Fremanezumab bei chronischer Migräne: Eine neue Option zur Vorbeugung erklärt

Inhaltsverzeichnis

• Kernpunkte
• Chronische Migräne verstehen: Warum diese Forschung wichtig ist
• Fremanezumab: Ein neuer Ansatz zur Vorbeugung von Migräne
• Wie die Studie durchgeführt wurde
• Wer hat an der Studie teilgenommen?
• Wichtige Befunde: Hat Fremanezumab gewirkt?
• Sicherheit und Nebenwirkungen
• Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?
• Studienlimitationen: Was die Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernpunkte

• Fremanezumab reduzierte die Kopfschmerztage bei chronischer Migräne um 4,3–4,6 pro Monat im Vergleich zu 2,5 beim Placebo in einer 12-wöchigen Studie mit 1.130 Patientinnen und Patienten.
• 38 %–41 % der Patientinnen und Patienten unter Fremanezumab erreichten eine Reduktion der Kopfschmerztage um mindestens 50 %, im Vergleich zu 18 % unter Placebo.
• Fremanezumab wirkte bereits nach 4 Wochen und reduzierte auch die Einnahme von akuten Kopfschmerzmedikamenten um 3,7–4,2 Tage pro Monat.
• Injektionsstellenreaktionen traten bei 47 % der behandelten Patientinnen und Patienten auf; die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer.
• Diese Studie dauerte nur 12 Wochen, daher sind weitere Forschungen zur langfristigen Sicherheit, Wirksamkeit und zu seltenen Nebenwirkungen erforderlich.

Chronische Migräne verstehen: Warum diese Forschung wichtig ist

Migräne ist weit mehr als nur ein schlechter Kopfschmerz. Es handelt sich um eine komplexe neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende Attacken von klopfenden oder pulsierenden Kopfschmerzen charakterisiert ist, deren Schweregrad mindestens moderat ist. Laut den Hintergrundinformationen dieser Studie betrifft Migräne schätzungsweise 15 bis 18 % der Weltbevölkerung und macht sie zu einer der häufigsten neurologischen Erkrankungen weltweit. Sie ist zudem eine der führenden Ursachen für Behinderungen weltweit, was bedeutet, dass sie Millionen von Menschen daran hindert, ihrer Arbeit nachzugehen, die Schule zu besuchen oder am täglichen Leben teilzunehmen.

Chronische Migräne ist eine besonders schwere Form dieser Erkrankung. Sie tritt bei etwa 2 % der Bevölkerung auf und wird definiert als das Vorliegen von mindestens 15 Kopfschmerztagen pro Monat über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten. Für Menschen, die mit chronischer Migräne leben, treten die Schmerzen fast täglich oder nahezu täglich auf, was zu einer erheblichen funktionellen Beeinträchtigung und einer deutlich geringeren Lebensqualität im Vergleich zu Personen mit selteneren Migräneattacken führt.

Medizinische Experten sind sich seit Langem einig, dass Patienten mit chronischer Migräne eine präventive Behandlung erhalten sollten — eine Therapie, die darauf abzielt, die Häufigkeit und Schwere von Migräneattacken zu reduzieren, bevor sie beginnen. Die Autoren der Studie weisen jedoch darauf hin, dass bestehende präventive Behandlungen oft unterversorgt sind, schlecht adheriert werden, mit lästigen Nebenwirkungen einhergehen oder für viele Patienten einfach unwirksam sind. Diese Lücke in den verfügbaren Behandlungsoptionen ist genau der Grund, warum Forscher nach neuen Ansätzen suchen.

Fremanezumab: Ein neuer Ansatz zur Vorbeugung von Migräne

Fremanezumab (auch bekannt unter seinem Forschungsname TEV-48125) repräsentiert eine grundlegend neue Klasse der Migränetherapie. Es handelt sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper — ein im Labor entwickeltes Protein, das wie eine gelenkte Rakete wirkt, um eine spezifische Substanz im Körper zu targeten. In diesem Fall targetet und neutralisiert Fremanezumab ein Molekül namens Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP).

CGRP ist ein 37-Aminosäuren-neuropeptid (ein kleines Proteinfragment), das eine zentrale Rolle in der Kette von Ereignissen spielt, die Migräne auslösen. Während einer Migräneattacke steigen die CGRP-Spiegel an, was dazu führt, dass sich Blutgefäße erweitern (dilatieren) und Entzündungen in den schützenden Hirnhäuten entstehen. Fremanezumab wirkt, indem es sowohl an die alpha (α)- als auch an die beta (β)-Formen von CGRP bindet und dieses schmerzfördernde Molekül im Grunde "aufsaugt", bevor es die Migräne-Kaskade auslösen kann.

