Aspirine pour la prévention du cancer colorectal dans le syndrome de Lynch : ce que signifie la recherche récente pour les patients

Table des matières

• Points clés
• Comprendre le syndrome de Lynch et le risque de cancer colorectal
• Prévention du cancer à l'ère de la médecine de précision
• Aspirine et cancer colorectal : ce que montre la recherche
• L'essai CAPP2 : preuves clés pour le syndrome de Lynch
• Risques et effets secondaires : la question des saignements
• Mise en garde pour les personnes âgées : l'essai ASPREE
• Comment l'aspirine agit dans le corps
• Recherche en cours : l'avenir de la prévention par l'aspirine
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de la recherche actuelle
• Recommandations pour les porteurs du syndrome de Lynch
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Le syndrome de Lynch comporte un risque élevé de cancer colorectal, ce qui en fait une indication pour l'aspirine préventive.
• L'essai CAPP2 a montré que la prise quotidienne de 600 mg d'aspirine pendant 2 ans a réduit le risque de cancer colorectal dans le syndrome de Lynch.
• L'aspirine à faible dose (75 à 100 mg par jour) peut être efficace, avec moins d'effets secondaires ; l'étude CAPP3 la teste actuellement.
• Le principal risque de l'aspirine est le saignement, en particulier chez les personnes âgées ; l'étude ASPREE met en garde contre le début du traitement après 70 ans.
• Les bénéfices préventifs contre le cancer mettent environ 10 ans à se manifester, il est donc important de commencer tôt.

Comprendre le syndrome de Lynch et le risque de cancer colorectal

Le syndrome de Lynch est l'un des syndromes de cancer héréditaires les plus courants. Les personnes porteuses des mutations génétiques associées à cette condition présentent un risque considérablement accru de développer plusieurs types de cancer, notamment le cancer colorectal. Étant donné que ce risque est si bien défini, les porteurs du syndrome de Lynch constituent une population idéale pour ce que les chercheurs appellent la « prévention thérapeutique du cancer » — utiliser des médicaments pour empêcher le cancer avant qu'il ne se déclare, plutôt que de compter uniquement sur la détection précoce par dépistage.

Le cancer colorectal reste parmi les cancers les plus courants dans le monde en termes à la fois d'incidence et de mortalité. Les enjeux sont particulièrement élevés pour les porteurs du syndrome de Lynch, ce qui explique pourquoi les chercheurs recherchent activement des stratégies de prévention efficaces pour cette population spécifique.

La prévention du cancer à l'ère de la médecine de précision

Pour la population générale, la prévention du cancer a traditionnellement consisté en des programmes de dépistage conçus pour détecter le cancer précocement et réduire la mortalité liée au cancer. Une publication récente portant sur les pays européens a mis en évidence des différences significatives de mortalité et d'incidence du cancer colorectal entre les pays disposant de programmes de dépistage bien établis et ceux qui les ont développés récemment — ou pas du tout. Les pays avec un dépistage plus étendu ont montré une réduction significative des décès dus au cancer colorectal. Fait intéressant, une forte couverture du dépistage entraîne initialement une augmentation des cas de cancer détectés lors des premier et deuxième tours de dépistage, suivie d'une baisse ultérieure. En revanche, l'incidence du cancer colorectal est restée stable ou a même augmenté dans les pays dépourvus de programmes de dépistage.

Les programmes de dépistage traditionnels sont conçus pour tout le monde, et dans les pays disposant d'une santé publique financée par l'État, l'âge est souvent le seul facteur déterminant qui permet de savoir qui doit être dépisté. Mais à l'ère de la médecine de précision, les chercheurs soutiennent que le dépistage devrait être personnalisé. Ils font référence à un article de Helsingen et collègues qui proposait un programme de dépistage du cancer colorectal basé sur un modèle prédictif de risque. Le groupe d'experts a suggéré que les personnes présentant un risque de cancer supérieur ou égal à 3 % sur 15 ans devraient subir un dépistage avec l'une des options disponibles, tandis que celles dont le risque est inférieur à 3 % pourraient ne pas avoir besoin d'être dépistées du tout.

