Immunothérapie avant la chirurgie pour le cancer œsophagien et du jonction gastro-œsophagienne : Résultats d'un essai de phase Ib

Table des matières

• Points clés
• Contexte : Pourquoi cette recherche est importante
• Conception de l'étude
• Qui a participé à l'étude
• Résultats de sécurité et effets secondaires
• Faisabilité : Les patients ont-ils pu accéder à la chirurgie ?
• Efficacité des traitements
• Résultats sur les biomarqueurs : PD-L1 et LAG-3
• Analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA)
• Ce que ces résultats signifient pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations et prochaines étapes
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans un essai de phase Ib portant sur 32 patients, le nivolumab associé à une chimioradiothérapie a atteint son objectif de sécurité pour les cancers œsophagiens ou du jonction gastro-œsophagienne résécables de stade II ou III.
• L'ajout de relatlimab pendant la chimioradiation a provoqué une toxicité inacceptable, l'essai a donc été modifié pour administrer le médicament uniquement pendant la phase d'induction, ce qui a été bien toléré.
• Une réponse pathologique complète est survenue chez 40 % des patients du groupe nivolumab et chez 21,4 % de ceux du groupe immunothérapie combinée parmi les 29 patients ayant subi une chirurgie.
• La survie sans récidive à deux ans était de 72,5 % et la survie globale à deux ans de 82,6 % dans l'ensemble ; ces résultats précoces doivent être confirmés par des essais randomisés de plus grande envergure.
• L'absence d'ADN tumoral circulant (ctDNA) détectable à plusieurs moments a été associée à une survie plus longue, mais le test ctDNA reste expérimental et n'est pas encore la norme de prise en charge.

Contexte : pourquoi cette recherche est importante

Au cours des dernières décennies, les avancées thérapeutiques ont été limitées pour les patients atteints de cancers gastro-œsophagiens résécables. La majorité des patients connaissent une progression de la maladie et en meurent dans les cinq ans suivant le diagnostic. De nouvelles approches thérapeutiques sont donc urgentes.

Récemment, une étude de phase III appelée CheckMate 577 a conduit à l'approbation par la Food and Drug Administration (FDA) du nivolumab adjuvant. Cette approbation concerne les patients atteints d'un cancer œsophagien ou du jonction œso-gastrique (E/GEJ) complètement réséqué, qui présentaient une maladie pathologique résiduelle après une chimioradiothérapie néoadjuvante (CRT). Cette approbation a représenté un changement de paradigme dans la prise en charge par les médecins des stades II et III opérables.

Les tumeurs gastro-œsophagiennes à un stade précoce peuvent exprimer de hauts niveaux de ligand 1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1). Le PD-L1 est une protéine qui aide les cellules cancéreuses à se cacher du système immunitaire. Lorsque les tumeurs présentent de hauts niveaux de PD-L1, cela indique un mécanisme de résistance immunitaire adaptative qui peut être inversé par des anticorps anti-PD-1. Les anticorps anti-PD-1 sont des médicaments qui bloquent ce mécanisme de dissimulation et aident le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.

Des études précliniques et humaines ont indiqué que la chimioradiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie et radiothérapie administrées avant la chirurgie) pourrait avoir un effet de « priming » du PD-L1 dans les cancers E/GEJ opérables. Cela soutient l'association de la CRT avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont des médicaments qui relâchent les freins du système immunitaire.

Le gène 3 d'activation lymphocytaire (LAG-3) est un réceptur co-inhibiteur fortement exprimé dans les cancers gastro-œsophagiens. Un récepteur co-inhibiteur est une protéine présente sur les cellules immunitaires qui atténue leur activité. Une thérapie combinée anti-LAG-3 et anti-PD-1 a le potentiel de moduler les voies de points de contrôle immunitaires, de réactiver les lymphocytes T épuisés et ainsi d'améliorer les réponses immunitaires antitumorales. Les lymphocytes T sont un type de cellule immunitaire capable de tuer les cellules cancéreuses.

Les données concernant l'utilisation des inhibiteurs de la voie PD-1 néoadjuvants en association avec la CRT dans les cancers E/GEJ opérables sont limitées, avec des résultats contradictoires à ce jour. Bien que l'intégration de l'immunothérapie dans le paradigme thérapeutique du cancer gastro-œsophagien soit d'une importance primordiale, l'efficacité globale de l'immunothérapie dans cette maladie reste difficile à établir.

L'application de l'immunothérapie néoadjuvante pour les cancers opérables s'est élargie. Cela repose sur l'idée et les preuves que l'immunothérapie tire parti de la tumeur primitive comme source d'antigènes tumoraux susceptibles de « primer » les lymphocytes T spécifiques de la tumeur. Ces lymphocytes T primés pourraient ensuite rechercher une maladie micrométastatique qui finit par entraîner une récidive après une chirurgie à visée curative. La maladie micrométastatique fait référence à de minuscules amas de cellules cancéreuses qui se sont propagées mais sont trop petits pour être détectés par l'imagerie standard.

