Bluttests für die Karotis-Arterienerkrankung: Ein Patientenleitfaden zu Biomarkern, die das Schlaganfallrisiko vorhersagen können

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum die Karotis-Arterienerkrankung wichtig ist
• Wie diese Forschungsübersicht durchgeführt wurde
• Entzündliche Biomarker: Die Warnsignale des Körpers
• Endotheliale und Zelladhäsionsmarker
• Matrix-abbauende Enzyme: Die Destabilisatoren der Plaque
• Lipid-Biomarker: Jenseits des grundlegenden Cholesterins
• Metabolische und andere Biomarker
• Was dies für Patienten bedeutet
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für das weitere Vorgehen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Kein einzelner Blut-Biomarker hat sich bisher als robust genug erwiesen, um zum Standard der Versorgung bei der Karotis-Arterienerkrankung zu werden.
• Entzündungsmarker wie hs-CRP, IL-6, MMP-9 und oxidiertes LDL zeigen vielversprechende Ansätze, liefern jedoch in verschiedenen Studien uneinheitliche Ergebnisse.
• Die Kombination mehrerer Blut-Biomarker mit bildgebenden Merkmalen kann dabei helfen, Hochrisikopatienten zu identifizieren, die eine Intervention benötigen.
• LDL-Partikelgröße, Oxidationszustand und Apolipoprotein-Gehalt beeinflussen das Risiko, nicht nur die Gesamtcholesterinwerte.
• Die Kontrolle von Entzündungen durch Lebensstiländerungen — Rauchentwöhnung, Ernährung, Bewegung und Cholesterinkontrolle — ist wichtig für die Gefäßgesundheit.

Warum eine Karotisarterien-Erkrankung relevant ist

Bei einer Karotis-Atherosklerose kommt es zu einer Ansammlung von fetthaltigen Plaques in den beiden großen Arterien im Nacken, die das Gehirn mit Blut versorgen. Diese Erkrankung ist eine häufige und potenziell vermeidbare Ursache für ischämische Schlaganfälle (Schlaganfälle, die durch ein verschlossenes Blutgefäß verursacht werden).

Die Karotisendarteriektomie (chirurgische Entfernung des Plaques) und die Karotis-Stenting-Operation (Einsetzen eines Maschenrohrs zur Offenhaltung der Arterie) sind bewährte Techniken zur Vorbeugung von Schlaganfällen. Allerdings ist die Anzahl der Eingriffe, die erforderlich ist, um bei symptomfreien Patienten einen einzelnen Schlaganfall zu verhindern, nach wie vor hoch. Dies hat zu einem Trend hin zu einem nicht-chirurgischen Ansatz geführt — selbst bei Patienten mit einer signifikanten Verengung der Arterie, bekannt als Stenose.

Dies ist die zentrale Herausforderung: Ärzte benötigen bessere Werkzeuge, um zu identifizieren, welche symptomfreien Patienten mit einer Karotisstenose von 60 % bis 99 % am meisten von einem Eingriff profitieren würden. Dies würde die „Number Needed to Treat“ (NNT) verringern und Patienten mit niedrigem Risiko vor unnötigen Eingriffen bewahren.

Es wurden verschiedene Marker vorgeschlagen, um Plaques mit hohem Risiko zu identifizieren, darunter klinische Faktoren, Ultraschallmerkmale, magnetresonanztomographische (MRT)-Merkmale von Plaques und transkranielle Doppler-Signale. Die Leitlinien der European Society for Vascular Surgery empfehlen, dass bildgebende Merkmale — wie stumme Hirninfarkte, intraplaque Blutungen in der MRT-Bildgebung, Fortschreiten der Stenose, große Plaquefläche oder eine große juxtaluminale schwarze Fläche bei der Ultraschallanalyse — verwendet werden können, um Patienten mit asymptomatischer Karotisstenose auszuwählen, die möglicherweise von einem Eingriff profitieren.

Während des Fortschreitens eines Plaques können bestimmte Moleküle aus dem Plaque in den Blutkreislauf diffundieren. Das bedeutet, dass Bluttests als „Surrogatmarker“ für das Vorhandensein, den Status und das Komplikationsrisiko eines Plaques dienen könnten. Ein Biomarker wird definiert als eine Eigenschaft, die objektiv gemessen und bewertet wird als Indikator für normale biologische Prozesse, Krankheitsprozesse oder die Reaktion des Körpers auf eine Behandlung.

Damit ein Biomarker klinisch nützlich ist, muss er mehrere Kriterien erfüllen:

1. Beweis des Konzepts: Es werden unterschiedliche Spiegel bei Patienten mit einem bestimmten Ergebnis gefunden
2. Prospektive Validierung: Der Biomarker sagt die Entwicklung des Ergebnisses voraus
3. Zusatznutzen: Er liefert zusätzliche Informationen über bestehende Marker hinaus
4. Klinische Nützlichkeit: Er kann aktuelle Therapieentscheidungen verändern
5. Verbesserte Ergebnisse: Sein Einsatz sollte die Patientenergebnisse verbessern
6. Kostenwirksamkeit: Seine Vorteile rechtfertigen seine Kosten

Wie diese Forschungsübersicht durchgeführt wurde

Die Autoren durchsuchten die Cochrane Library und die MEDLINE-Datenbank bis September 2018 nach Studien, die die Assoziation zwischen Karotisplaques und Serum-Biomarkern atherosklerotischer Erkrankungen beim Menschen bewerteten.