Cette approche évite un dépistage inutile pour les populations à très faible risque. Cependant, comme le notent les auteurs, nous devrions également envisager des tests de dépistage plus précis pour les individus à haut risque afin d'améliorer l'efficacité — même si ces tests sont plus invasifs. Cette stratégie nécessite une interaction active entre les professionnels de santé et les patients pour identifier le risque individuel et trouver un équilibre entre l'aide médicale et les préférences personnelles.

Les auteurs soulignent qu'une bonne sensibilisation au risque de cancer améliore considérablement l'adhésion aux programmes de prévention. Lorsque les personnes comprennent leur propre risque, elles sont plus susceptibles de suivre les mesures de prévention recommandées.

Proposer un traitement préventif par un médicament — qui comporte des effets secondaires possibles et nécessite une utilisation à long terme — rend particulièrement importante la stratification des personnes en fonction de leur risque individuel. Un risque de maladie plus élevé peut justifier un rapport risque-bénéfice différent pour une intervention médicamenteuse spécifique.

L'un des principaux défis de la recherche sur la prévention du cancer est le temps. Les grandes études de cohorte sur la prévention du cancer, en particulier pour le cancer colorectal, peuvent prendre au moins dix ans avant de produire des preuves d'un effet sur les événements liés au cancer. Les auteurs soulignent que le succès de la recherche sur la prévention des événements cardiovasculaires était basé sur des études utilisant des biomarqueurs substituts fiables — des indicateurs mesurables qui peuvent prédire les résultats plus rapidement. Cela soutient l'idée que les interventions préventives peuvent montrer leur efficacité à court et moyen terme, mais cela met également en évidence le besoin urgent de trouver et de valider des biomarqueurs efficaces pour identifier les individus à haut risque et prédire la performance d'une intervention préventive.

Le rôle des adénomes comme signe d'alerte

Le principal marqueur clinique pour la prévention du cancer colorectal est l'adénome, un type de polype considéré comme une lésion précancéreuse. L'ablation des polypes réduit le risque de développer un cancer colorectal. La détection et la récurrence des adénomes peuvent également être utilisées pour évaluer si les interventions médicamenteuses préventives sont efficaces.

Une méta-analyse très récente d'essais cliniques randomisés comparant l'utilisation quotidienne d'aspirine à un placebo chez des individus en bonne santé a montré des résultats intrigants — et quelque peu contradictoires :

• Une réduction significative de 22 % de l'incidence des lésions avancées (définies comme des adénomes avec composant villos, des adénomes d'au moins 1 cm de diamètre, des adénomes présentant une dysplasie de haut grade, et/ou un cancer invasif) a été observée à 5 ans — mais pas à 3 ou 10 ans.
• L'effet sur les lésions avancées était limité aux doses moyennes à élevées d'aspirine (au moins 300 mg par jour).
• Une tendance opposée a été observée pour les adénomes dans leur ensemble : une réduction significative de 16 % a été observée à 3 ans avec l'aspirine à faible dose (pas plus de 160 mg par jour).
• Aucune différence n'a été observée dans les événements indésirables entre les groupes aspirine et placebo.

Les auteurs notent que la principale limite dans l'interprétation de ces données est l'absence d'informations sur la durée de la prise d'aspirine. Il est intéressant de constater que l'effet positif sur les adénomes apparaît précocement avec une dose plus faible, tandis que l'effet sur les lésions avancées se manifeste plus tardivement avec des doses plus élevées. Cela suggère que l'aspirine à faible dose et à forte dose peuvent influencer différents aspects de la biologie de la maladie — un thème que l'article revient dans sa discussion sur le mode d'action de l'aspirine dans l'organisme.

Une revue systématique et une méta-analyse distinctes menées par Veettil et ses collègues ont examiné des populations antécédents de cancer colorectal ou d'adénomes. Cette analyse a montré que la prise d'aspirine à faible dose pendant 2 à 4 ans réduisait significativement la récurrence de tout adénome, bien que les données concernant les adénomes avancés soient moins robustes. Les inhibiteurs sélectifs du COX-2 (une classe d'anti-inflammatoires appelés coxibs) ont également réduit significativement la récurrence des adénomes. Cependant, les données suggéraient une tendance à l'augmentation du risque après l'arrêt du médicament, en particulier pour les coxibs.

