Neue Behandlungen für Lebervernarbung bei NASH: Aktuelle Forschungsaktualisierungen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung & Hintergrund: Warum NASH-Fibrose wichtig ist
• Wie Ärzte Fibrose diagnostizieren
• Experimentelle Behandlungen in der Entwicklung
• Therapien zur Beeinflussung des Stoffwechsels
• Entzündungshemmende & antisklerotische Therapien
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Mehr als 20 Medikamente, die auf den Fettstoffwechsel, Entzündungen und die Narbenbildung abzielen, befinden sich in klinischen Studien für NASH-Fibrose.
• Obeticholsäure hat die Fibrose-Verbesserungsraten in einer Phase-3-Studie auf 23,1 % verdoppelt.
• Das FGF-21-Analogon Pegbelfimer hat das Leberfett in Studien um 5,2–6,8 % reduziert.
• Es sind noch keine antisklerotischen Medikamente von der FDA zugelassen, aber viele befinden sich in späten klinischen Phasen.
• Nicht-invasive Tests wie ELF und FibroScan ersetzen Biopsien zur Überwachung.

Einleitung & Hintergrund: Warum NASH-Fibrose wichtig ist

Jahrzehntelang waren Hepatitis B (HBV) und C (HCV) die führenden Ursachen für schwere Lebervernarbung (Zirrhose) und Lebertransplantationen. Doch mit den heute verfügbaren starken antiviralen Behandlungen – die HBV langfristig unterdrücken oder HCV heilen können – sind diese Viren nicht mehr das primäre Problem. Stattdessen ist die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) zur häufigsten Ursache für Zirrhose in Nordamerika und Europa geworden.

NAFLD betrifft Millionen, und ein erheblicher Teil entwickelt die schwerere Form namens nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH). Bei NASH führt die Ansammlung von Fett zu Leberentzündungen und -schäden, die sich zu Fibrose (Vernarbung) entwickeln können. Wenn die Fibrose fortschreitet, führt sie zur Zirrhose – bei der Narbengewebe gesundes Lebergewebe ersetzt – und erhöht das Risiko für Leberversagen und Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom oder HCC). Beunruhigenderweise ist NASH nun die am schnellsten wachsende Ursache für Lebertransplantationen.

Fibrose entsteht, wenn verletzte Leberzellen die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC) auslösen. Diese spezialisierten Zellen speichern normalerweise Vitamin A, werden aber bei Aktivierung zu den primären Narben bildenden Zellen der Leber. Dieser Vernarbungsprozess umfasst komplexe Signale, darunter:

• transformierender Wachstumsfaktor beta 1 (TGFβ1)
• Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF)
• Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF)

Beschädigte Leberzellen (Hepatozyten) setzen entzündungsfördernde Signale frei, die HSC weiter aktivieren. Weitere Auslöser sind toxische Fette wie freies Cholesterin und hohe Insulinspiegel. Obwohl noch keine Antifibrotika zugelassen sind, hat das Verständnis dieser Signalwege über 20 vielversprechende Arzneimittelziele identifiziert, die derzeit getestet werden.

Wie Ärzte Fibrose diagnostizieren

Traditionell war die Leberbiopsie der "Goldstandard" zur Diagnose von Fibrose. Biopsien haben jedoch erhebliche Einschränkungen:

• Stichprobenvariabilität: Eine Biopsie untersucht nur 1/50.000stel der Leber und kann betroffene Bereiche möglicherweise verpassen
• Invasivität: Sie birgt Risiken wie Schmerzen, Blutungen und selten den Tod (Risiko von 0,01–0,1 %)
• Praktische Einschränkungen: Sie kann in klinischen Studien nicht mehr als 2-3 Mal wiederholt werden

Neue nicht-invasive Methoden ersetzen Biopsien zunehmend:

1. Bluttests:
   • ELF-Test (misst spezifische, narbenbezogene Proteine)
   • NAFLD-Fibrose-Score (beruht auf Alter, BMI, Blutzucker und Leberenzymwerten)
   • FIB-4-Index (berechnet das Risiko anhand von Alter, ALT-, AST-Enzymen und Thrombozytenzahl) – schließt fortgeschrittene Fibrose in 90 % der Fälle zuverlässig aus
2. Bildgebende Verfahren:
   • Transiente Elastographie (FibroScan®): Misst die Lebersteifheit, ist bei fettleibigen Patienten jedoch weniger genau
   • MR-Elastographie: Spezifischer als FibroScan®, hervorragend zur Ausschlussdiagnostik von Fibrose geeignet
   • MRI-PDFF: Quantifiziert präzise den prozentualen Fettanteil der Leber

Diese nicht-invasiven Instrumente sind entscheidend für die Überwachung des Therapieansprechens in klinischen Studien. Sie haben Biopsien in Phase-3-Studien zur Erlangung der FDA-Zulassung jedoch noch nicht vollständig ersetzt, da Validierungsstudien noch laufen.

Experimentelle Behandlungen in der Entwicklung

Derzeit laufen klinische Studien mit über 30 Arzneimitteln, die auf die Fibrose bei nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) abzielen, und zwar durch drei Hauptansätze:

• Metabolische Wirkstoffe: Zielen auf den Fettstoffwechsel und die Insulinresistenz ab (mehr als 12 Arzneimittel in Studien)
• Entzündungshemmer: Reduzieren die Leberentzündung (mehr als 8 Arzneimittel in Studien)
• Direkte Antifibrotika: Blockieren narbenbildende Zellen (mehr als 10 Arzneimittel in Studien)

Ermutigend zeigt die erfolgreiche antivirale Behandlung bei Hepatitis-Patienten, dass sich eine Fibrose umkehren lässt, wenn die Leberschädigung aufhört. Dies deutet darauf hin, dass NASH-Behandlungen, die die zugrunde liegenden Stoffwechselprobleme verbessern, ebenfalls die Vernarbung reduzieren können.

Therapien mit Fokus auf den Stoffwechsel

Diese Arzneimittel adressieren die metabolischen Ursachen der NASH – Insulinresistenz und eine abnormalisierte Fettverarbeitung:

FXR-Agonisten: Aktivieren Farnesoid-X-Rezeptoren, die Cholesterin und Gallensäuren regulieren. Der führende Kandidat Obeticholsäure (OCA) zeigte in der REGENERATE-Phase-3-Studie (NCT02548351) signifikante Ergebnisse:

• 23,1 % der Patienten hatten eine Verbesserung der Fibrose im Vergleich zu 11,9 % unter Placebo
• Allerdings wurden damit keine Endpunkte für die Auflösung von NASH erreicht
• Derzeit läuft die REVERSE-Studie (NCT03439254) bei Patienten mit NASH-Zirrhose

Weitere FXR-Agonisten in der Entwicklung sind EDP-305 (Phase 2, NCT03421431) und Tropifexor (wird zusammen mit Cenicriviroc getestet).

Schilddrüsenhormon-Rezeptor-Agonisten: Steigern den Fettstoffwechsel. Resmetirom (MGL-3196) befindet sich in der MAESTRO-NASH-Phase-3-Studie (NCT03900429) mit 2.000 Patienten. VK2809 zeigte in Phase 2 (NCT02927184) eine absolute Fettreduktion von 12,5 % in der MRT.

FGF-21-Analoga: Verbessern die Insulinsensitivität und können die Vernarbung direkt reduzieren. Pegbelfermin erzielte bemerkenswerte Ergebnisse:

• Dosis von 10 mg: -6,8 % Reduktion des Leberfetts im Vergleich zu -1,3 % unter Placebo (p=0,0004)
• Dosis von 20 mg: -5,2 % Reduktion im Vergleich zu -1,3 % unter Placebo (p=0,008)

Zwei weitere FGF-21-Arzneimittel befinden sich in Phase 2: BIO89-100 (NCT04048135) und Efruxifermin (NCT03976401).