Die Suche verknüpfte die Begriffe Biomarker, Entzündung, Lipide, Lipoproteine, Diabetes, Adipokine, Kalzifizierung, Koagulation und Thrombose mit Schlüsselwörtern wie asymptomatische Karotis, symptomatische Karotis, Plaque-Fortschreiten, transitorische ischämische Attacke, Amaurosis fugax und Schlaganfall.

Von 2.601 Abstracten zu Biomarkern und Karotiserkrankungen wählten die Forscher 487 zur Sichtung aus. Sie priorisierten randomisierte kontrollierte Studien, Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien gegenüber nicht-kontrollierten Studien und bevorzugten größere Stichprobengrößen, stärkere statistische Assoziationen und eine höhere methodologische Validität. Die Studien konzentrierten sich auf das Vorhandensein von Plaques, deren Fortschreiten, Instabilität oder die Entwicklung von Symptomen.

Nicht-menschliche Grundlagenforschung sowie rein histologische Studien wurden ausgeschlossen, ebenso wie Studien, die sich nicht auf klinische Daten am Menschen konzentrierten. Die verbleibenden Artikel wurden im Volltext gelesen und in die Übersicht aufgenommen.

Entzündungsmarker: Die Warnsignale des Körpers

Atherosklerose wird heute als chronische, niedriggradige Entzündungsstörung der Arterienwand verstanden. Ein Schlüsselkonzept ist die trainierte Immunität—ein Prozess, bei dem angeborene Immunzellen nach kurzzeitiger Exposition gegenüber einem Auslöser wie oxidiertem Low-Density-Lipoprotein (ox-LDL) einen langfristigen proinflammatorischen Zustand einnehmen. Dies trägt zu anhaltender Entzündung, erhöhter Produktion proatherogener Zytokine (Zell-Signalproteine) und Chemokine (Proteine, die Immunzellen anziehen), sowie zu vermehrter Schaumzellbildung (Zellen, die Cholesterin aufnehmen und zur Plaquebildung beitragen) bei.

Hochsensitives C-reaktives Protein (hs-CRP)

C-reaktives Protein (CRP) war der erste beschriebene Atherosklerose-Marker. Es gehört zur Superfamilie der Pentraxine und ist eines der repräsentativsten Akut-Phase-Proteine—Proteine, deren Spiegel während einer Entzündung ansteigen. Die Hochsensitivitäts-(hs)-CRP-Testung misst niedrige, aber anhaltende Entzündungswerte.

Die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie besagen, dass hs-CRP nur bei Patienten mit einem ungewöhnlichen oder moderaten Risikoprofil im Rahmen einer verfeinerten Risikobewertung gemessen werden darf (Empfehlung Klasse IIb/B), nicht jedoch bei asymptomatischen Personen mit niedrigem oder hohem Risiko (Klasse III/B). Die Leitlinien des American College of Cardiology/American Heart Association besagen, dass die Messung von hs-CRP in Betracht gezogen werden kann, wenn nach einer quantitativen Risikobewertung eine Behandlungsentscheidung weiterhin unsicher ist (Klasse IIb/B).

Eine große Studie ergab:

• Mehr als 1.600 Patienten mit asymptomatischer Karotis-Atherosklerose wurden über einen Median von 11,81 Jahren beobachtet
• Das Risiko für alle Ursachen und kardiovaskuläre Mortalität stieg signifikant mit erhöhten hs-CRP-Werten
• Patienten mit einer Karotisstenose von mehr als 50 % und hs-CRP-Werten über 0,29 mg/dL hatten ein fast doppelt so hohes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität im Vergleich zu Patienten mit weniger als 50 % Stenose und hs-CRP unter 0,29 mg/dL

Die Assoziation zwischen hs-CRP und Karotiserkrankungen ist jedoch umstritten. Einige Studien fanden, dass hohe hs-CRP-Werte das Vorhandensein von Karotis-Plaques vorhersagen können, während andere diese Assoziation oder eine Korrelation mit dem Grad der Stenose nicht nachweisen konnten. Die Ergebnisse bezüglich des Plaque-Typs sind ebenfalls gemischt: Einige Studien berichten über Assoziationen mit echoluzenten Plaques (Plaques, die im Ultraschall dunkel erscheinen und als gefährlicher gelten), während andere hs-CRP mit einem erhöhten Plaque-Volumen, aber nicht mit Echoluzenz korrelierten.

hs-CRP kann auch die Plaque-Instabilität in der MRT-Bildgebung vorhersagen (dargestellt als Hypointensität in T1-gewichteten Bildern). Werte von 5 mg/L oder höher waren signifikant mit einer größeren Anzahl neuer zerebraler Läsionen assoziiert, die bei diffusionsgewichteter MRT-Bildgebung während der Karotis-Stenting-Operation nachgewiesen wurden—hs-CRP korrelierte jedoch nicht mit der Plaque-Entzündung, wie durch die FDG-Aufnahme in PET-Scans gemessen.