L'évaluation du fardeau tumoral systémique par l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) peut déterminer avec précision et rapidité la régression tumorale avec l'ICI néoadjuvant. Le ctDNA désigne de petits fragments d'ADN tumoral qui circulent dans le sang. Les évaluations préopératoires du ctDNA peuvent identifier les individus plus susceptibles d'atteindre des réponses pathologiques complètes avec l'ICI néoadjuvant. La détection postopératoire du ctDNA peut identifier les patients présentant une maladie résiduelle minimale (MRD) et un risque accru de récidive de la maladie, qui pourraient bénéficier d'une thérapie séquentielle. La MRD désigne les cellules cancéreuses qui restent dans le corps après le traitement mais ne sont pas détectables par les tests standards.

Néanmoins, le rôle prédictif versus pronostique du ctDNA reste incertain. Aucune étude à ce jour n'a examiné le ctDNA chez des patients atteints de cancer gastro-œsophagien traités dans le cadre d'une chimioradiothérapie néoadjuvante immuno-thérapeutique. Cette étude visait à combler cette lacune.

Comment l'étude a été conçue

Il s'agissait d'un essai clinique de phase Ib mené dans plusieurs centres. Un essai de phase Ib est une étude précoce conçue principalement pour évaluer la sécurité et déterminer la dose appropriée d'un traitement.

Les patients âgés de 18 ans et plus atteints d'adénocarcinome ou de carcinome épidermoïde (SCC) distal du E/GEJ au stade clinique II ou III étaient éligibles à l'inclusion. L'adénocarcinome est un type de cancer qui débute dans les cellules glandulaires. Le carcinome épidermoïde est un type de cancer qui débute dans les cellules plates et fines tapissant l'œsophage. Tous les patients devaient présenter une maladie résécable par chirurgie et être candidats à la norme de soins consistant en une CRT suivie d'une chirurgie.

L'étude a inclus les patients dans deux groupes de traitement consécutivement :

• Bras A : Nivolumab toutes les 2 semaines pendant deux cycles d'induction, puis trois doses supplémentaires administrées simultanément avec la CRT
• Bras B : Nivolumab et relatlimab toutes les 2 semaines selon le même calendrier

Les patients ont été inclus dans le Bras B uniquement après que les objectifs de sécurité et de faisabilité aient été atteints dans le Bras A. Le critère d'évaluation principal de l'essai était la sécurité. Le critère d'évaluation secondaire était la faisabilité. Les critères d'évaluation exploratoires comprenaient la survie globale (OS), la survie sans récidive (RFS), la réponse pathologique majeure (MPR) et les taux de réponse pathologique complète (pCR).

Les scanners CT et PET/CT de référence ont été réalisés avant la première dose de traitement néoadjuvant. Un PET/CT a été réalisé à nouveau après l'achèvement du traitement néoadjuvant, avant la chirurgie. Des échantillons tumoraux ont été prélevés au début de l'étude (baseline), après deux cycles d'immunothérapie d'induction et au moment de la chirurgie.

Des prélèvements sanguins sériels ont été effectués au début de l'étude, au début du cycle 2, au début du cycle 3, avant la chirurgie et dans les 3 à 12 semaines suivant la chirurgie. Des analyses exploratoires de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) sériel et l'évaluation des lymphocytes T spécifiques des néoantigènes dans le sang périphérique, ainsi que des analyses d'expression génique, ont également été réalisées sur les biospecimens sériels dans chaque bras. Les lymphocytes T spécifiques des néoantigènes sont des cellules immunitaires qui reconnaissent des protéines anormales spécifiques produites par les cellules cancéreuses.

Le bras B a été modifié pour ne comporter que nivolumab plus relatlimab pendant la phase d'induction en raison de toxicités. Cela signifie qu'après que les neuf premiers patients du bras B ont présenté des effets secondaires importants, les sept patients restants n'ont reçu que deux cycles d'immunothérapie avant la chimioradiation, sans poursuivre l'immunothérapie pendant la chimioradiation.

Qui a participé à l'étude

D'août 2017 à juillet 2021, 42 patients ont été dépistés et 32 patients ont été inclus. Sur les 42 patients dépistés, 8 ne répondaient pas aux critères d'inclusion et 2 ont retiré leur consentement.

Les caractéristiques cliniques et pathologiques des 32 patients inclus sont résumées ci-dessous :

• Âge : L'âge moyen était de 63 ans (écart-type de 7,95 ans). L'âge médian était de 65 ans (intervalle de 39 à 73 ans). Dans le bras A, l'âge moyen était de 60,25 ans. Dans le bras B, l'âge moyen était de 65,75 ans.
• Sexe : 26 patients (81,25 %) étaient de sexe masculin et 6 patients (18,75 %) étaient de sexe féminin. Les deux bras avaient la même répartition : 13 hommes et 3 femmes chacun.
• Antécédents tabagiques : 17 patients (53,12 %) n'avaient jamais fumé. 15 patients (46,88 %) étaient d'anciens fumeurs.
• Stade clinique : 20 patients (62,5 %) présentaient une maladie au stade II. 12 patients (37,5 %) présentaient une maladie au stade III.
• Implication ganglionnaire : 24 patients (75,0 %) avaient un cancer qui s'était propagé aux ganglions lymphatiques.
• Localisation anatomique : 26 patients (81,25 %) présentaient des tumeurs œsophagiennes primitives. 6 patients (18,75 %) présentaient des tumeurs de la jonction gastro-œsophagienne.
• Histologie : 28 patients (87,5 %) avaient un adénocarcinome. 4 patients (12,5 %) avaient un carcinome épidermoïde.