Im Gegensatz zu einigen anderen Behandlungen targetet Fremanezumab das CGRP-Ligand selbst, nicht den Rezeptor. Es bietet flexible Dosierungsmöglichkeiten und wird als subkutane (unter die Haut) Injektion verabreicht, ähnlich wie Insulin bei Diabetes gegeben wird. Vor dieser Phase-3-Studie hatte eine Phase-2-Studie bei Patienten mit chronischer Migräne signifikante Reduktionen sowohl der Migränetage als auch der Kopfschmerztage im Vergleich zu Placebo gezeigt, ohne schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen. Diese vielversprechenden Ergebnisse ebneten den Weg für diese größere, aussagekräftigere Untersuchung.

Durchführung der Studie

Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen-Phase-3-Studie — das Goldstandard-Design zur Prüfung, ob ein neues Medikament wirklich wirkt. "Randomisiert" bedeutet, dass Patienten per Zufall den Behandlungsgruppen zugeteilt wurden; "doppelblind" bedeutet, dass weder die Patienten noch die Ärzte und Forscher wussten, wer das echte Medikament und wer Placebo erhielt, wodurch Verzerrungen eliminiert wurden; und "placebokontrolliert" bedeutet, dass eine Gruppe eine inaktive Injektion zum Vergleich erhielt.

Die Studie wurde an 132 Kopfschmerz-Kliniken in neun Ländern durchgeführt, mit der Rekrutierung der Patienten von März 2016 bis Januar 2017. Sie wurde von Teva Pharmaceuticals finanziert, dem Hersteller von Fremanezumab, und auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02621931 registriert. Es wurde ein strenger ethischer Rahmen eingehalten, einschließlich der Einhaltung der Leitlinien der International Conference on Harmonisation für Good Clinical Practice, der Prinzipien der Deklaration von Helsinki und aller relevanten nationalen und lokalen Vorschriften. Alle Teilnehmer unterschrieben Dokumente zur informierten Einwilligung.

Das Studiendesign bestand aus drei Phasen: einem Screening-Besuch, einer 28-tägigen Vorinterventionsphase (Baseline-Beobachtung) und einer 12-wöchigen aktiven Interventionsphase mit einer abschließenden Bewertung am Ende der Woche 12. Während der 28-tägigen Baseline-Phase zeichneten die Patienten detaillierte Informationen über ihre Kopfschmerzen in einem täglichen elektronischen Tagebuch auf, das sie mit einem Gerät namens ERT DIARYpro-Plattform auf einem Bluebird Pidion BM-170-Handgerät führten. Dieses Tagebuch erfasste Daten zur Auftreten von Kopfschmerzen, Dauer, Schmerzintensität, dem Vorhandensein von Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Photophobie (Lichtempfindlichkeit), Phonophobie (Geräuschempfindlichkeit) und jeglicher verwendeter Medikamente.

Dosierungsschemata: Drei Gruppen, zwei Ansätze

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 zufällig einer von drei Gruppen zugeteilt:

1. Fremanezumab vierteljährlich (alle 3 Monate): Eine Einzeldosis von 675 mg (gegeben als drei 225 mg/1,5 ml-Injektionen) zu Studienbeginn, gefolgt von Placebo-Injektionen in den Wochen 4 und 8.
2. Fremanezumab monatlich: Eine Dosis von 675 mg bei der Baseline (ebenfalls drei 225 mg-Injektionen), gefolgt von 225 mg-Injektionen in den Wochen 4 und 8.
3. Placebo: Inaktive Injektionen, die bei der Baseline, Woche 4 und Woche 8 verabreicht wurden.

Alle Patienten erhielten drei subkutane abdominale Injektionen bei der Baseline und eine Injektion in den Wochen 4 und 8, sodass das Erlebnis der Injektionsverabreichung über alle Gruppen hinweg identisch war. Die Randomisierung wurde elektronisch durchgeführt und nach Geschlecht, Land und ob der Patient bereits ein präventives Migränemedikament einnahm, geschichtet. Bis zu 30 % der Patienten durften eine stabile Dosis eines bestehenden Migräne-präventiven Medikaments (wie Topiramat oder ein Betablocker) weiter einnehmen, wenn es mindestens 2 Monate vor Studienbeginn begonnen worden war.

Wichtige Zulassungskriterien

Um teilnehmen zu können, mussten die Patienten zwischen 18 und 70 Jahre alt sein, seit mindestens 12 Monaten an Migräne leiden (diagnostiziert gemäß der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen, 3. Auflage, Beta-Version, oder ICHD-3 beta) und während der 28-tägigen Basislinie die Kriterien für chronische Migräne erfüllen — definiert als Kopfschmerzen beliebiger Dauer oder Schweregrad an mindestens 15 Tagen im Monat und Migräne an mindestens 8 Tagen im Monat.

Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten:

• Anwendung von onabotulinumtoxinA (Botox) gegen Migräne in den 4 Monaten vor dem Screening
• Anwendung von Migränetherapien oder -geräten (wie Nervenblockaden oder transkranieller Magnetstimulation) in den 2 Monaten vor dem Screening
• Einnahme von Opioid- oder Barbituratmedikamenten an mehr als 4 Tagen während der Vorbehandlungsphase
• Dokumentiertes Ansprechen auf angemessene Versuche mit mindestens zwei von vier Kategorien von vorbeugenden Medikamenten fehlte

Wie die Wirksamkeit gemessen wurde

Der primäre Endpunkt der Studie war die mittlere Veränderung gegenüber der Basislinie bei der durchschnittlichen Anzahl an Kopfschmerztagen pro Monat über den 12-wöchigen Zeitraum nach der ersten Dosis. Ein „Kopfschmerztag“ wurde sorgfältig definiert als ein Kalendertag, an dem:

• Die Kopfschmerzsch lasted mindestens 4 aufeinanderfolgende Stunden und eine maximale Schwere von mindestens mäßigem Grad aufwies, oder
• Der Patient akute, migränespezifische Medikamente (Triptane oder Ergotamine) zur Behandlung eines Kopfschmerzes beliebiger Schwere oder Dauer einnahm

Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen in der Anzahl der Migränstage pro Monat, der Prozentsatz der Patienten, die eine Reduktion der Kopfschmerztage um mindestens 50 % erreichten, Veränderungen in der Nutzung von akuten Kopfschmerzmedikamenten und Veränderungen im sechs-itemigen Headache Impact Test (HIT-6) — einem validierten Fragebogen zur Messung der durch Kopfschmerzen verursachten Behinderung, mit Werten zwischen 36 und 78 (höhere Werte deuten auf eine stärkere Behinderung hin).

Die statistischen Analysen wurden an einer „modifizierten Intention-to-Treat“-Population durchgeführt, das heißt allen randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis erhalten hatten und über mindestens 10 Tage an post-baseline-Wirksamkeitsdaten verfügten. Die Forscher planten, 1.020 Teilnehmer einzubeziehen, um eine statistische Power von 90 % zu gewährleisten, um einen Unterschied von 1,7±6,3 Kopfschmerztagen pro Monat zwischen den Gruppen nachzuweisen, unter der Annahme einer Abbruchrate von 15 %.

Wer an der Studie teilnahm

Insgesamt wurden 1.130 Patienten eingeschlossen und randomisiert den drei Gruppen zugeordnet: 376 der vierteljährlichen fremanezumab-Gruppe, 379 der monatlichen fremanezumab-Gruppe und 375 der Placebo-Gruppe. Die Basisliniendaten der Patienten waren in allen drei Gruppen sehr ähnlich, was bestätigt, dass die Randomisierung gut funktioniert hat.

Zu den wichtigsten Basislinieneigenschaften der Teilnehmer gehörten:

• Alter: Das Durchschnittsalter betrug etwa 41 Jahre (42,0±12,4 vierteljährlich, 40,6±12,0 monatlich, 41,4±12,0 Placebo)
• Geschlecht: Die Mehrheit waren Frauen — 88 % (331 Patienten) in der vierteljährlichen Gruppe, 87 % (330) in der monatlichen Gruppe und 88 % (330) in der Placebo-Gruppe
• Körpermasseindex: Ungefähr 26,5 in allen Gruppen
• Krankheitsdauer: Im Durchschnitt litten die Patienten seit etwa 20 Jahren an Migräne (19,7±12,8, 20,1±12,0, 19,9±12,9 Jahre jeweils)
• Aktuelle Medikamenteneinnahme: Etwa 20–22 % nahmen eine vorbeugende Medikation ein, und 95 % nahmen bei Bedarf akute Kopfschmerzmedikamente ein
• Vorherige Behandlungen: 28–31 % der Patienten hatten zuvor Topiramat eingenommen; 13–18 % OnabotulinumtoxinA
• Kopfschmerztage: Die durchschnittliche Anzahl der Kopfschmerztage (wie in der Studie definiert) pro Monat während der Grundlinie betrug 13,2 in der quartalsweisen Gruppe, 12,8 in der monatlichen Gruppe und 13,3 in der Placebogruppe
• Migränetage: Die Patienten hatten durchschnittlich 16,2, 16,0 bzw. 16,4 Migränetage pro Monat
• Gesamte Kopfschmerzbürde: Die Tage mit Kopfschmerzen jeglicher Schwere und Dauer lagen bei durchschnittlich etwa 20 Tagen pro Monat (20,4, 20,3 bzw. 20,3 Tage)
• Nutzung akuter Medikamente: Die Patienten nutzten akute Kopfschmerzmedikamente an etwa 13 Tagen pro Monat und migraine-spezifische akute Medikamente an etwa 11 Tagen pro Monat
• Behinderungs-Score: Die HIT-6-Baselinewerte waren in allen Gruppen erhöht (64,3, 64,6 bzw. 64,1), was auf eine schwere Beeinträchtigung des täglichen Lebens hinweist

Von den 1.130 randomisierten Patienten abschlossen 1.034 Patienten (92 %) die Studie: 349 (93 %) in der quartalsweisen Gruppe, 343 (91 %) in der monatlichen Gruppe und 342 (91 %) in der Placebogruppe. Diese hohe Abschlussrate stärkt das Vertrauen in die Ergebnisse.