Die Autoren bemerkten eine große aktuelle Serie, die keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Fortschreiten der Karotis-Intima-Media-Dicke (cIMT, ein Maß für die Arterienwanddicke) über 2 Jahre und den durchschnittlichen hs-CRP-Werten fand. Dies deutet darauf hin, dass hs-CRP eher als Risikomarker denn als kausaler Faktor beim Fortschreiten von Karotiserkrankungen betrachtet werden könnte.

Nichtsdestotrotz fand eine Metaanalyse von 12 Studien mit mehr als 2.000 Patienten, dass erhöhte basale hs-CRP-Werte unabhängig mit einem erhöhten Risiko für ischämische Schlaganfälle assoziiert waren. Erhöhtes hs-CRP sagte auch die frühe Restenosierung (erneute Verengung) nach Karotis-Endarteriektomie voraus.

Pentraxin-3 (PTX3)

PTX3 ist ein weiteres Akut-Phase-Protein, das mit dem Vorhandensein atherosklerotischer Plaques in Verbindung gebracht wurde. Erhöhte PTX3-Werte wurden bei Patienten mit Plaque-Instabilität während des Karotis-Stentings gefunden. Die Assoziation mit dem Vorhandensein und Schweregrad der Karotisstenose wird jedoch in anderen Studien infrage gestellt. Eine bevölkerungsbezogene Studie mit mehr als 2.400 Probanden zeigte, dass PTX3 keine neuen kardiovaskulären Ereignisse vorhersagt—was bedeutet, dass sein klinischer Nutzen weiterhin ungewiss bleibt.

Serum-Amyloid-A-Protein (SAA)

SAA ist ein Akut-Phase-Apolipoprotein, das mit High-Density-Lipoprotein (HDL, dem "guten" Cholesterin) verwandt ist. Werte größer als 10 mg/L waren signifikant mit einer größeren Anzahl neuer zerebraler Läsionen assoziiert, die bei diffusionsgewichteter MRT-Bildgebung während der Karotis-Stenting-Operation nachgewiesen wurden. Höhere SAA-Werte waren auch signifikant mit fortschreitender Atherosklerose, gemessen durch Ultraschall, assoziiert, und können dabei helfen, Patienten mit ischämischem Schlaganfall aufgrund von Atherothrombose (plaquebedingte Thromben) versus kardiogenem Embolie-Schlaganfall (Thromben, die vom Herz stammen) zu identifizieren.

Interleukin-6 (IL-6)

IL-6 ist ein "Master"-proinflammatorisches und prokoagulatorisches Zytokin (ein Protein, das sowohl Entzündung als auch Blutgerinnung fördert). Es wurde mit koronaren Ereignissen in Verbindung gebracht und ist auch bei Patienten mit karotiden atherosklerotischen Läsionen erhöht. IL-6 ist mit einem erhöhten cIMT assoziiert, nicht jedoch mit dem Grad der Stenose.

IL-6 scheint die lokale entzündliche Aktivität innerhalb des Plaques widerzuspiegeln: Es ist bei Patienten mit Merkmalen der Plaque-Instabilität in der MRT-Bildgebung hochreguliert, bei Patienten, die eine Karotis-Endarteriektomie underwent, erhöht und wurde im von cerebral embolic protection devices während der Karotis-Stenting-Operation gewonnenen Detritus gefunden.

Interleukin-1 beta (IL-1b)

IL-1b ist ein wichtiger Mediator der Entzündungsreaktion, der an der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose (programmierter Zelltod) beteiligt ist. In einer entscheidenden klinischen Studie verringerte die subkutane Injektion von canakinumab – einem humanen monoklonalen Antikörper, der IL-1b neutralisiert – bei Patienten mit gut eingestelltem Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko die systemische Entzündung (gemessen an hs-CRP- und IL-6-Spiegeln) signifikant, ohne wesentliche Auswirkungen auf das LDL- oder HDL-Cholesterin zu haben. Dies stützt die Bedeutung von IL-1b als Mediator der Atherosklerose-Aktivität. Zudem wurde festgestellt, dass IL-1b unabhängig und signifikant mit dem Vorliegen einer Stenose der Arteria carotis bei Patienten assoziiert ist, die sich einer Karotisendarteriektomie unterzogen haben.

Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a)

TNF-a (auch bekannt als Cachectin) ist ein wichtiger proinflammatorischer Zytokin, der an frühen Entzündungsereignissen beteiligt ist. Er ist mit einer größeren Plaquegröße assoziiert und weist eine inverse Korrelation zum Plaque-GSM (Graustufen-Median, ein Maß für die Plaque-Echogenität im Ultraschall – niedrigere Werte deuten auf gefährlichere, lipidreiche Plaques hin) auf. TNF-a ist zudem bei Patienten mit Plaque-Instabilität erhöht und bei symptomatischen Patienten signifikant erhöht.

Monocyte Chemotactic Protein 1 (MCP-1)

MCP-1 (auch bekannt als Chemokin C-C-Motif-Ligand-2) ist eines der Schlüssel-Chemokine, die die Migration von Monozyten und Makrophagen über das vaskuläre Endothel regulieren. Es wurde mit einer Karotisstenose bei Patienten in Verbindung gebracht, die sich einer Karotidendendarterektomie unterzogen haben, und die Spiegel waren bei Patienten mit symptomatischer Karotisstenosis höher als bei solchen mit asymptomatischer Karotisstenose.

Plasma-soluble Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR)

suPAR wird von Endothel- und Immunzellen in einem entzündlichen Milieu freigesetzt. Es ist prädiktiv für sowohl bestehende (prävalente) Karotis- und periphere Atherosklerose als auch für zukünftige (inzidente) Ereignisse. Die Spiegel waren bei Patienten mit symptomatischer Karotisstenose höher, und unter den symptomatischen Patienten waren sie bei denen mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (eine „Mini-Schlaganfall“) höher als bei denen mit Amaurosis fugax (vorübergehender Sehverlust in einem Auge). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass suPAR ein Biomarker für Plaque-Instabilität und die Schwere thrombotischer (Gerinnungs-)Folgen sein könnte.

Endotheliale und Zelladhäsionsmarker

Selektine (P, E und L) sind zelloberständige Glykoproteine, die an der Rollbewegung und Verankerung von weißen Blutkörperchen an der Gefäßwand beteiligt sind. Interzelluläre Adhäsionsmoleküle (ICAMs) und vaskuläre Adhäsionsmoleküle (VCAMs) induzieren eine feste Adhäsion von Entzündungszellen an der Gefäßoberfläche. Ihre löslichen Formen zirkulieren im Blut und können gemessen werden.

VCAM-1

Die VCAM-1-Spiegel sind positiv mit kardiovaskulärer Mortalität, dem Vorhandensein von Karotis-Atherosklerose-Läsionen und MRT-Markern für Plaque-Instabilität assoziiert. Die VCAM-1-Plasmakonzentration war jedoch nicht mit dem Grad der Stenose oder mit der FDG-Aufnahme in der PET-Bildgebung der Karotis korreliert.

ICAM-1

Es gibt Hinweise auf eine prädiktive Rolle zirkulierender ICAM-1-Spiegel bei anfangs gesunden Personen, mit einer signifikanten Assoziation zur kardiovaskulären Mortalität. ICAM-1 war bei mehr als 300 Patienten, die sich einer Karotidendendarterektomie unterzogen hatten, im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöht.

Selektine

L-Selektin wird auf Granulozyten, Monozyten und den meisten Lymphozyten exprimiert. Es wurde mit einer größeren, durch Ultraschall geschätzten Plaquegröße bei Patienten mit karotider Atherosklerose-Plaque in Verbindung gebracht. Die E-Selektin-Spiegel waren bei Patienten nach Karotidendendarterektomie signifikant mit der Karotisstenose assoziiert.

Endotheliale Mikropartikel (EMPs)

EMPs sind winzige submikronare Partikel (0,1 bis 1,0 Mikrometer), die freigesetzt werden, wenn Endothelzellen aktiviert werden oder Apoptose (Zelltod) erfahren. Sie fördern oxidativen Stress und vaskuläre Entzündungen. Die EMP-Konzentrationen waren bei Patienten mit einer Karotisstenose von 70 % oder mehr signifikant höher sowie bei asymptomatischen Patienten mit instabilen Plaques im Vergleich zu Kontrollen. Bestimmte spezifische EMP-Subsets waren auch in histologisch nach Operation bestätigten instabilen Plaques in einer Kohorte von Patienten nach Karotidendendarterektomie erhöht.

Matrix-abbauende Enzyme: Die Plaque-Destabilisatoren

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine Klasse von Enzymen, die am Abbau der extrazellulären Matrix – dem strukturellen Gerüst der Arterienwand – beteiligt sind. Dieser Abbau kann zur Destabilisierung des Plaques und zur Erosion der Kappe (Ausdünnung der fibrösen Kappe, die den Plaque bedeckt) führen. Ein Ungleichgewicht zwischen diesen Enzymen und ihren Inhibitoren (Matrix-Metalloproteinasen-Inhibitoren, TIMPs) kann zur Plaqueruptur führen.