Les patients présentaient principalement une histologie d'adénocarcinome (87,5 %), des tumeurs œsophagiennes primitives (81,3 %) et une implication ganglionnaire (75,0 %).

Seize patients ont reçu du nivolumab en induction pendant deux cycles, puis en association avec la chimioradiation (CRT) pour un total de cinq doses (bras A). Dans le bras B, les neuf premiers des seize patients ont reçu du nivolumab et du relatlimab selon le même calendrier que dans le bras A. Les sept patients restants n'ont reçu que du nivolumab et du relatlimab en induction en raison d'une modification du protocole liée à la toxicité.

Dans l'ensemble, 28 patients ont terminé le traitement néoadjuvant complet. Quatre patients (un patient dans le bras A et trois patients dans le bras B) ont dû arrêter les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) en raison d'événements indésirables liés à l'immunothérapie (irAE).

L'association du nivolumab et du relatlimab avec la chimioradiation a démontré une toxicité inacceptable, nécessitant une modification du protocole conformément aux règles prédéfinies d'arrêt précoce. Six des neuf premiers patients (66 %) traités par ICI dual plus chimioradiation ont développé des irAE de grade 3 ou supérieur. Il s'agissait de péricardite (inflammation du sac entourant le cœur) chez 2 patients sur 9 (22 %) et d'insuffisance surrénalienne (lorsque les glandes surrénales ne produisent pas suffisamment d'hormones) chez 2 patients sur 9 (22 %).

Le bras nivolumab/relatlimab a ainsi été modifié pour inclure deux cycles de nivolumab et de relatlimab uniquement en induction avant la chimioradiation. Ce calendrier modifié a par la suite été bien toléré.

Tous les patients ont reçu les deux cycles d'immunothérapie d'induction (ICI). 92,1 % des cycles de thérapie systémique prévus ont été administrés.

Après l'achèvement du traitement néoadjuvant, deux patients n'étaient pas éligibles pour la chirurgie. Un patient présentait une progression de la maladie et un autre une diminution de l'état fonctionnel liée à la chimioradiation. Un patient a refusé la chirurgie. Vingt-neuf candidats à la chirurgie ont subi une œsophagectomie d'Ivor Lewis dans un délai médian de 8 semaines après l'achèvement de la chimioradiation (intervalle de 3,6 à 11,4 semaines). L'œsophagectomie d'Ivor Lewis est une intervention chirurgicale visant à retirer une partie de l'œsophage et la partie supérieure de l'estomac.

Huit patients (28 %) ont reçu une thérapie adjuvante conformément aux standards de soins. La thérapie adjuvante est un traitement administré après la chirurgie afin de réduire le risque de récidive du cancer. Trois patients du bras A ont reçu une chimiothérapie FOLFOX adjuvante (acide folinique, 5-fluorouracile et oxaliplatine) avec une durée médiane de 12 semaines. Quatre patients du bras B ont reçu du nivolumab adjuvant, tous en cours au moment de la fermeture des données.

Résultats de sécurité et effets indésirables

L'essai clinique a atteint son objectif principal de sécurité pour le bras A, qui évaluait le nivolumab associé à la chimioradiothérapie. Cependant, le bras B a nécessité une modification du protocole pour atténuer la toxicité.

Des événements indésirables liés au traitement (EILT) de tout grade sont survenus chez tous les patients. Les EILT sont des effets secondaires causés par le traitement. Ils étaient le plus souvent liés à la chimiothérapie ou à la radiothérapie.

Des EILT de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 31,3 % des patients (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 16,1–50,0 %). Les effets indésirables de grade 3 sont graves mais non mortels. Le taux était de 18,8 % dans le bras A (IC à 95 % : 4,0–45,6 %) et de 43,8 % dans le bras B (IC à 95 % : 19,8–70,1 %).

Au total, 17 patients (53,1 %, IC à 95 % : 34,7–70,9 %) ont présenté des événements indésirables liés à l'immunité (EILI). Le taux était de 31,3 % dans le bras A (IC à 95 % : 11,0–58,7 %) et de 75,0 % dans le bras B (IC à 95 % : 47,6–92,7 %). Ils étaient généralement de faible grade.

Les EILI les plus fréquents étaient :

• Dermatite (inflammation de la peau) : 31,3 % des patients
• Élévation des enzymes hépatiques AST (aspartate aminotransférase) ou ALT (alanine transaminase) : 12,5 % des patients
• Hypothyroïdie (thyroïde hypoactive) : 12,5 % des patients

Aucun pneumonite liée au traitement de grade 3 ou supérieur ni insuffisance respiratoire aiguë n'ont été observés. Un patient du bras B a présenté une pneumonite de grade 2, la plus cohérente avec un processus induit par la radiothérapie. Celle-ci s'est résolue après un court traitement par prednisone, déjà prescrite pour une dermatite EILI concomitante.

