P = 0.016）。

这些发现主要由B组驱动。达到MPR的患者（n = 4）基线LAG-3表达更高（中位LAG-3表达分别为6.77和5.95；双侧Wilcoxon秩和检验，P = 0.016）。

循环肿瘤DNA (ctDNA) 分析

循环肿瘤DNA (ctDNA) 分析是本研究的关键探索性组成部分。ctDNA是指由肿瘤细胞释放到血液中的小段DNA。测量ctDNA可以提供关于肿瘤负荷和治疗反应的信息。

研究人员分析了连续血样以检测肿瘤衍生变异体。肿瘤衍生变异体是癌细胞中发现的特定遗传改变。大多数肿瘤衍生变异体具有患者特异性。未发现与疗效相关的复发性突变。

在任何时间点均未检测到任何肿瘤来源变异的十二名患者被归类为ctDNA不可检出组（ctDNA UD）。这些患者被认为无法进行后续的循环肿瘤负荷评估。

如果至少发现一个肿瘤衍生变异体，研究人员将ctDNA定义为可检测（ctDNA+）。37.5%的患者（32人中的12人）仅检测到克隆性造血（CH）衍生或胚系变异体。克隆性造血是指随年龄增长在血细胞中发生的变化，可能产生与癌症无关的DNA变异体。胚系变异体是遗传的遗传改变。

研究发现，在ICI诱导后、手术前和手术后ctDNA不可检测的患者无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著更长。ctDNA清除反映了新抗原特异性T细胞反应。这意味着当ctDNA从血液中消失时，对应于免疫系统对肿瘤发起特定攻击。

这些发现突出了ctDNA分析在新辅助ICI期间动态评估全身肿瘤负荷的潜力。这可能为未来的干预打开治疗窗口。

这些发现对患者意味着什么

本研究提供了关于胃食管癌中PD-1和LAG-3联合阻断安全性的重要见解。双重免疫疗法（nivolumab加relatlimab）联合放化疗在初始给药方案中导致了不可接受的毒性。这需要修改方案，仅在放化疗前的诱导期给予双重免疫疗法。

对于考虑在食管癌或胃食管连接处癌症手术前接受免疫疗法的患者，本研究提供了几个关键要点：

• nivolumab联合放化疗在该患者群体中安全且可行。
• 在放化疗期间将relatlimab添加到nivolumab中会导致过多的严重免疫相关副作用，包括心包炎和肾上腺皮质功能不全。
• 当relatlimab仅在诱导期（放化疗前）给予时，治疗耐受性良好。
• nivolumab组的主要病理缓解率为40%，双重疗法组为21.4%。
• 总体两年无复发生存率为72.5%，总体两年总生存率为82.6%。
• 基线PD-L1表达水平较高（CPS≥5）的患者无复发生存期更长。
• 基线LAG-3表达水平较高的患者更有可能获得主要病理缓解。
• 在多个时间点检测不到ctDNA与显著延长的无复发生存期和总生存期相关。

ctDNA的发现尤其令人鼓舞。它们表明，简单的血液检测可能有助于医生监测免疫疗法的疗效。如果治疗后ctDNA变为检测不到，患者的预后可能会更好。如果ctDNA仍然可检测到，医生可能会考虑增加治疗。

生物标志物的发现也对治疗选择有影响。PD-L1表达水平高的患者可能从免疫疗法中获益更多。LAG-3表达水平高的患者可能特别受益于LAG-3抑制剂（如relatlimab）。然而，这些发现需要在更大的研究中得到证实。