Zu den wichtigsten Ergebnissen gehören:

• Karotis-Plaques aus chirurgischen Proben wiesen bei Patienten mit höheren Serumspiegeln von TIMP-1, MMP-1 und MMP-7 Merkmale der Instabilität auf
• MMP-7 war im Blut von Patienten erhöht, die 2 bis 6 Monate zuvor einen Schlaganfall erlitten hatten
• Die MMP-9-Spiegel waren bei Patienten mit aktiven Karotis-Plaques in der PET-Bildgebung höher
• Symptomatische Patienten, die sich einer Karotisendarteriektomie unterzogen hatten, zeigten höhere Serumspiegel von MMP-2 und MMP-9
• Erhöhte MMP-9-Spiegel wurden in Trümmern gefunden, die während der Karotis-Stenting mit Hilfe von zerebralen Embolie-Schutzgeräten gewonnen wurden

Lipid-Biomarker: Jenseits des grundlegenden Cholesterins

Lipidfaktoren sind zusammen mit Entzündungsfaktoren die Hauptakteure bei der Entstehung, Entwicklung und Destabilisierung von Atherom-Plaques. Ihre spezifischen Rollen sind jedoch komplex.

LDL-Cholesterin (LDL-c)

Es gibt überzeugende Belege für den kardiovaskulären Nutzen der Senkung von LDL-c, indem die Verfügbarkeit von Cholesterinpartikeln verringert wird, die in die Arterienwand eindringen. Allerdings hat sich das Konzept des restlichen kardiovaskulären Risikos herauskristallisiert: Patienten, die mit Statinen behandelt werden, sind weiterhin einem Risiko ausgesetzt, selbst nachdem eine signifikante Senkung von LDL-c erreicht wurde. Dies wird durch die atherogene Wirkung von triglyceridreichen Lipoproteinen (TRLs), insbesondere sehr niedrigdichten Lipoproteinen (VLDL), verursacht. Dies führte zum Konzept des Non-HDL-Cholesterins, das das Cholesterin in allen atherogenen Partikeln widerspiegelt, die Apo B enthalten (LDL-c + VLDL-c + Lipoprotein(a) + Cholesterinreste). Non-HDL-Cholesterin kann als Risikomarker LDL-c übertreffen, insbesondere bei Patienten mit atherogener Dyslipidämie.

Kürzlich wurde festgestellt, dass LDL-c—even auf normalen Werten—independent mit der Präsenz und dem Ausmaß einer frühen systemischen Atherosklerose bei Patienten ohne wesentliche kardiovaskuläre Risikofaktoren assoziiert ist.

LDL-c enthält mehrere Subfraktionen. Kleine und dichte LDL-Partikel haben aufgrund der verringerten Clearance, der stärkeren Bindung, der erhöhten Durchdringungsfähigkeit in die Arterienwand und der größeren Anfälligkeit für Oxidation ein größeres atherogenes Potenzial. Sie wurden sowohl mit koronarer Herzkrankheit als auch mit Karotis-Atherosklerose in Verbindung gebracht. Höhere Spiegel sagten unabhängig eine erhöhte cIMT sowie eine proinflammatorische Aktivierung peripherer mononukleärer Zellen und Endothelzellen voraus.

Oxidiertes LDL (Ox-LDL)

Oxysterole sind oxidierte Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels, die durch Risikofaktoren wie Tabakkonsum verstärkt werden. Sie sind zelltoxisch, stimulieren die Schaumzellbildung und tragen zur Plaque-Vulnerabilität bei, indem sie die MMP-9-Produktion in Makrophagen erhöhen. Die Ox-LDL-Plasmaspiegel sind umgekehrt mit der Karotis-Plaque-GSM korreliert, was bedeutet, dass höhere Oxidationsstufen mit vulnerableren Plaques verbunden sind.

HDL-Cholesterin (HDL-c)

HDL-c schützt die Gefäßwand, indem es Plaques in Richtung höherer Echogenität (stabileres Erscheinungsbild im Ultraschall) durch Reduktion des Lipidgehalts und der Entzündung umwandelt. Epidemiologische Studien bestätigen die Assoziation zwischen HDL-c-Spiegeln und cIMT. Niedrige HDL-c-Werte und höhere Gesamtcholesterin/HDL-c-Verhältnisse waren mit einer niedrigeren GSM und anderen Merkmalen der Karotis-Plaque-Instabilität assoziiert.

Die Größe der HDL-Partikel ist wichtig:

• Eine HDL-Größe von größer als 8,22 nm war unabhängig mit einer niedrigen cIMT assoziiert
• Es bestand eine umgekehrte Assoziation zwischen HDL3-c (kleinere Partikel) und der Plaque-Fläche
• Es bestand eine positive Assoziation zwischen HDL2-c (größere, wirksamere Partikel) und der Plaque-Dicke

Triglyceridreiche Lipoproteine (TRL)

TRL umfassen Chylomikronen, VLDL, Lipoproteine mittlerer Dichte (IDL) und andere Restpartikel. Sie können ein erhöhtes cIMT vorhersagen und stehen im Zusammenhang mit der proinflammatorischen Aktivierung peripherer Blutzellen. Erhöhte TRL-Spiegel sind ein unabhängiger Risikofaktor für zukünftische ischämische Schlaganfälle und für echoluente Karotis-Plaques.

Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2)

Lp-PLA2 zirkuliert mit LDL-c und induziert eine proinflammatorische Reaktion in der Gefäßwand. Seine Spiegel sind in den Schulter- und nekrotischen Lipidkernbereichen von Plaque-Histologieproben höher. Interessanterweise wurden sekretorische PLA2-Spiegel – nicht jedoch Lp-PLA2-Spiegel – in einigen Studien mit atherosklerotischen Plaques und deren Verlauf in Verbindung gebracht. In einer kleinen Serie von Endarteriektomie-Patienten wurde jedoch festgestellt, dass zirkulierendes Lp-PLA2 bei Patienten mit hochgradiger Karotisstenose und instabilen Plaques erhöht ist.

Lipoprotein(a) [Lp(a)]

Lp(a) ist ein LDL-ähnliches Partikel, das reich an Cholesterin ist und stark genetisch beeinflusst wird. Erhöhte Spiegel sind mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden – jedoch nicht mit Karotis-Atherosklerose bei einer Gruppe von Patienten mit statinbehandelter familiärer Hyperlipidämie. Andere Studien berichten über erhöhte Lp(a)-Werte bei Patienten mit hochgradiger instabiler Karotisstenose sowie über eine starke Korrelation mit hypoechogenen (gefährlich aussehenden) Plaques. Lp(a)-Apherese (ein Filtrationsverfahren, das Lp(a) aus dem Blut entfernt) führte zu einer Verringerung von cIMT und Plaque. Während Lp(a) in einer Studie die Karotisstenose und Okklusion unabhängig vorhersagte, bestand in einer anderen Studie kein Zusammenhang mit der Plaquefläche.

Apolipoproteine (Apos)

Apolipoproteine sind die Proteinbestandteile der Plasmalipoproteine. Die relevantesten Subtypen sind:

• Apo A-I: das Hauptprotein auf HDL, gilt als atheroprotektiv
• Apo B-100: das Hauptprotein auf LDL, gilt als atherogen
• Apo C-II: wichtig in Chylomikronen und VLDL, aktiviert die Lipoproteinlipase
• Apo E: vorhanden in Chylomikronen, VLDL und IDL, ermöglicht die Bindung an Leberzellen

Anti-ApoA-I-Immunoglobulin-G-Spiegel waren in der Allgemeinbevölkerung unabhängig mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert. Eine Metaanalyse von acht Kohorten- und vier Fall-Kontroll-Studien kam zu dem Schluss, dass reduziertes ApoA-I, erhöhtes ApoB und ein höheres ApoB/ApoA-I-Verhältnis Risikofaktoren für einen ersten ischämischen Schlaganfall – jedoch nicht für hämorrhagische Schlaganfälle sind. Eine klinische Studie bestätigte niedrigere ApoA-I-Spiegel bei ischämischen Schlaganfällen im Vergleich zu Kontrollen.

In einer großen Kohortenstudie zeigte ApoB keine signifikante Korrelation mit schweren kardiovaskulären Ereignissen, obwohl das Vorhandensein zweier Allelproteine (ApoB100 und ApoB48) diese Ergebnisse verfälschen könnte. Eine große Metaanalyse von 22 Studien mit 30.879 Teilnehmern zeigte eine signifikante Assoziation zwischen dem APOE-Genotyp und cIMT.

Metabolische und andere Biomarker

Der ursprüngliche Artikel verweist auch auf metabolische Biomarker einschließlich Adipokinen (Resistin, Adiponektin, FABP4), Homocystein und Osteoprotegerin (OPG) sowie auf hämatologische Marker wie die rote Blutkörperchen-Verbreitungsweite (RDW), die Anzahl der weißen Blutkörperchen, die Neutrophilenzahl, T-Lymphozyten und Monozyten. Zusätzliche Kategorien umfassen angiogene Faktoren wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), thrombosebezogene Marker wie PAI-1 und micro-RNAs (miRNA).

Ein bemerkenswertes Ergebnis in der metabolischen Kategorie: niedrigere Bilirubinspiegel korrelierten mit stummen zerebralen Infarkten in der Hirn-MRT, die symptomatischen ischämischen Ereignissen vorausgehen können. Kalzifizierungsmarker umfassen Osteoprotegerin (OPG), das eine Rolle bei der Gefäßverkalkung spielt und im Zusammenhang mit Plaque-Burden und Stabilität untersucht wurde.

Was bedeutet dies für Patienten?

Diese Übersicht enthält mehrere wichtige Botschaften für Patienten mit Karotisarterienerkrankungen:

Noch kann kein einzelner Bluttest Ihr Schlaganfallrisiko bestimmen. Während viele Biomarker statistische Zusammenhänge mit dem Vorhandensein, der Instabilität oder der Symptomentwicklung von Plaques zeigen, hat noch keiner alle Kriterien erfüllt, um zu einem Standardwerkzeug in der klinischen Praxis zu werden.