PPAR-Agonisten: Regulieren den Fett-/Cholesterinstoffwechsel über verschiedene Wege:

• Saroglitazar (PPARα/γ-Agonist): Phase-2-Studie EVIDENCES IV (NCT03061721)
• Lanifibranor (PPARα/γ/δ-Agonist): Phase-2-Studie (NCT03008070)
• Seladelpar (PPARδ-Agonist): Phase-2-Studie (NCT03551522)

GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Ursprünglich als Diabetesmedikamente entwickelt, zeigte semaglutide in einer Phase-2-Studie (NCT02970942) beeindruckende Ergebnisse bei der Auflösung von NASH:

• 59 % Auflösung bei einer Dosis von 0,4 mg gegenüber 17 % unter Placebo (p<0,001)
• Allerdings wurde keine signifikante Verbesserung der Fibrose beobachtet

Andere metabolische Wirkstoffe:

• Aramchol (Modulator des Fettstoffwechsels): Phase-3-Studie (NCT04104321)
• HTD1801 (Lipidmodulator): Phase-2-Studie (NCT03656744)
• Icosabutate (konstruierte Fettsäure): Reduzierte die Fibrose bei Mäusen, befindet sich nun in der Phase 2 (NCT04052516)

Entzündungshemmende & antisklerotische Therapien

Diese zielen direkt auf Entzündungen und die Aktivierung hepatischer Sternzellen ab:

VAP-1-Hemmer: Blockieren das vaskuläre Adhäsionsprotein-1, das Entzündungen fördert. BI 1467335 wird derzeit in einer Phase-2-Studie (NCT03166735) untersucht, wobei die Senkung der ALT als sekundärer Endpunkt dient.

Stammzelltherapien: Hepastem (leberabgeleitete Stammzellen) können hepatische Sternzellen deaktivieren. Eine offene Sicherheitsstudie ist derzeit im Gange (NCT03963921).

Galectin-3-Hemmer: Zielen auf Proteine ab, die die Vernarbung vorantreiben. Belapectin (GR-MD-02) zeigte in einer Phase-2-Studie Vorteile:

• 38 % Fibrosereduktion bei nicht-zirrhosetischen Patienten gegenüber einem Anstieg von 6,39 % bei zirrhosetischen Patienten (p=0,02)
• Phase-3-Studie (NAVIGATE, NCT04365868) rekrutiert derzeit Teilnehmer

ASK-1-Hemmer: Blockieren die Apoptose-Signal-regulierende Kinase 1, die den Zelltod fördert. Selonsertib zeigte in Phase-2-/Phase-3-Studien (STELLAR-Programm) gemischte Ergebnisse.

CCR2/5-Antagonisten: Cenicriviroc blockiert Rezeptoren, die Entzündungszellen anlocken. In Kombination mit Tropifexor wird es derzeit in einer Phase-2-Studie (NCT03517540) bewertet.

Häufig gestellte Fragen

Was ist NASH-Fibrose und warum ist sie gefährlich?

NASH-Fibrose ist eine Lebervernarbung, die durch nichtalkoholische Steatohepatitis verursacht wird, eine schwere Form der Fettlebererkrankung. Der Artikel erklärt, dass sich Fibrose zu einer Zirrhose entwickeln kann, wodurch das Risiko für Leberversagen und Leberkrebs steigt. NASH ist heute die am schnellsten wachsende Ursache für Lebertransplantationen.

Gibt es von der FDA zugelassene Medikamente gegen NASH-Fibrose?

Nein, derzeit gibt es keine speziell für NASH-Fibrose von der FDA zugelassenen Medikamente. Der Artikel stellt fest, dass zwar über 20 Medikamente in klinischen Studien untersucht werden, die auf den Fettstoffwechsel, Entzündungen und die Narbenbildung abzielen, aber noch keines eine Zulassung erhalten hat. Mehrere davon befinden sich in späten Phasen der Studien und könnten innerhalb von drei Jahren verfügbar sein.

Warum kehrt NASH-Fibrose nach der Behandlung zurück?