Des EILI de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 8 patients (25,0 %, IC à 95 % : 11,5–43,4 %) de l'ensemble des patients traités. Ils étaient plus fréquents avec le régime d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires combinés : 2 patients (12,5 %, IC à 95 % : 0,016–38,3 %) dans le bras A et 6 patients (37,5 %, IC à 95 % : 15,2–64,6 %) dans le bras B. L'EILI de grade 3 ou supérieur le plus fréquent était la dermatite (4 patients, 12,5 %, IC à 95 % : 3,5–29,0 %). La péricardite (2 patients, 6,3 %) et l'insuffisance surrénalienne (2 patients, 6,3 %) étaient également notables.

Les deux cas de péricardite provenaient du bras B et ont nécessité une hospitalisation. Un patient a présenté, après la première semaine d'administration combinée d'IPI et de CRT, des douleurs thoraciques aiguës et des modifications de l'électrocardiogramme suggérant une péricardite. Celle-ci s'est résolue avec des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) et de la colchicine. Le second patient avait déjà terminé sa cure néoadjuvante et a présenté un épanchement péricardique aigu (liquide autour du cœur) dans le contexte d'un choc cardiogène au jour postopératoire 11. Celui-ci s'est résolu par une procédure de fenêtrage péricardique, des AINS et de la colchicine.

L'immunothérapie néoadjuvante a été interrompue chez quatre patients en raison d'EILI de grade 3. Deux patients avaient une dermatite, un avait des enzymes hépatiques élevées et un avait une péricardite.

En ce qui concerne l'insuffisance surrénalienne primaire, les deux patients ont reçu une irradiation significative des glandes surrénales. Cependant, l'insuffisance surrénalienne était probablement liée à l'association d'IPI plutôt qu'à la radiothérapie.

Au total, les EILI ont nécessité une suspension de l'immunothérapie chez 18,8 % des patients (IC à 95 % : 7,2–36,4 %). Cela concernait 2 patients (12,5 %, IC à 95 % : 1,6–38,3 %) dans le bras A et 4 patients (25,0 %, IC à 95 % : 7,3–52,4 %) dans le bras B. Les EILI ont nécessité l'arrêt de l'immunothérapie chez 12,5 % des patients (IC à 95 % : 3,5–29,0 %). Cela concernait 1 patient (6,3 %, IC à 95 % : 0–30,2 %) dans le bras A et 3 patients (18,8 %, IC à 95 % : 4,0–45,6 %) dans le bras B.

Aucun des sept patients du bras B modifié qui ont reçu uniquement une immunothérapie en induction n'a présenté de suspension ou d'arrêt de traitement lié à un EILI.

Un décès est survenu dans la période postopératoire immédiate en raison d'un choc septique non lié au traitement systémique. Le choc septique est une réponse grave de tout l'organisme à une infection.

Faisabilité : Les patients ont-ils pu accéder à la chirurgie ?

La faisabilité a été évaluée par la proportion de patients éligibles ayant bénéficié d'une intervention chirurgicale sans délai important lié au traitement. Un délai important était défini comme supérieur à 11 semaines après la fin de la chimioradiothérapie.

Un plan de surveillance continue bayésien a été utilisé pour vérifier si la proportion était manifestement supérieure à 75 %. Cela signifie qu'au maximum 25 % des cas ont pu connaître des retards importants.

Parmi les patients éligibles à la chirurgie après l'achèvement de la thérapie néoadjuvante, un patient a refusé la chirurgie (Bras B). Un autre patient a subi une résection 11,4 semaines après la chimioradiothérapie en raison de contraintes liées aux déplacements (Bras B). Tous les autres candidats à l'opération ont eu recours à la chirurgie prévue sans retard important. Cela représente une faisabilité de 100 %.

Dans quelle mesure les traitements ont-ils été efficaces ?

Dans la cohorte de 29 patients ayant subi une chirurgie, le taux de réponse pathologique complète (RPC) était de 40,0 % dans le Bras A (IC à 95 % : 16,3–67,7 %) et de 21,4 % dans le Bras B (IC à 95 % : 4,7–50,8 %). Une réponse pathologique complète signifie qu'aucune cellule cancéreuse n'a été retrouvée dans le tissu retiré.

Neuf patients (31,03 %) avaient un score de régression tumorale du College of American Pathologists (CAP) de grade 0 (G0). Sept patients (24,14 %) avaient un G1, dix patients (34,48 %) avaient un G2 et trois patients (10,34 %) avaient un G3. Ces grades correspondent respectivement à zéro, 1–10 %, 11–50 % et 51–100 % de tumeur viable résiduelle.

La réponse pathologique majeure (RPM), définie comme la présence de 10 % ou moins de cellules tumorales résiduelles après la thérapie néoadjuvante, a été observée chez 53,5 % des patients du Bras A (IC à 95 % : 26,6–78,7 %) et chez 57,1 % du Bras B (IC à 95 % : 28,9–82,3 %).