Kombinationen könnten die Zukunft sein. Die Autoren schlagen vor, dass die Kombination von Serum-Biomarkern mit bildgebenden Merkmalen (wie MR-nachgewiesenen intraplacären Blutungen oder Ultraschall-Plaqueanalysen) Gefäßspezialisten dabei helfen kann, Hochrisikopatienten zu identifizieren, die einer Intervention bedürfen. Dieser personalisierte Ansatz könnte unnötige Operationen bei Niedrigrisikopatienten reduzieren und gleichzeitig sicherstellen, dass Hochrisikopatienten rechtzeitig behandelt werden.

Entzündung ist wichtig. Das konsistente Ergebnis mehrerer Entzündungsmarker – hs-CRP, IL-6, IL-1b, suPAR und andere – bestätigt, dass Entzündungen eine zentrale Rolle bei der Plaqueinstabilität spielen. Deshalb sind Lebensstiländerungen, die Entzündungen reduzieren (Raucherentwöhnung, Ernährung, Bewegung, Cholesterinmanagement), so wichtig für die Gefäßgesundheit.

Cholesterin ist komplexer als nur "gut" und "schlecht." Partikelgröße, Oxidationszustand und Apolipoprotein-Gehalt beeinflussen das Risiko alle. Kleine, dichte LDL-Partikel sind beispielsweise gefährlicher als große, lockere Partikel, und das ApoB/ApoA-I-Verhältnis könnte für die Vorhersage eines Schlaganfalls wichtiger sein als einfache LDL-Werte.

Studienlimitierungen

Dies war eine Überprüfung der bestehenden Literatur, keine neue klinische Studie. Daher übernimmt sie die Limitierungen der zugrunde liegenden Studien:

• Die einbezogenen Studien variierten stark in Design, Stichprobengröße und Methodik, was direkte Vergleiche erschwert
• Viele Ergebnisse sind widersprüchlich: Einige Studien zeigen beispielsweise, dass hs-CRP das Vorhandensein von Plaques vorhersagt, andere nicht, und die PTX3-Ergebnisse sind ebenfalls geteilt
• Mehrere Biomarker (wie E-Selektin, Lp-PLA2 und Lp(a) bei Karotiserkrankungen) wurden hauptsächlich in kleinen Patientenserien untersucht, was die Aussagekraft der Schlussfolgerungen einschränkt
• Die meisten Studien sind beobachtend, was bedeutet, dass sie Assoziationen aufzeigen können, aber keine Kausalität beweisen können
• Keiner der überprüften Biomarker hat bisher eine rigorose prospektive Validierung durchlaufen, um nachzuweisen, dass seine Verwendung die klinischen Ergebnisse verbessert – der entscheidende Test für jedes neue medizinische Werkzeug
• Daten zur Kostenwirksamkeit wurden nicht systematisch bewertet

Empfehlungen für den weiteren Verlauf

Die Autoren fordern eindeutig zu folgendem Handeln auf:

1. Prospektive Studien, die eine Kombination von Biomarkern anwenden, sind unerlässlich, um den klinischen Nutzen nachzuweisen. Einzelne Marker, die isoliert untersucht wurden, haben wiederholt widersprüchliche Ergebnisse geliefert.
2. Die zukünftige Forschung sollte sich auf multimodale Risikobewertungen konzentrieren – die Kombination von Blut-Biomarkern mit bildgebenden Merkmalen, um einen zusammengesetzten Risikoscore zu erstellen.
3. Biomarker-Panels sollten in gut durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien getestet werden, um nachzuweisen, dass ihre Anwendung tatsächlich die Behandlungsentscheidungen verändert und die Patientenergebnisse verbessert.
4. Forscher sollten Biomarker priorisieren, die in den Studien die konsistentesten Ergebnisse gezeigt haben, insbesondere solche im Zusammenhang mit Plaqueinstabilität (wie MMPs, suPAR und bestimmte entzündliche Zytokine).

Für Patienten heute ist die praktische Schlussfolgerung, weiterhin mit Ihrem Gefäßspezialisten an der Behandlung etablierter Risikofaktoren zu arbeiten: hohes Cholesterin, hoher Blutdruck, Diabetes, Rauchen und Bewegungsmangel. Obwohl die Blut-Biomarker-Testung bei Karotiserkrankungen noch nicht zum Standard der Versorgung gehört, entwickelt sich das Feld rasch weiter – und Kombinationen von Biomarker-Panels könnten bald helfen, Behandlungsentscheidungen bei asymptomatischer Karotisstenose zu verfeinern.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die Karotis-Atherosklerose?

Karotis-Atherosklerose ist eine Ansammlung von fetthaltigen Plaques in den beiden großen Halsschlagadern, die das Gehirn mit Blut versorgen. Sie ist eine häufige und potenziell vermeidbare Ursache für ischämische Schlaganfälle, die auftreten, wenn ein Blutgefäß zum Gehirn blockiert wird. Ärzte können sie durch chirurgische Entfernung der Plaque oder durch einen Stent behandeln, der die Arterie offen hält.