Wichtige Erkenntnisse: Hat Fremanezumab gewirkt?

Primärer Endpunkt: Reduktion der Kopfschmerztage

Die Studie hat ihren primären Endpunkt mit klaren Ergebnissen erreicht. Nach 12 Wochen Behandlung betrug die least-squares-Mittelwert-Reduktion (die durchschnittliche Änderung, statistisch angepasst für Faktoren wie Geschlecht, Land und Nutzung präventiver Medikamente in der Grundlinie) der monatlichen Kopfschmerztage:

• Fremanezumab quartalsweise: -4,3 ± 0,3 Tage pro Monat
• Fremanezumab monatlich: -4,6 ± 0,3 Tage pro Monat
• Placebo: -2,5 ± 0,3 Tage pro Monat

Beide Fremanezumab-Gruppen zeigten signifikant stärkere Reduktionen als das Placebo, mit einem Unterschied gegenüber dem Placebo von 1,8 bzw. 2,1 Tagen. Die statistische Signifikanz lag bei P<0,001 für beide Vergleiche, was bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass diese Ergebnisse durch Zufall entstanden sind, unter 0,1 % liegt.

In der Praxis erlebten Patienten während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums im Placebo-Arm durchschnittlich 10,4 ± 6,4 Kopfschmerztage pro Monat, verglichen mit 8,5 ± 6,3 Tagen für die quartalsweise Gabe von Fremanezumab und 8,0 ± 6,3 Tagen für die monatliche Gabe von Fremanezumab. Dies entspricht etwa zwei weniger Kopfschmerztagen pro Monat zusätzlich zum Placebo-Effekt — eine bedeutsame Verbesserung für Menschen, die unter täglichen oder fast täglichen Schmerzen leiden.

Sekundäre Endpunkte: Konsistente Vorteile durchgängig

Reduktion der Migränetage. Die Fremanezumab-Gruppen erzielten stärkere Reduktionen der monatlichen Migränetage: -4,9 ± 0,4 Tage bei quartalsweiser Dosierung und -5,0 ± 0,4 Tage bei monatlicher Dosierung, verglichen mit -3,2 ± 0,4 Tagen für das Placebo. Beide Unterschiede waren statistisch signifikant (P<0,001).

"50 %-Responder"-Raten. Dies ist ein wichtiger Maßstab in der Migräne-Forschung — der Anteil der Patienten, deren Kopfschuhfigkeit um mindestens die Hälfte reduziert wurde. Die Ergebnisse waren beeindruckend:

• 38 % der Patienten in der quartalsweisen Gruppe (141 von 375) erreichten eine Reduktion von mindestens 50 %
• 41 % der Patienten in der monatlichen Gruppe (153 von 375) erreichten eine Reduktion von mindestens 50 %
• Nur 18 % der Patienten in der Placebogruppe (67 von 371) erreichten diesen Richtwert

Beide Unterschiede waren mit P<0,001 statistisch signifikant. Mit anderen Worten: Patienten, die fremanezumab erhielten, hatten mehr als eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für eine dramatische Verbesserung ihrer Kopfschmerzhäufigkeit im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhielten.

Reduzierter Bedarf an akuter Kopfschmerzmedikation. Patienten in den fremanezumab-Gruppen reduzierten auch ihre Einnahme von Rescue-Medikamenten. Die mittlere Reduktion der Tage pro Monat mit der Einnahme irgendeiner akuten Kopfschmerzmedikation betrug:

• -3,7±0,3 Tage bei quartaler Gabe von fremanezumab
• -4,2±0,3 Tage bei monatlicher Gabe von fremanezumab
• -1,9±0,3 Tage bei Placebo

Beide Unterschiede gegenüber Placebo waren mit P<0,001 signifikant. Das bedeutet, dass Patienten, die mit fremanezumab behandelt wurden, weniger auf schmerzlindernde Medikamente angewiesen waren. Das ist eine gute Nachricht, da der übermäßige Gebrauch akuter Medikamente selbst zu einem medikamenteninduzierten Kopfschmerz führen kann.

Schneller Wirkungseintritt. Die Vorteile zeigten sich schnell. In den ersten 4 Wochen nach der Erstgabe wurden die Kopfschmerztage um -4,4±0,3 Tage (quartal) und -4,5±0,3 Tage (monatlich) reduziert im Vergleich zu -2,1±0,3 Tagen bei Placebo — wiederum mit P<0,001 für beide. Die Patienten mussten nicht monatelang warten, um eine Verbesserung zu sehen.