Par analyse histologique, les taux de RPC et de RPM étaient :

• Adénocarcinome : RPC 30,8 % (IC à 95 % : 14,3–51,8 %) et RPM 50,0 % (IC à 95 % : 30,0–70,0 %)
• Carcinome épidermoïde : RPC 33,33 % (IC à 95 % : 0–90,6 %) et RPM 100,0 % (IC à 95 % : 29,2–100 %)

Le taux de résection R0 était de 100 %. Une résection R0 signifie que tout le cancer visible a été retiré pendant la chirurgie. Le temps médian de suivi était de 36,4 mois dans la cohorte globale (IC à 95 % : 29,9–43,9). Il était de 43,9 mois dans le Bras A (IC à 95 % : 43,2–non atteint) et de 27,5 mois dans le Bras B (IC à 95 % : 18,7–33,9).

La survie sans récidive médiane (SSR) était de 41,1 mois dans l'ensemble (IC à 95 % : 29,4–non atteint). La SSR est la période après le traitement pendant laquelle aucun cancer ne revient. Elle était de 34,1 mois dans le Bras A (IC à 95 % : 21,6–non atteint) et non atteinte dans le Bras B.

Le taux global de SSR à 2 ans était de 72,5 % (IC à 95 % : 57,8–90,1 %). Il était de 62,5 % dans le Bras A (IC à 95 % : 42,8–91,4 %) et de 87,1 % dans le Bras B (IC à 95 % : 71,8–100 %).

Le taux global de survie globale (SG) à 2 ans était de 82,6 % (IC à 95 % : 69,7–97,8 %). Il était de 75,0 % dans le Bras A (IC à 95 % : 56,5–99,5 %) et de 93,8 % dans le Bras B (IC à 95 % : 82,6–100 %). La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans aucun des bras.

Résultats liés aux biomarqueurs : PD-L1 et LAG-3

Lors de l'évaluation des spécimens tumoraux initiaux disposant d'un tissu adéquat pour l'immunohistochimie, le score combiné positif (CPS) de la PD-L1 a pu être évalué chez 29 patients sur 32 (90,6 %). L'immunohistochimie est une méthode de laboratoire qui utilise des anticorps pour détecter certaines protéines dans les tissus. Le CPS est un système de cotation qui mesure la quantité de PD-L1 présente sur les cellules tumorales et immunitaires.

Onze tumeurs (11 sur 29, 37,9 %) étaient négatives pour la PD-L1 (CPS inférieur à 1). Dix-huit tumeurs (18 sur 29, 62,1 %) étaient positives pour la PD-L1. Il n'y avait pas de différence significative du CPS basal de la PD-L1 entre les patients du Bras A et ceux du Bras B (test exact de Fisher, P = 0,95).

Sur les spécimens réséqués, l'expression de la PD-L1 a pu être évaluée chez 15 patients sur 20 (75 %) présentant une tumeur résiduelle. Trois tumeurs (3 sur 15, 20 %) étaient négatives pour la PD-L1 (CPS inférieur à 1). Douze tumeurs (12 sur 15, 80 %) étaient positives pour la PD-L1.

L'expression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) a pu être évaluée dans 15 des 20 spécimens réséqués (75 %). La majorité étaient négatives pour HER2 (13 patients, 86,67 %). HER2 est une protéine qui peut favoriser la croissance des cellules cancéreuses. Treize des treize tumeurs réséquées évaluables (100 %) étaient compétentes pour la réparation des mésappariements (MMR) par immunohistochimie. La compétence MMR signifie que les cellules ont une capacité normale à réparer les erreurs d'ADN.

Dans l'ensemble, l'expression basale de la PD-L1 n'était pas associée à la RPC ou à la RPM. On observait une tendance à un enrichissement des tumeurs avec un CPS basal de la PD-L1 de 5 ou plus dans les cas de RPC (test exact de Fisher, P = 0,089).

Les patients dont les tumeurs présentaient un CPS basal de la PD-L1 de 5 ou plus avaient une SSR plus longue. La SSR médiane n'a pas été atteinte pour un CPS de 5 ou plus, contre 29,34 mois pour un CPS inférieur à 5 (test du log-rank, P = 0,013). On observait une tendance vers une SG plus longue (SG médiane non atteinte pour les deux groupes ; test du log-rank, P = 0,13).

De même, les patients atteints d'adénocarcinomes présentant un score CPS de PD-L1 basal de 5 ou plus avaient une survie sans récidive (SSR) plus longue. La SSR médiane n'a pas été atteinte contre 29,34 mois (test du log-rank, P = 0,026).

Les chercheurs ont ensuite évalué les changements d'expression de la PD-L1 dans les tumeurs réséquées après immuno-CRT par rapport au niveau basal. Ils n'ont observé aucune différence significative (n = 14 ; test exact de Fisher, P = 0,26 pour tous les patients et n = 13 ; test exact de Fisher, P = 0,24 pour le sous-groupe des adénocarcinomes).