Kann ein Bluttest mein Schlaganfallrisiko bestimmen?

Bisher hat kein einzelner Bluttest sich als robust genug erwiesen, um zum Standard der Versorgung zur Vorhersage des Schlaganfallrisikos bei Menschen mit asymptomatischer Verengung der Halsschlagader zu werden. Zwar zeigen mehrere Entzündungs-, Lipid- und Stoffwechselmarker vielversprechende Ergebnisse, doch keiner hat alle Kriterien für den routinemäßigen klinischen Einsatz erfüllt. Forscher betonen, dass zukünftige Studien, die mehrere Biomarker kombinieren, entscheidend sind, um ihren Nutzen nachzuweisen.

Welche Blutmarker sind bei Karotiserkrankungen am vielversprechendsten?

Entzündungsmarker wie hs-CRP, Interleukin-6 und suPAR stehen im Zusammenhang mit der Instabilität von Plaques. Matrix-abbauende Enzyme wie MMP-9 und oxidiertes LDL zeigen ebenfalls vielversprechende Ergebnisse. Die Ergebnisse waren in verschiedenen Studien jedoch uneinheitlich, und kein einzelner Marker ist bisher zuverlässig genug. Forscher sagen, dass die Kombination mehrerer Biomarker der richtige Weg sein könnte.

Was bedeutet ein hoher hs-CRP-Wert?

hs-CRP ist ein Bluttest, der Entzündungen auf niedrigem Niveau misst. In einer großen Studie hatten Patienten mit mehr als 50 %iger Verengung der Halsschlagader und einem hs-CRP-Wert über 0,29 mg/dL ein fast doppelt so hohes Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle als diejenigen mit weniger Verengung und niedrigerem hs-CRP. Andere Studien fanden jedoch keinen Zusammenhang, sodass seine genaue Rolle weiterhin umstritten ist.

Was kann ich tun, um mein Schlaganfallrisiko durch Karotiserkrankungen zu verringern?

Die Behandlung etablierter Risikofaktoren ist entscheidend: hoher Cholesterinspiegel, hoher Blutdruck, Diabetes, Rauchen und Bewegungsmangel. Da Entzündungen eine zentrale Rolle bei der Instabilität von Plaques spielen, sind Lebensstiländerungen, die Entzündungen reduzieren – wie das Rauchen aufzuhören, sich gesund zu ernähren, Sport zu treiben und den Cholesterinspiegel zu kontrollieren – für die Gefäßgesundheit und die Schlaganfallprävention besonders wichtig.

Warum suchen Ärzte nach neuen Bluttests für Karotiserkrankungen?

Selbst bei Patienten mit signifikanter Verengung sind viele Operationen notwendig, um einen Schlaganfall zu verhindern. Ärzte wünschen sich bessere Werkzeuge, um zu identifizieren, welche asymptomatischen Patienten mit einer 60 %igen bis 99 %igen Stenose der Halsschlagader am meisten von einem Eingriff profitieren könnten. Blut-Biomarker könnten als Surrogatmarker für das Vorhandensein, den Status und das Risiko von Plaques dienen und helfen, Patienten mit niedrigem Risiko vor unnötigen Eingriffen zu bewahren.

Sollte ich vor einer Karotisendarteriektomie bei asymptomatischer Stenose der Halsschlagader eine zweite Meinung einholen, wenn die Bluttests zur Vorhersage des Schlaganfallrisikos unsicher sind?

Kein einzelner Blut-Biomarker wurde als robust genug nachgewiesen, um zum Standard der Versorgung zur Vorhersage des Schlaganfallrisikos bei Karotiserkrankungen zu werden. Da Ärzte immer noch Schwierigkeiten haben zu identifizieren, welche asymptomatischen Patienten mit einer Stenose von 60–99 % am meisten von einer Operation profitieren, kann eine zweite Meinung Ihnen helfen abzuwägen, ob eine Endarteriektomie oder ein Stenting notwendig ist oder ob ein nicht-chirurgischer Ansatz angemessen ist. Der Review hebt widersprüchliche Biomarker-Ergebnisse hervor und weist darauf hin, dass die Kombination von Blutmarkern mit bildgebenden Merkmalen diese Entscheidung letztendlich lenken könnte. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen zu Ihrer Diagnose und Ihren Behandlungsoptionen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Barcelona serum biomarkers in carotid atherosclerosis

Authors: Esaú Martinez, MD; Jordi Martorell, PhD; and Vincent Riambau, MD, PhD — Barcelona, Spain

Journal: Journal of Vascular Surgery, 2020; Volume 71, pages 329-341

Published By: Society for Vascular Surgery, Elsevier Inc. (https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.04.488)

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not constitute medical advice. Patients should discuss their individual risk factors and treatment options with their healthcare providers.