Vorteile bei Patienten ohne andere prophylaktische Medikamente. Die Forscher analysierten auch die Untergruppe der Patienten, die keine begleitende prophylaktische Migränemedikation erhielten (79 % der quartalen Gruppe, 77 % der monatlichen Gruppe und 79 % der Placebogruppe). Dies war wichtig, um den reinen Effekt von fremanezumab zu isolieren. Die Reduktion der Kopfschmerztage betrug -4,6±0,3 Tage (quartal), -4,8±0,3 Tage (monatlich) und -2,6±0,3 Tage (Placebo), wobei beide Unterschiede der aktiven Behandlungen gegenüber Placebo P<0,001 erreichten.

Verbesserte Lebensqualität (HIT-6-Scores). Die kopfbedingte Behinderung nahm unter der aktiven Behandlung signifikant stärker ab. Die HIT-6-Scores sanken um:

• -6,4±0,5 Punkte bei quartaler Gabe von fremanezumab
• -6,8±0,4 Punkte bei monatlicher Gabe von fremanezumab
• -4,5±0,5 Punkte bei Placebo

Beide Unterschiede waren mit P<0,001 statistisch signifikant. Eine Reduktion von 6–7 Punkten auf der HIT-6-Skala stellt eine klinisch relevante Verbesserung der täglichen Funktionsfähigkeit durch Migräne dar. Wichtig ist, dass fremanezumab auch die Kopfschmerztage während des 12-wöchigen Zeitraums reduzierte, als es an allen Messzeitpunkten bewertet wurde, was einen anhaltenden Nutzen über das gesamte Dosierungsintervall hinweg anzeigt.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse wurden bei einem erheblichen Anteil der Patienten in allen drei Gruppen berichtet, was typisch für Studien mit injizierbaren Medikamenten ist:

• 64 % der Patienten, die Placebo erhielten, erlebten mindestens ein unerwünschtes Ereignis
• 70 % der Patienten, die quartales fremanezumab erhielten (P=0,06 im Vergleich zu Placebo)
• 71 % der Patienten, die monatliches fremanezumab erhielten (P=0,03 im Vergleich zu Placebo)

Bemerkenswerterweise waren die überwiegende Mehrheit der Ereignisse mild bis moderat in ihrer Schwere — 95 bis 96 % über alle drei Gruppen hinweg. Der Unterschied zwischen den fremanezumab- und der Placebogruppe wurde größtenteils durch Reaktionen an der Injektionsstelle verursacht, die die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle traten auf bei:

• 40 % der Patienten, die ein Placebo erhielten
• 47 % der Patienten, die vierteljährlich fremanezumab erhielten (P=0,08 im Vergleich zu Placebo)
• 47 % der Patienten, die monatlich fremanezumab erhielten (P=0,03 im Vergleich zu Placebo)

Zu diesen Reaktionen gehörten Rötung (Erythem), Schwellung (Induration), Bluterguss (Ekchymose) und Schmerzen an der Injektionsstelle. Die Schwere dieser Reaktionen unterschied sich nicht signifikant zwischen den drei Gruppen. Das häufigste spezifische unerwünschte Ereignis war Schmerz an der Injektionsstelle, das bei 30 % der vierteljährlichen Gruppe, 26 % der monatlichen Gruppe und 28 % der Placebogruppe auftrat.

Insgesamt brachen 20 Patienten die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab: 1 % in der vierteljährlichen Gruppe, 2 % in der monatlichen Gruppe und 2 % in der Placebogruppe. Diese niedrige und gleichmäßige Verteilung der Abbruchraten deutet darauf hin, dass fremanezumab im Allgemeinen gut vertragen wurde.

Leberfunktion und andere Sicherheitsüberwachung

Anomalien der hepatischen (Leber-)Funktion traten bei 5 Patienten in jeder fremanezumab-Gruppe (ca. 1 %) und bei 3 Patienten in der Placebogruppe (weniger als 1 %) auf. Die klinische Bedeutung dieser laborchemischen Auffälligkeiten wurde in dieser 12-wöchigen Studie nicht vollständig charakterisiert.

Die Sicherheitsüberwachung war umfassend. Die Forscher kontrollierten die Vitalzeichen (Blutdruck, Puls, Körpertemperatur, Atemfrequenz), führten körperliche Untersuchungen durch, nahmen ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (Herzmonitoring) vor und führten klinische Laboruntersuchungen einschließlich Blutchemie, Hämatologie, Koagulation und Urinanalyse durch. Sie bewerteten außerdem systematisch lokale Reaktionen an der Injektionsstelle sowohl unmittelbar als auch 1 Stunde nach jeder Injektion, verfolgten suizidale Gedanken und Verhalten mithilfe der elektronischen Columbia-Suicide Severity Rating Scale und testeten Blutproben auf Antikörper gegen das Medikament (Arzneimittelantikörper, die die Wirksamkeit des Medikaments verringern oder Nebenwirkungen verursachen könnten). Schmerz an der Injektionsstelle war das häufigste unerwünschte Ereignis in allen Gruppen, und insgesamt wurde das Nebenwirkungsprofil als akzeptabel und konsistent mit früheren Studien zu dieser Medikamentenklasse betrachtet.