Il n'y avait aucune différence significative dans la survie globale (SG) ou la SSR pour les patients ayant présenté une augmentation de la PD-L1 après immuno-CRT (n = 5). Cela a été comparé à ceux sans changement d'expression de la PD-L1 (n = 9 ; test du log-rank, P = 0,82 et P = 0,42 pour la SG et la SSR, respectivement).

Dans le cadre des analyses exploratoires de l'étude, les chercheurs ont évalué l'association entre l'expression basale de LAG-3 et la réponse pathologique. Les patients ayant atteint une réponse pathologique majeure (RPM) (n = 11) avaient une expression plus élevée de LAG-3 au niveau basal par rapport aux patients sans RPM (n = 11). L'expression médiane de LAG-3 était de 6,68 contre 6,01, respectivement (test de somme de rangs de Wilcoxon bilatéral, P = 0,016).

Ces résultats étaient principalement dus au bras B. Les patients ayant atteint une RPM (n = 4) avaient une expression plus élevée de LAG-3 au niveau basal (expression médiane de LAG-3 : 6,77 contre 5,95, respectivement ; test de somme de rangs de Wilcoxon bilatéral, P = 0,016).

Analyse de l'ADN tumoral circulant (ADNtc)

L'analyse de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) était un composant exploratoire clé de cette étude. L'ADNtc désigne de petits fragments d'ADN libérés par les cellules tumorales dans le sang. La mesure de l'ADNtc peut fournir des informations sur la charge tumorale et la réponse au traitement.

Les chercheurs ont analysé des échantillons sanguins sériels pour détecter des variants d'origine tumorale. Les variants d'origine tumorale sont des changements génétiques spécifiques trouvés dans les cellules cancéreuses. La plupart des variants d'origine tumorale étaient spécifiques au patient. Il n'y avait pas de mutations récurrentes associées à l'efficacité thérapeutique.

Douze patients sans aucun variant d'origine tumorale détecté à aucun moment ont été classés dans le groupe ADNtc indétectable (ADNtc ID). Ces patients étaient considérés comme non évaluables pour les évaluations ultérieures de la charge tumorale circulante.

Les chercheurs ont défini l'ADNtc comme détecté (ADNtc+) si au moins un variant d'origine tumorale était trouvé. 37,5 % des patients (12 sur 32) ne présentaient que des variants dérivés de l'hématopoïèse clonale (HC) ou germinaux. L'hématopoïèse clonale fait référence aux changements liés à l'âge des cellules sanguines qui peuvent produire des variants d'ADN non liés au cancer. Les variants germinaux sont des changements génétiques héréditaires.

L'étude a montré que les patients avec un ADNtc indétectable après l'induction par ICI, avant la chirurgie et après la chirurgie avaient une SSR et une SG significativement plus longues. L'élimination de l'ADNtc reflétait des réponses des cellules T spécifiques des néoantigènes. Cela signifie que lorsque l'ADNtc disparaissait du sang, cela correspondait à une attaque spécifique du système immunitaire contre la tumeur.

Ces résultats mettent en évidence le potentiel de l'analyse de l'ADNtc pour évaluer dynamiquement la charge tumorale systémique pendant l'ICI néoadjuvante. Cela pourrait ouvrir une fenêtre thérapeutique pour des interventions futures.

Ce que ces résultats signifient pour les patients

Cette étude apporte un éclairage important sur le profil de sécurité du blocage combiné PD-1 et LAG-3 dans le cancer gastrique et œsophagien. L'approche d'immunothérapie double (nivolumab plus relatlimab) combinée à la chimioradiothérapie a entraîné une toxicité inacceptable selon le schéma posologique initial. Cela a nécessité une modification du protocole pour administrer l'immunothérapie double uniquement pendant la phase d'induction avant la chimioradiation.

Pour les patients envisageant une immunothérapie avant la chirurgie pour un cancer de l'œsophage ou de la jonction œso-gastrique, cette étude offre plusieurs enseignements clés :

• Le nivolumab combiné à la chimioradiothérapie était sûr et réalisable dans cette population de patients.
• L'ajout de relatlimab au nivolumab pendant la chimioradiation a provoqué trop d'effets indésirables graves liés à l'immunité, notamment une péricardite et une insuffisance surrénalienne.
• Lorsque le relatlimab a été administré uniquement pendant la phase d'induction (avant la chimioradiation), le traitement était bien toléré.
• Les taux de réponse pathologique complète étaient de 40 % dans le groupe nivolumab et de 21,4 % dans le groupe thérapie double.
• La survie sans récidive à deux ans était de 72,5 % dans l'ensemble, et la survie globale à deux ans était de 82,6 % dans l'ensemble.
• Les patients présentant une expression de base plus élevée du PD-L1 (CPS ≥ 5) avaient une survie sans récidive plus longue.
• Les patients présentant une expression de base plus élevée du LAG-3 étaient plus susceptibles d'obtenir une réponse pathologique majeure.
• L'ADN tumoral circulant (ctDNA) indétectable à plusieurs moments a été associé à une survie sans récidive et une survie globale significativement plus longues.