Der Artikel geht nicht direkt auf ein Wiederauftreten nach der Behandlung ein. Er erklärt jedoch, dass Fibrose auftritt, wenn eine Leberschädigung die Aktivierung hepatischer Sternzellen auslöst, die Narbengewebe produzieren. Eine erfolgreiche Behandlung der zugrunde liegenden Stoffwechselprobleme kann die Narbenbildung verringern; wenn jedoch die Ursachen bestehen bleiben, könnte sich die Fibrose potenziell wieder einstellen.

Wie wird NASH-Fibrose ohne Leberbiopsie diagnostiziert?

Ärzte verwenden heute nicht-invasive Tests anstelle einer Biopsie. Bluttests wie der ELF-Test, der NAFLD-Fibrose-Score und der FIB-4-Index messen narbenbezogene Proteine oder berechnen das Risiko. Bildgebende Verfahren wie die Transient-Elastographie (FibroScan) und die MR-Elastographie messen die Lebersteifheit, während MRI-PDFF den Leberfettgehalt präzise quantifiziert. Diese Instrumente sind entscheidend für die Überwachung des Therapieansprechens in klinischen Studien.

Welche Risiken birgt eine Leberbiopsie zur Diagnose von NASH-Fibrose?

Eine Leberbiopsie birgt Risiken wie Schmerzen, Blutungen und eine seltene Todeswahrscheinlichkeit (0,01–0,1 %). Sie hat zudem Einschränkungen: Es wird nur 1/50.000stel der Leber entnommen, wodurch betroffene Bereiche möglicherweise übersehen werden, und sie kann während klinischer Studien nicht mehr als 2-3 Mal wiederholt werden. Diese Nachteile haben zur Entwicklung nicht-invasiver Alternativen geführt.

Welche experimentellen Medikamente zeigen die größte Hoffnung auf Reduzierung des Leberfetts bei NASH?

FGF-21-Analoga wie pegbelfermin zeigten eine signifikante Verringerung des Leberfetts: Eine Dosis von 10 mg reduzierte das Fett um 6,8 % im Vergleich zu 1,3 % bei Placebo, und 20 mg reduzierten es um 5,2 % im Vergleich zu 1,3 %. VK2809, ein Schilddrüsenhormonrezeptor-Agonist, erreichte in Phase 2 eine absolute Fettreduktion von 12,5 % gemessen per MRT. Diese Ergebnisse stammen aus klinischen Studien.

Kann NASH-Fibrose rückgängig gemacht werden, wenn die zugrunde liegende Ursache behandelt wird?

Ja, Erkenntnisse von Hepatitis-Patienten zeigen, dass eine erfolgreiche antivirale Behandlung die Fibrose umkehren kann, sobald die Leberschädigung aufhört. Dies deutet darauf hin, dass NASH-Behandlungen, die Stoffwechselprobleme wie Insulinresistenz und Fettverarbeitung verbessern, ebenfalls die Narbenbildung reduzieren können. Mehrere experimentelle Medikamente, die auf diese Wege abzielen, befinden sich in klinischen Studien.

Sollte ich vor Beginn einer experimentellen Behandlung gegen NASH-Fibrose eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann wertvoll sein, da keine Medikamente für NASH-Fibrose von der FDA zugelassen sind und über 20 experimentelle Behandlungen in Studien mit unterschiedlichen Ergebnissen laufen. Zum Beispiel verbesserte Obeticholsäure die Fibrose bei 23,1 % der Patienten im Vergleich zu 11,9 % unter Placebo, erreichte jedoch keine Auflösung der NASH. Nicht-invasive Tests wie ELF oder FibroScan ersetzen Biopsien zur Überwachung, aber die Validierung läuft noch. Eine zweite Meinung kann helfen, Ihre Diagnose zu bestätigen und zu prüfen, ob Sie für Studien in Frage kommen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note: This patient-friendly article preserves all data from the original peer-reviewed research while explaining medical terms and implications for patients.