علاجات ناشئة لتليف الكبد في مرض التهاب الكبد الدهني غير الكحولي النشط (NASH): أحدث تحديثات البحث

فهرس المحتويات

• نقاط رئيسية
• المقدمة والخلفية: لماذا يهم تليف NASH
• كيف يشخص الأطباء التليف
• العلاجات التجريبية قيد التطوير
• العلاجات المستهدفة لاستقلاب الدهون
• العلاجات المضادة للالتهاب ومضادة للتندب
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

نقاط رئيسية

• يوجد أكثر من 20 دواءً يستهدف استقلاب الدهون والالتهاب وتكوين الندبات في التجارب السريرية لتليف NASH.
• ضاعف حمض أوبيتشيوليك معدلات تحسن التليف إلى 23.1% في تجربة المرحلة الثالثة.
• قلل نظير FGF-21 pegbelfermin من دهون الكبد بنسبة تتراوح بين 5.2% و6.8% في الدراسات.
• لا توجد أدوية مضادة للتليف معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حتى الآن، لكن العديد منها يخضع لتجارب المرحلة المتقدمة.
• تستبدل الاختبارات غير الجراحية مثل ELF وFibroScan الخزعات للمراقبة.

المقدمة والخلفية: لماذا يهم تليف NASH

لسنوات طويلة، كانت التهابات الكبد الوبائي ب (HBV) وج (HCV) هي الأسباب الرئيسية لتليف الكبد الشديد (تشمع الكبد) وزراعة الكبد. ولكن مع توفر علاجات مضادة للفيروسات قوية – إما لكبت HBV على المدى الطويل أو علاج HCV – لم تعد هذه الفيروسات تمثل القلق الرئيسي. وبدلاً من ذلك، أصبح مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) السبب الأكثر شيوعاً لتشمع الكبد في أمريكا الشمالية وأوروبا.

يؤثر NAFLD على ملايين الأشخاص، ويطور جزء كبير منهم شكله الأكثر حدة المسمى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي النشط (NASH). في NASH، يؤدي تراكم الدهون إلى التهاب الكبد وتلفه يمكن أن يتطور إلى تليف (تندب). عندما يزداد التليف سوءاً، فإنه يؤدي إلى تشمع الكبد – حيث تستبدل الأنسجة الندبية الأنسجة الكبدية السليمة – مما يزيد من مخاطر فشل الكبد وسرطان الكبد (سرطان الخلايا الكبدية أو HCC). ومن المثير للقلق، أن NASH هو الآن السبب الأسرع نمواً لزراعة الكبد.

تحدث التليف عندما تُفعّل خلايا الكبد المصابة الخلايا النجمية الكبدية (HSCs). تخزن هذه الخلايا المتخصصة عادةً فيتامين أ، ولكن عند تفعيلها، تتحول إلى الخلايا الرئيسية المنتجة للندبات في الكبد. تتضمن عملية التليف إشارات معقدة تشمل:

• عامل النمو المحول بيتا 1 (TGFβ1)
• عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)
• عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)

تطلق خلايا الكبد التالفة (خلايا الكبد) إشارات التهابية تؤدي إلى مزيد من تفعيل الخلايا النجمية الكبدية. وتشمل المحفزات الإضافية الدهون السامة مثل الكوليسترول الحر ومستويات الأنسولين المرتفعة. وعلى الرغم من عدم الموافقة بعد على أي أدوية مضادة للتليف، فقد أدى فهم هذه المسارات إلى تحديد أكثر من 20 هدفًا دوائيًا واعدًا يتم اختباره حاليًا.

كيف يشخص الأطباء التليف

كانت خزعة الكبد تقليدياً هي "المعيار الذهبي" لتشخيص التليف. ومع ذلك، فإن للخزعات قيوداً كبيرة:

• تباين العينة: تفحص الخزعة جزءاً واحدًا فقط من كل 50,000 من الكبد، مما قد يؤدي إلى تجاهل المناطق المصابة
• التوغل: تحمل مخاطر الألم والنزيف، والوفاة نادراً (مخاطر تتراوح بين 0.01-0.1%)
• قيود عملية: لا يمكن تكرارها أكثر من 2-3 مرات أثناء التجارب السريرية