Les résultats concernant le ctDNA sont particulièrement prometteurs. Ils suggèrent qu'un simple test sanguin pourrait aider les médecins à surveiller l'efficacité de l'immunothérapie. Si le ctDNA devient indétectable après le traitement, les patients pourraient avoir un meilleur pronostic. Si le ctDNA reste détectable, les médecins pourraient envisager des traitements supplémentaires.

Les résultats concernant les biomarqueurs ont également des implications pour le choix du traitement. Les patients présentant une expression élevée du PD-L1 pourraient bénéficier davantage de l'immunothérapie. Les patients présentant une expression élevée du LAG-3 pourraient bénéficier spécifiquement des inhibiteurs du LAG-3 tels que la relatlimab. Cependant, ces résultats doivent être confirmés par des études plus larges.

Limites de l'étude

Il s'agissait d'un essai de phase Ib avec un petit nombre de patients. Seuls 32 patients ont été inclus, soit 16 par bras de traitement. Les petites études peuvent montrer des tendances mais ne peuvent pas prouver définitivement qu'un traitement est supérieur à un autre.

L'étude n'était pas randomisée. Les patients ont été inscrits consécutivement, d'abord dans le bras A, puis dans le bras B. Cela signifie que les différences entre les bras pourraient être dues à des facteurs autres que le traitement lui-même.

Le bras B a nécessité une modification du protocole pendant l'étude. Les 9 premiers patients ont reçu une immunothérapie combinée tout au long de la chimioradiation, tandis que les 7 patients restants ont reçu l'immunothérapie combinée uniquement pendant la phase d'induction. Ce changement rend plus difficile l'interprétation des résultats globaux du bras B.

La durée de suivi différait entre les bras. Le bras A avait une médiane de suivi de 43,9 mois, tandis que le bras B avait une médiane de suivi de 27,5 mois. Cette différence pourrait affecter les comparaisons de survie.

L'analyse du ctDNA était exploratoire. Bien que les résultats soient prometteurs, ils doivent être validés dans des études prospectives plus larges avant que le test du ctDNA puisse être utilisé systématiquement pour guider les décisions thérapeutiques.

Les analyses des biomarqueurs étaient également exploratoires et impliquaient un petit nombre de patients. Les associations entre le PD-L1, le LAG-3 et la réponse au traitement doivent être confirmées par des études plus larges.

La population de l'étude était majoritairement masculine (81,25 %) et présentait une histologie adénocarcinomateuse (87,5 %). Les résultats pourraient ne pas s'appliquer de manière égale aux patientes ou aux patients atteints d'un carcinome épidermoïde.

Recommandations et prochaines étapes

Sur la base de cette étude, plusieurs recommandations se dégagent pour les patients et les cliniciens :

1. Pour les patients envisageant une immunothérapie néoadjuvante : La nivolumab associée à la chimioradiation est une option sûre et réalisable pour les patients atteints d'un cancer œsophagien ou du jonction gastro-œsophagienne résécable de stade II ou III.
2. Concernant l'immunothérapie combinée : L'ajout de la relatlimab à la nivolumab pendant la chimioradiation a entraîné une toxicité inacceptable, mais en raison d'une efficacité à long terme prometteuse, les chercheurs ont indiqué que des études futures devraient évaluer davantage le séquençage optimal de l'immunothérapie combinée administrée conjointement avec la chimioradiation. Cependant, l'administration de la relatlimab uniquement pendant la phase d'induction avant la chimioradiation semble sûre et mérite d'être étudiée davantage.
3. Tests des biomarqueurs : Le dosage du PD-L1 et de l'expression du LAG-3 au début pourrait aider à identifier les patients susceptibles de bénéficier davantage de l'immunothérapie. Les patients présentant une expression élevée du PD-L1 pourraient avoir une survie sans récidive plus longue. Les patients présentant une expression élevée du LAG-3 pourraient être plus susceptibles d'obtenir une réponse pathologique majeure.
4. Suivi par le ctDNA : Les tests sanguins pour le ctDNA pourraient aider à surveiller la réponse au traitement. Un ctDNA indétectable après le traitement est associé à de meilleurs résultats. Cependant, le test du ctDNA n'est pas encore une norme de soins et devrait être réalisé dans le cadre d'essais cliniques ou de contextes de recherche.
5. Recherche future : Des essais randomisés plus larges sont nécessaires pour confirmer ces résultats. Les études futures devraient également examiner si l'ajustement du traitement en fonction des résultats du ctDNA peut améliorer les résultats cliniques.

Les chercheurs ont conclu que leurs résultats apportent des éclairages sur le profil de sécurité du blocage combiné PD-1 et LAG-3 dans le cancer gastro-œsophagien. Ils ont également souligné le potentiel de l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) pour évaluer dynamiquement la charge tumorale systémique pendant la thérapie néoadjuvante par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Cela pourrait ouvrir une fenêtre thérapeutique pour des interventions futures.