Was dies für Patienten bedeutet

Diese Ergebnisse stellen einen bedeutenden Fortschritt in der vorbeugenden Behandlung von chronischer Migräne dar. Für Patienten, die mit täglichen oder fast täglichen Kopfschmerzen zu kämpfen hatten und möglicherweise keine Erleichterung durch bestehende orale vorbeugende Medikamente erhalten konnten, bietet fremanezumab einen neuen Wirkmechanismus, der direkt ein zentrales Molekül im Migräneweg anspricht.

Die klinischen Vorteile sind erheblich. Fast doppelt so viele Patienten erreichten mit fremanezumab im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Kopfschmerztage um mindestens 50 % (38–41 % versus 18 %). Dies ist nicht nur statistisch signifikant — es handelt sich um ein Ausmaß an Verbesserung, das den Alltag der Patienten verändern kann, die Fähigkeit zur Arbeit, zur Fürsorge für die Familie und zur Teilnahme an sozialen Aktivitäten wiederherstellt.

Der rasche Eintritt der Wirkung ist ebenfalls wichtig. Die Patienten sprachen bereits im ersten Behandlungsmonat an, und die Verbesserungen blieben während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraums erhalten. Dass die Vorteile auch bei Patienten auftraten, die keine anderen vorbeugenden Medikamente einnahmen, bestätigt, dass fremanezumab allein wirkt, obwohl es auch zu einem bestehenden Regime hinzugefügt werden kann.

Die Reduktion der akuten Medikamenteneinnahme (3,7–4,2 weniger Tage pro Monat) ist insbesondere aus Sicht der Nieren-, Leber- und Gehirngesundheit relevant. Der übermäßige Gebrauch von akuten Schmerzmitteln kann den Migränezyklus tatsächlich verschlimmern, daher ist es wertvoll, diesen Zyklus mit einer wirksamen vorbeugenden Behandlung zu durchbrechen.

Schließlich sollte die Bequemlichkeit der Dosierungspläne nicht übersehen werden. Die Option, eine Injektion entweder monatlich oder vierteljährlich zu erhalten, bietet Patienten Flexibilität, von denen viele Schwierigkeiten damit haben, sich an die tägliche Einnahme oraler vorbeugender Medikamente zu erinnern. Das vierteljährliche Regime war ähnlich wirksam wie das monatliche Regime, was für die Bequemlichkeit sehr attraktiv sein könnte.

Studienlimitierungen: Was die Studie nicht beweisen konnte

Es ist wichtig, diese Ergebnisse mit den Limitierungen der Studie einzuordnen, die die Autoren offen anerkennen.

Die Studie dauerte nur 12 Wochen. Dies ist ein relativ kurzer Zeitraum für eine chronische Erkrankung wie Migräne. Die Studie konnte zeigen, dass fremanezumab kurzfristig wirkt, aber die langfristige Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von fremanezumab erfordern weitere Untersuchungen. Es bleiben Fragen offen, ob die Vorteile über 3 Monate hinaus anhalten, ob Patienten im Laufe der Zeit eine Resistenz entwickeln und ob seltene langfristige Nebenwirkungen auftreten.

Es wurde ein signifikanter Placeboeffekt beobachtet. Die Patienten in der Placebogruppe erfuhren ebenfalls eine durchschnittliche Reduktion von 2,5 Kopfschmerztagen pro Monat. Dies ist bei Schmerzstudien nicht unerwartet, unterstreicht aber, dass der wahre medikamentenspezifische Effekt, obwohl klar signifikant, etwas geringer ist als die rohe Reduktion — der Unterschied gegenüber Placebo betrug 1,8 bis 2,1 Kopfschmerztage pro Monat.

Injektionsstellenreaktionen waren häufig. Auch wenn sie für die meisten Patienten nicht schwerwiegend waren, ist die Tatsache, dass etwa die Hälfte der mit Fremanezumab behandelten Patienten Injektionsstellenreaktionen erlebte, ein wichtiger Gesichtspunkt. Patienten, die Angst vor Nadeln haben, könnten dies als herausfordernd empfinden.

Die Studie schloss bestimmte komplexe Patientengruppen aus. Ausgeschlossen wurden insbesondere Patienten, die in den 4 Monaten vor dem Screening OnabotulinumtoxinA injiziert hatten, solche, die während der Basislinie an mehr als 4 Tagen Opioid- oder Barbituratmedikamente einnahmen, sowie diejenigen, die nicht auf zwei von vier Kategorien präventiver Medikamente angesprochen hatten. Daher lassen sich die Ergebnisse möglicherweise nicht vollständig auf die am schwersten behandelbare Migräne-Population oder auf Patienten mit signifikanter Medikamentenübergebrauch übertragen.