تستبدل الطرق غير الغازية الجديدة الخزعات بسرعة:

1. فحوصات الدم:
   • اختبار ELF (يقيس بروتينات محددة مرتبطة بالندبات)
   • درجة تليف مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD Fibrosis Score) (تستخدم العمر، ومؤشر كتلة الجسم، وسكر الدم، ومستويات إنزيمات الكبد)
   • مؤشر FIB-4 (يحسب الخطر باستخدام العمر، وإنزيمي ALT و AST، وعدد الصفائح الدموية) - يستبعد بدقة التليف المتقدم في 90% من الحالات
2. فحوصات التصوير:
   • المرونة العابرة (FibroScan®): يقيس صلابة الكبد ولكنه أقل دقة لدى المرضى الذين يعانون من السمنة
   • مرونة الرنين المغناطيسي: أكثر تحديداً من FibroScan®، وممتازة في استبعاد التليف
   • MRI-PDFF: يحدد بدقة نسبة دهون الكبد

هذه الأدوات غير الغازية ضرورية لمراقبة استجابة العلاج في التجارب السريرية. ومع ذلك، فإنها لم تحل بعد تماماً محل الخزعات في التجارب من المرحلة الثالثة الساعية للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، حيث لا تزال دراسات التحقق جارية.

العلاجات التجريبية قيد التطوير

يوجد حالياً أكثر من 30 دواءً في التجارب السريرية تستهدف تليف الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) من خلال ثلاثة أساليب رئيسية:

• العوامل الأيضية: تستهدف استقلاب الدهون ومقاومة الإنسولين (أكثر من 12 دواءً في التجارب)
• مضادات الالتهاب: تقلل من التهاب الكبد (أكثر من 8 أدوية في التجارب)
• مضادات التليف المباشرة: تمنع الخلايا المنتجة للندبات (أكثر من 10 أدوية في التجارب)

وبشكل واعد، يُظهر العلاج الناجح بالفيروسات لدى مرضى التهاب الكبد أن التليف يمكن أن ينعكس عند توقف إصابة الكبد. وهذا يشير إلى أن علاجات NASH التي تحسن المشكلات الأيضية الأساسية قد تقلل أيضاً من تكوّن الندبات.

العلاجات المستهدفة للاستقلاب

تعالج هذه الأدوية الجذور الأيضية لـ NASH - مقاومة الإنسولين ومعالجة الدهون غير الطبيعية:

ناهضات مستقبل FXR: تنشط مستقبلات الفارنويد X التي تنظم الكوليسترول والأحماض الصفراوية. أظهر المرشح الرائد حمض أوبيتشيوليك (OCA) نتائج مهمة في تجربة المرحلة الثالثة REGENERATE (NCT02548351):

• تحسّن التليف لدى 23.1% من المرضى مقابل 11.9% على الدواء الوهمي
• ومع ذلك، لم يحقق أهداف حل مرض NASH
• حالياً قيد التجربة في تجربة REVERSE (NCT03439254) لمرضى تليف الكبد الناجم عن NASH

تشمل ناهضات مستقبل FXR الأخرى قيد التطوير EDP-305 (المرحلة 2، NCT03421431) وتروبيفيكسور (يتم اختباره مع سينيسريفيروك).

ناهضات مستقبل هرمون الغدة الدرقية: تعزز استقلاب الدهون. ريزيميروم (MGL-3196) في تجربة MAESTRO-NASH المرحلة الثالثة (NCT03900429) مع 2,000 مريض. أظهر VK2809 انخفاضاً مطلقاً بنسبة 12.5% في دهون الكبد على التصوير بالرنين المغناطيسي في المرحلة الثانية (NCT02927184).

نظائر FGF-21: تحسّن حساسية الإنسولين وقد تقلل التليف مباشرة. أنتج بيغبلفيرمين نتائج مذهلة:

• الجرعة 10 ملغ: انخفاض بنسبة 6.8% في دهون الكبد مقابل 1.3% على الدواء الوهمي (p=0.0004)
• الجرعة 20 ملغ: انخفاض بنسبة 5.2% مقابل 1.3% على الدواء الوهمي (p=0.008)

هناك دواوان آخران من فئة FGF-21 في المرحلة الثانية: BIO89-100 (NCT04048135) وإفروكسيفيرمين (NCT03976401).