研究的局限性

这是一项Ib期试验，患者人数较少。仅入组了32名患者，每个治疗组各16名。小规模研究可以显示趋势，但不能确凿地证明一种疗法优于另一种。

该研究未进行随机分组。患者按顺序依次入组A组，然后入组B组。这意味着两组之间的差异可能归因于治疗本身以外的因素。

B组在研究期间需要修改方案。前9名患者在放化疗期间全程接受双重免疫治疗，而剩余的7名患者仅在诱导期接受双重免疫治疗。这种变化使得整体解读B组的结果变得更加困难。

两组的随访时间不同。A组的中位随访时间为43.9个月，而B组的中位随访时间为27.5个月。这种差异可能会影响生存比较。

ctDNA分析是探索性的。虽然这些发现令人鼓舞，但在将ctDNA检测常规用于指导治疗决策之前，需要在更大规模的前瞻性研究中对其进行验证。

生物标志物分析也是探索性的，且涉及的患者数量较少。PD-L1、LAG-3与治疗反应之间的关联需要在更大的研究中得到证实。

研究人群主要为男性（81.25%），组织学类型为腺癌（87.5%）。这些发现可能不适用于女性患者或鳞状细胞癌患者。

建议与下一步计划

基于本研究，为患者和临床医生提出了几项建议：

1. 对于考虑接受新辅助免疫治疗的患者： 对于可切除的II期或III期食管癌或胃食管结合部癌患者，纳武利尤单抗联合放化疗是一种安全且可行的选择。
2. 关于双重免疫治疗：在放化疗期间将relatlimab加至纳武利尤单抗中会导致不可接受的毒性，但由于长期疗效令人鼓舞，研究人员表示未来的研究应进一步评估双重免疫治疗与放化疗联合给药的最佳顺序。然而，仅在放化疗前的诱导期给予relatlimab似乎是安全的，值得进一步研究。
3. 生物标志物检测： 基线时检测PD-L1和LAG-3表达水平可能有助于识别更有可能从免疫疗法中获益的患者。PD-L1表达水平高的患者可能有更长的无复发生存期。LAG-3表达水平高的患者更有可能获得主要病理缓解。
4. ctDNA监测： ctDNA血液检测可能有助于监测治疗反应。治疗后检测不到ctDNA与更好的预后相关。然而，ctDNA检测尚未成为标准护理，应在临床试验或研究环境中进行。
5. 未来研究： 需要更大规模的随机试验来证实这些发现。未来的研究还应调查是否可以根据ctDNA结果调整治疗以改善预后。

研究人员得出结论，他们的发现为胃食管癌中PD-1和LAG-3联合阻断的安全性特征提供了见解。他们还强调了ctDNA分析在新辅助免疫检查点抑制剂治疗期间动态评估全身肿瘤负荷的潜力。这可能为未来的干预打开一个治疗窗口。

对于食管或胃食管结合部癌患者，这项研究代表了在理解如何在手术前最好地使用免疫治疗方面迈出的又一步。虽然双重免疫治疗方法需要进一步完善，但ctDNA的发现为未来更个性化的治疗监测带来了希望。

常见问题

谁有资格参加这项试验？

年龄18岁及以上、患有临床II期或III期远端食管或胃食管结合部腺癌或鳞状细胞癌的患者可以入组。所有患者均需具备可手术切除的疾病，并且必须是接受标准放化疗后手术的候选人。在筛查的42人中，32人入组；8人不符合纳入标准，2人撤回知情同意。

这项试验中的两个治疗组是什么？

一组每两周接受一次nivolumab，共两个诱导周期，然后在放化疗期间再接受三剂。另一组在同一时间表上接受nivolumab加relatlimab。患者仅在第一个组达到安全性和可行性目标后才加入第二个组。后来由于毒性问题，对第二个组进行了修正。

患者经历了哪些副作用？

所有患者均出现治疗相关副作用，最常见的是来自化疗或放疗。3级或更高级别的副作用总体发生率为31.3%：nivolumab组为18.8%，双重免疫治疗组为43.8%。免疫相关副作用总体发生率为53.1%，最常见的是皮肤炎症、肝酶升高和甲状腺功能减退。

为什么在试验期间改变了双重免疫治疗组？

在接受nivolumab加relatlimab联合放化疗的前九名患者中，有六名（66%）出现了3级或更高级别的免疫相关副作用，包括心包炎和肾上腺皮质功能不全。这触发了预先设定的早期停止规则。该组进行了修正，使剩余七名患者在放化疗前仅接受双重免疫治疗作为诱导治疗，这一方案耐受性良好。

有多少患者在治疗后能够进行手术？

在完成新辅助治疗后符合手术条件的患者中，一名患者拒绝手术，另一名患者因交通物流原因在11.4周时进行了切除。所有其他手术候选者均在没有实质性延迟的情况下进行，代表了100%的可行性。二十九名患者在化疗放疗后的中位时间8周内接受了Ivor Lewis食管切除术，且R0切除率为100%。

试验关于病理学完全缓解发现了什么？

在29名接受手术的患者中，nivolumab组有40.0%，双重免疫治疗组有21.4%的患者在切除的组织中未发现癌细胞。主要病理反应（即残留肿瘤≤10%）的发生率分别为53.5%和57.1%。这些是小规模试验的早期阶段结果。

ctDNA血液检测结果说明了什么？

在免疫治疗诱导后、手术前和手术后循环肿瘤DNA不可检测的患者，其无复发生存期和总生存期显著更长。ctDNA清除与针对肿瘤的免疫反应相对应。这些分析是探索性的，因此ctDNA检测尚未成为标准护理，应在研究环境中进行。

可切除II期或III期食管或胃食管结合部癌患者在免疫治疗和手术前何时应寻求第二诊疗意见？

在权衡可切除II期或III期疾病的新辅助选项时，寻求第二诊疗意见是合理的。nivolumab联合放化疗达到了其安全性目标，而在放化疗期间添加relatlimab导致了不可接受的毒性，包括心包炎和肾上腺皮质功能不全，并需要更改方案。病理学完全缓解率在nivolumab组为40%，在双重治疗组为21.4%；两年无复发生存率为72.5%，总生存率为82.6%。基线PD-L1、LAG-3和ctDNA结果可能有助于选择。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。它仅用于教育目的，不应替代与合格医疗保健提供者的咨询。患者应与医疗团队讨论其个体治疗方案。