Industriefinanzierung. Die Studie wurde von Teva Pharmaceuticals finanziert, dem Entwickler von Fremanezumab. Obwohl die Autoren für die Durchführung der Studie sowie die Richtigkeit und Vollständigkeit der Daten bürgten und die Studie auf ClinicalTrials.gov registriert war, sollten Patienten wissen, dass von der Industrie gesponserte Studien inhärente Verzerrungen in Design und Berichterstattung aufweisen können. Die Mehrheit der Patienten waren Frauen (87–88 %), was mit der Epidemiologie der Migräne übereinstimmt, aber bedeutet, dass die Ergebnisse bei Männern weniger umfassend charakterisiert sind.

Klinische Bedeutung der Leberfunktionstests. Obwohl hepatische Funktionsanomalien nur bei etwa 1 % der behandelten Patienten auftraten, wird die klinische Bedeutung dieser Laborbefunde in dieser 12-wöchigen Studie nicht vollständig erläutert, und eine längerfristige Überwachung wäre erforderlich, um zu verstehen, ob dies ein bedeutsames Sicherheitssignal darstellt.

Empfehlungen für Patienten

Für Patienten, die mit chronischer Migräne leben, liefert diese Forschung wichtige neue Informationen zur Besprechung mit ihrem Gesundheitsdienstleister. Hier sind einige Aspekte, die Patienten berücksichtigen sollten:

1. Fragen Sie nach CGRP-Zieltherapien. Fremanezumab gehört zu einer neuen Klasse von „Anti-CGRP“-Medikamenten, die die Migräneprävention grundlegend verändert haben. Viele dieser Wirkstoffe sind inzwischen von Zulassungsbehörden weltweit zugelassen. Besprechen Sie mit Ihrem Neurologen oder Kopfschmerzspezialisten, ob diese Medikamentenklasse für Sie geeignet sein könnte.
2. Kennen Sie Ihre Migränetage. Die Führung eines Kopfschmerztagebuchs — wie das in dieser Studie verwendete elektronische Tagebuch — kann Ihnen und Ihrem Arzt helfen, die Häufigkeit Ihrer Kopfschmerzen, Auslöser, Medikamenteneinnahme und das Ansprechen auf die Behandlung genau zu dokumentieren. Die sorgfältigen Definitionen der Studie (mindestens 4 Stunden Schmerzen, mäßige Intensität oder die Einnahme von Triptan-/Ergot-Medikamenten) können als nützliches Modell zur Verfolgung Ihrer eigenen Migräne dienen.
3. Setzen Sie realistische Erwartungen. Die durchschnittliche Reduktion der Kopfschmerztage betrug mit Fremanezumab etwa 4,3 bis 4,6 Tage pro Monat im Vergleich zu 2,5 Tagen mit Placebo, und 38–41 % der Patienten erreichten eine Reduktion um 50 % oder mehr. Das bedeutet, dass zwar viele Patienten erheblich profitieren, aber nicht jeder Patient kopfschmerzfrei wird — und mehr als die Hälfte der Patienten in der Studie den Schwellenwert von 50 % nicht erreichte.
4. Erörtern Sie die Dosishäufigkeit mit Ihrem Arzt. Sowohl monatliche (225 mg) als auch vierteljährliche (675 mg alle 3 Monate) Schemata waren in dieser Studie wirksam. Wenn Sie weniger Injektionen bevorzugen, könnte die vierteljährliche Dosierung eine attraktive Option sein, über die Sie sprechen sollten.
5. Planen Sie mit Injektionsstellenreaktionen. Etwa 47 % der behandelten Patienten erlebten Injektionsstellenreaktionen wie Schmerzen, Rötung oder Schwellung. Fragen Sie Ihren Anbieter nach Techniken zur Minimierung von Beschwerden, z. B. das Erreichen der Spritze Raumtemperatur, die Anwendung von Eis vor der Injektion oder das Wechseln der Injektionsstellen.
6. Setzen Sie Ihre aktuellen Medikamente nicht ohne Anleitung ab. Die Studie erlaubte es Patienten, eine stabile Dosis bestehender präventiver Medikamente fortzusetzen, was darauf hindeutet, dass Fremanezumab als Add-on-Therapie verwendet werden kann. Ändern Sie niemals Ihren Migränebehandlungsplan ohne Rücksprache mit Ihrem Gesundheitsdienstleister.
7. Denken Sie daran, dass Langzeitdaten noch gesammelt werden. Diese Studie bewertete nur 12 Wochen der Behandlung. Wenn Langzeit-Follow-up-Studien veröffentlicht werden, werden sie wichtige zusätzliche Informationen über die Dauerhaftigkeit der Vorteile, die Sicherheit über Jahre der Anwendung und den richtigen Platz dieses Medikaments im Behandlungsalgorithmus liefern.