ناهضات PPAR: تنظم استقلاب الدهون/الكوليسترول من خلال مسارات مختلفة:

• ساروغليتازار (ناهض PPARα/γ): تجربة المرحلة الثانية EVIDENCES IV (NCT03061721)
• لانيفيبيرانور (مُفعِّل لـ PPARα/γ/δ): تجربة المرحلة الثانية (NCT03008070)
• سيلاديلبار (مُفعِّل لـ PPARδ): تجربة المرحلة الثانية (NCT03551522)

مُفعِّلات مستقبلات GLP-1: كانت في الأصل أدوية لعلاج السكري، وأظهرت السيماجلوتيد نتائج مُبهرة في حل مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) في المرحلة الثانية (NCT02970942):

• نسبة حل بلغت 59% عند جرعة 0.4mg مقابل 17% مع الدواء الوهمي (p<0.001)
• ومع ذلك، لم يُلاحظ تحسّن كبير في التليف

عوامل أيضية أخرى:

• أرامشول (معدِّل لاستقلاب الدهون): تجربة المرحلة الثالثة (NCT04104321)
• HTD1801 (معدِّل للدهون): تجربة المرحلة الثانية (NCT03656744)
• إيكوسابوتات (حمض دهني مُهندَس): قلل من التليف في الفئران، وهو الآن في المرحلة الثانية (NCT04052516)

العلاجات المضادة للالتهاب ومضادة للتندب

تستهدف هذه العلاجات الالتهاب وتنشيط الخلايا النجمية الكبدية (HSC) بشكل مباشر:

مثبطات VAP-1: تحجب بروتين الالتصاق الوعائي-1 الذي يعزز الالتهاب. يُختبر دواء BI 1467335 في المرحلة الثانية (NCT03166735) مع اعتبار انخفاض إنزيم ALT نقطة نهاية ثانوية.

العلاجات الخلوية الجذعية: قد يؤدي هيبيستيم (خلايا جذعية مستخرجة من الكبد) إلى تعطيل الخلايا النجمية الكبدية. وتجربة مفتوحة التقييم لسلامة الدواء جارية حالياً (NCT03963921).

مثبطات الغالاكتين-3: تستهدف البروتينات التي تدفع عملية التندب. أظهرت بيلابيكتين (GR-MD-02) فائدة في المرحلة الثانية:

• انخفاض بنسبة 38% في التليف لدى المرضى غير المصابين بتشمع الكبد مقابل زيادة بنسبة 6.39% لدى المصابين بالتشمع (p=0.02)
• تجربة المرحلة الثالثة (NAVIGATE، NCT04365868) تجند المشاركين حالياً

مثبطات ASK-1: تحجب كيناز الإشارات المنظمة للموت الخلوي المبرمج الذي يعزز موت الخلايا. أظهرت سيلونسرتيب نتائج متباينة في تجارب المرحلة الثانية والثالثة (برنامج STELLAR).

مضادات مستقبلات CCR2/5: يحجب سينيسيفيروك المستقبلات التي تجذب الخلايا الالتهابية. عند دمجه مع تروبيفيكسور، يتم تقييمه في المرحلة الثانية (NCT03517540).

الأسئلة الشائعة

ما هو تليف الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) ولماذا يعتبر خطيراً؟

تليف الكبد الناجم عن التهاب الكبد الدهني غير الكحلي (NASH) هو تندب في الكبد يسببه التهاب الكبد الدهني غير الكحلي، وهو شكل شديد من أمراض الكبد الدهني. يوضح المقال أن التليف يمكن أن يتطور إلى تشمع الكبد، مما يزيد من مخاطر فشل الكبد وسرطان الكبد. أصبح NASH الآن السبب الأسرع نمواً لعمليات زرع الكبد.

هل هناك أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج تليف KSH؟

لا، لا توجد حالياً أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) خصيصاً لعلاج تليف NASH. يشير المقال إلى أنه بينما تخضع أكثر من 20 دواءً للتجارب السريرية وتستهدف استقلاب الدهون والالتهاب وتكون النسيج الندبي، لم يتلقَ أي منها موافقة بعد. تخضع عدة أدوية لتجارب المرحلة المتأخرة وقد تصبح متاحة خلال 3 سنوات.