Pour les patients atteints d'un cancer de l'œsophage ou du cardia, cette étude représente une nouvelle avancée dans la compréhension de la manière dont l'immunothérapie peut être utilisée au mieux avant la chirurgie. Bien que l'approche par double immunothérapie nécessite encore un affinage, les résultats concernant le ctDNA offrent l'espoir d'un suivi thérapeutique plus personnalisé à l'avenir.

Questions fréquemment posées

Qui était éligible pour participer à cet essai ?

Les patients âgés de 18 ans et plus atteints d'un adénocarcinome ou d'un carcinome épidermoïde distal œsophagien ou du cardia, en stade clinique II ou III, pouvaient s'inscrire. Tous devaient présenter une maladie résécable chirurgicalement et être candidats à une chimioradiothérapie standard suivie d'une chirurgie. Sur 42 personnes dépistées, 32 se sont inscrites ; 8 ne remplissaient pas les critères d'inclusion et 2 ont retiré leur consentement.

Quels étaient les deux groupes de traitement dans cet essai ?

Un groupe a reçu du nivolumab toutes les deux semaines pendant deux cycles d'induction, puis trois doses supplémentaires avec la chimioradiothérapie. L'autre groupe a reçu du nivolumab associé au relatlimab selon le même calendrier. Les patients ont rejoint le second groupe uniquement après que les objectifs de sécurité et de faisabilité aient été atteints dans le premier. Le second groupe a ensuite été modifié en raison d'une toxicité.

Quels effets indésirables les patients ont-ils présentés ?

Des effets indésirables liés au traitement sont survenus chez tous les patients, le plus souvent dus à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. Des effets indésirables de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 31,3 % des patients dans l'ensemble : 18,8 % dans le groupe nivolumab et 43,8 % dans le groupe double immunothérapie. Des effets indésirables d'origine immunitaire sont survenus chez 53,1 % des patients dans l'ensemble, les plus courants étant une inflammation de la peau, une élévation des enzymes hépatiques et une hypothyroïdie.

Pourquoi le groupe de double immunothérapie a-t-il été modifié pendant l'essai ?

Six des neuf premiers patients (66 %) recevant du nivolumab associé au relatlimab avec chimioradiothérapie ont développé des effets indésirables d'origine immunitaire de grade 3 ou supérieur, notamment une péricardite et une insuffisance surrénalienne. Cela a déclenché les règles prédéfinies d'arrêt précoce. Le groupe a été modifié afin que les sept patients restants reçoivent la double immunothérapie uniquement en phase d'induction avant la chimioradiation, ce qui a été bien toléré.

Combien de patients ont pu subir une chirurgie après le traitement ?

Parmi les patients éligibles à la chirurgie après la fin de la thérapie néoadjuvante, un a refusé et un autre a subi une résection à 11,4 semaines en raison de contraintes logistiques liées aux déplacements. Tous les autres candidats opérables ont pu procéder sans délai substantiel, représentant une faisabilité de 100 %. Vingt-neuf patients ont subi une œsophagectomie d'Ivor Lewis dans un délai médian de 8 semaines après la chimioradiation, et le taux de résection R0 était de 100 %.

Que l'essai a-t-il trouvé concernant la réponse pathologique complète ?

Parmi les 29 patients ayant subi une chirurgie, aucun cancer n'a été détecté dans les tissus retirés chez 40,0 % des patients du groupe nivolumab et 21,4 % du groupe double immunothérapie. Une réponse pathologique majeure, définie par 10 % ou moins de tumeur résiduelle, est survenue chez 53,5 % et 57,1 % respectivement. Il s'agit de résultats précoces issus d'un petit essai.

Que suggèrent les résultats des tests sanguins de ctDNA ?

Les patients présentant un ADN tumoral circulant indétectable après l'induction par immunothérapie, avant la chirurgie et après la chirurgie ont eu une survie sans récidive et une survie globale significativement plus longues. L'élimination du ctDNA correspondait à des réponses immunitaires contre la tumeur. Ces analyses étaient exploratoires ; le test de ctDNA n'est donc pas encore la norme de soins et doit être réalisé dans un cadre de recherche.

Quand un patient atteint d'un cancer œsophagien ou du cardia résécable de stade II ou III devrait-il chercher un deuxième avis avant l'immunothérapie et la chirurgie ?

Un deuxième avis est raisonnable lors de l'évaluation des options néoadjuvantes pour une maladie résécable de stade II ou III. Le nivolumab associé à la chimioradiothérapie a atteint son objectif de sécurité, tandis que l'ajout du relatlimab pendant la chimioradiation a entraîné une toxicité inacceptable, notamment une péricardite et une insuffisance surrénalienne, et a nécessité une modification du protocole. La réponse pathologique complète était de 40 % avec le nivolumab et de 21,4 % avec la double thérapie ; la survie sans récidive à deux ans était de 72,5 % et la survie globale de 82,6 %. Les résultats de base du PD-L1, du LAG-3 et du ctDNA peuvent éclairer le choix. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

Cet article adapté aux patients est basé sur des recherches évaluées par des pairs. Il est destiné à des fins éducatives uniquement et ne doit pas remplacer la consultation avec un professionnel de santé qualifié. Les patients doivent discuter de leurs options de traitement individuelles avec leur équipe médicale.