Häufig gestellte Fragen

Was ist chronische Migräne und wie unterscheidet sie sich von der regulären Migräne?

Chronische Migräne ist eine schwere Form der Migräne, die etwa 2 % der Menschen betrifft. Sie bedeutet, dass man mindestens 15 Kopfschmerztage pro Monat über mindestens 3 Monate hinweg hat, wobei an mindestens 8 dieser Tage Migränesymptome auftreten. Sie verursacht tägliche oder nahezu tägliche Schmerzen und eine erhebliche Beeinträchtigung bei der Arbeit, in der Schule und im täglichen Leben.

Wie gut wirkte Fremanezumab bei chronischer Migräne in dieser Studie?

In einer 12-wöchigen Studie mit 1.130 Patienten reduzierte Fremanezumab die monatlichen Kopfschmerztage um etwa 4,3 bis 4,6 Tage im Vergleich zu 2,5 Tagen mit Placebo. Bei etwa 38 % bis 41 % der behandelten Patienten trat eine Reduktion der Kopfschmerztage um mindestens 50 % auf, im Vergleich zu 18 % mit Placebo. Die Vorteile zeigten sich bereits im ersten Monat.

Welche Nebenwirkungen erlebten die Patienten mit Fremanezumab?

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Injektionsstellenreaktionen wie Schmerzen, Rötung, Schwellung und Blutergüsse. Diese traten bei etwa 47 % der behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 40 % mit Placebo. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Etwa 1 % bis 2 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Wer war für die Teilnahme an dieser Studie zugelassen?

Teilnehmer waren Erwachsene im Alter von 18 bis 70 Jahren mit chronischer Migräne, definiert als mindestens 15 Kopfschmerztage und 8 Migränstage pro Monat. Sie litten seit mindestens 12 Monaten an Migräne. Zu den Ausschlusskriterien gehörten kürzliche Botox-Anwendungen, übermäßiger Opioidkonsum oder das Ausbleiben eines Ansprechens auf zwei vorherige präventive Medikamente.

Welche Einschränkungen hat diese Studie zu fremanezumab?

Die Studie dauerte nur 12 Wochen, sodass die langfristige Sicherheit und Dauerhaftigkeit noch nicht bekannt sind. Es trat ein signifikanter Placebo-Effekt auf, und die tatsächliche medikamentenspezifische Reduktion betrug 1,8 bis 2,1 Kopfschmerztage pro Monat. Injektionsstellenreaktionen waren häufig. Die Studie schloss einige komplexe Patientengruppen aus, sodass die Ergebnisse nicht auf alle zutreffen.

Sollte ich vor der Behandlung von chronischer Migräne mit fremanezumab eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu entscheiden, ob fremanezumab das Richtige für Sie ist, insbesondere da diese 12-Wochen-Studie zeigte, dass es die Kopfschmerztage um etwa 4,3–4,6 pro Monat im Vergleich zu 2,5 mit Placebo reduziert und nur 38–41 % der Patienten eine Reduktion um 50 % erreichten. Es verursachte zudem Injektionsstellenreaktionen bei 47 % der behandelten Patienten. Eine zweite Meinung kann Ihre Diagnose einer chronischen Migräne bestätigen, Ihre Behandlungshistorie überprüfen und Alternativen besprechen, einschließlich anderer präventiver Optionen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine

Authors: Stephen D. Silberstein, M.D., David W. Dodick, M.D., Marcelo E. Bigal, M.D., Ph.D., Paul P. Yeung, M.D., M.P.H., Peter J. Goadsby, M.D., Ph.D., Tricia Blankenbiller, M.A., Melissa Grozinski-Wolff, B.S., Ronghua Yang, Ph.D., Yuju Ma, M.S., and Ernesto Aycardi, M.D.

Journal: The New England Journal of Medicine (N Engl J Med 2017;377:2113-22)

Publication date: November 30, 2017

DOI: 10.1056/NEJMoa1709038

Trial registration: ClinicalTrials.gov number, NCT02621931

Funding source: Teva Pharmaceuticals, which also provided the trial medication and performed the data analysis.

Institutional affiliations: Thomas Jefferson University (Jefferson Headache Center), Philadelphia; Teva Pharmaceuticals, Frazer, PA; Mayo Clinic Arizona, Phoenix; and King's College London, London.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in einem führenden medizinischen Fachjournal veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er wurde verfasst, um Patienten und der breiten Öffentlichkeit zu helfen, die Ergebnisse der Studie zu verstehen, ohne dass ein medizinisches Studium erforderlich ist. Der ursprüngliche wissenschaftliche Artikel enthält zusätzliche Tabellen, statistische Details und ergänzende Materialien, die über das New England Journal of Medicine zugänglich sind.