لماذا يعود تليف NASH بعد العلاج؟

لا يتناول المقال بشكل مباشر مسألة الانتكاس بعد العلاج. ومع ذلك، يشرح أن التليف يحدث عندما يحفز إصابة الكبد تنشيط الخلايا النجمية الكبدية، التي تنتج النسيج الندبي. قد يؤدي العلاج الناجح للمشاكل الأيضية الكامنة إلى تقليل التندب، ولكن إذا استمرت الأسباب الجذرية، فقد يتكرر التليف.

كيف يتم تشخيص تليف NASH دون خزعة كبدية؟

يستخدم الأطباء الآن اختبارات غير جراحية بدلاً من الخزعة. تقيس اختبارات الدم مثل اختبار ELF، ودرجة تليف NAFLD، ومؤشر FIB-4 البروتينات المرتبطة بالتندب أو تحسب المخاطر. تقيس فحوصات التصوير مثل المرونة العابرة (FibroScan) ومرونة الرنين المغناطيسي صلابة الكبد، بينما يحدد MRI-PDFF بدقة كمية دهون الكبد. هذه الأدوات حاسمة لمراقبة استجابة العلاج في التجارب السريرية.

ما هي مخاطر خزعة الكبد لتشخيص تليف NASH؟

تتنطوي خزعة الكبد على مخاطر تشمل الألم والنزيف واحتمال نادر للوفاة (0.01-0.1%). كما أن لها قيوداً: فهي تأخذ عينة من 1/50,000 فقط من الكبد، مما قد يؤدي إلى تفويت المناطق المصابة، ولا يمكن تكرارها أكثر من 2-3 مرات خلال التجارب السريرية. أدت هذه العيوب إلى تطوير بدائل غير جراحية.

أي الأدوية التجريبية تظهر أكبر وعوداً لتقليل دهون الكبد في NASH؟

أظهرت نظائر FGF-21 مثل pegbelfermin انخفاضاً كبيراً في دهون الكبد: قللت الجرعة 10mg الدهون بنسبة 6.8% مقابل 1.3% للدواء الوهمي، وقللت الجرعة 20mg الدهون بنسبة 5.2% مقابل 1.3%. حقق VK2809، وهو منشط لمستقبلات هرمون الغدة الدرقية، انخفاضاً مطلقاً في الدهون بنسبة 12.5% على التصوير بالرنين المغناطيسي في المرحلة الثانية. هذه النتائج من التجارب السريرية.

هل يمكن عكس تليف NASH إذا تم علاج السبب الكامن؟

نعم، تظهر الأدلة من مرضى التهاب الكبد أن العلاج المضاد للفيروسات الناجح يمكن أن يعكس التليف عند توقف إصابة الكبد. هذا يشير إلى أن علاجات NASH التي تحسن المشاكل الأيضية مثل مقاومة الأنسولين ومعالجة الدهون قد تقلل أيضاً من التندب. تخضع عدة أدوية تجريبية تستهدف هذه المسارات للتجارب السريرية.

هل يجب علي الحصول على رأي ثانٍ قبل بدء العلاج التجريبي لتليف NASH؟

يمكن أن يكون الرأي الثاني قيّماً لأنه لا توجد أدوية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج تليف NASH، وتخضع أكثر من 20 علاجاً تجريبياً للتجارب بنتائج متفاوتة. على سبيل المثال، حسّن حمض أوبيتشيوليك التليف في 23.1% من المرضى مقابل 11.9% على الدواء الوهمي، لكنه لم يحقق حل NASH. تحل الاختبارات غير الجراحية مثل ELF أو FibroScan محل الخزعات للمراقبة، لكن التحقق منها لا يزال مستمراً. يمكن للرأي الثانى أن يساعد في تأكيد تشخيصك واستكشاف ما إذا كنت مؤهلاً للتجارب. توفر شبكة Detectives Network التشخيصية آراء ثانية مستقلة من الخبراء.

معلومات المصدر

Original Article Title: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note: This patient-friendly article preserves all data from the original peer-reviewed research while explaining medical terms and implications for patients.