Un autre grand essai de dépistage du cancer avec un suivi médian de 13 ans a examiné les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) classiques. La prise d'ibuprofène à raison de 30 comprimés ou plus par mois contre moins de 4 comprimés par mois a diminué le risque d'adénomes distaux avancés chez les individus à risque standard. L'aspirine s'est révélée plus efficace sur la récurrence des adénomes pour la même comparaison de posologie. Les deux AINS ont montré un effet préventif sur l'incidence du cancer — à l'exception du cancer rectal. Les auteurs notent plusieurs limites de cette étude, notamment les données manquantes sur l'utilisation des AINS avec les adénomes proximaux, les doses spécifiques prises et la modification éventuelle de l'utilisation des AINS après l'évaluation initiale. Ces lacunes rendent difficile une interprétation fiable des résultats.

Aspirine et cancer colorectal : ce que montre la recherche

Plusieurs lignes de preuves cliniques soutiennent le rôle potentiel de l'aspirine dans la prévention du cancer. Cependant, son utilisation dans la pratique clinique quotidienne a été freinée par le risque possible d'effets secondaires — principalement les saignements.

La méta-analyse historique de Rothwell

L'une des analyses les plus importantes dans ce domaine est la méta-analyse réalisée par Rothwell et ses collègues. Elle comprenait huit essais cliniques randomisés initialement conçus pour la prévention primaire ou secondaire des maladies vasculaires. Les participants ont été assignés au hasard à recevoir de l'aspirine ou un placebo, les doses d'aspirine couvrant une large plage allant de 75 à 1200 mg par jour.

Les résultats étaient frappants. Les données ont montré une réduction des décès dus à divers cancers à partir de la cinquième année de suivi. Au cours de la deuxième décennie, spécifiquement pour le cancer colorectal, il y a eu une réduction statistiquement significative de 49 % des décès par cancer, qui est restée une réduction de 40 % avec un suivi encore plus long.

Plus remarquablement encore, l'aspirine a réduit l'incidence et la mortalité du cancer colorectal même à la faible dose de 75 mg par jour — la dose couramment utilisée pour la prévention des maladies cardiovasculaires. L'incidence du cancer du côlon a diminué de 24 % (p = 0,02), et pour le cancer du côlon proximal (cancer du côté droit du côlon), la réduction a atteint 55 % (p = 0,001). Pour le cancer rectal, une réduction de 10 % a été observée, mais elle n'était pas statistiquement significative.

Des analyses complémentaires des événements cancéreux dans les essais cliniques randomisés sur l'aspirine pour la prévention cardiovasculaire ont révélé trois résultats clés :

1. Des bénéfices détectables apparaissent à des doses quotidiennes aussi faibles que 75 mg.
2. L'effet préventif du cancer de l'aspirine semble saturable à faible dose — ce qui signifie que des doses 10 à 20 fois plus élevées n'étaient pas plus efficaces que les doses inférieures.
3. Un effet de prévention du cancer a été mis en évidence chez les hommes à haut risque cardiovasculaire traités par une formulation d'aspirine à libération contrôlée de 75 mg.

Études observationnelles : preuves corroborantes avec des schémas posologiques et temporels

Une méta-analyse récente d'études observationnelles a trouvé un risque relatif (RR) de 0,73 (IC à 95 %, 0,69–0,78) pour le cancer colorectal — ce qui signifie que les utilisateurs d'aspirine avaient un risque inférieur de 27 %. La même analyse a trouvé des réductions substantielles du risque pour d'autres cancers gastro-intestinaux :

• Cancer œsophagien à cellules squameuses : RR 0,67 (IC à 95 %, 0,57–0,79)
• Adénocarcinome de l'œsophage et de la cardie gastrique : RR 0,61 (IC à 95 %, 0,49–0,77)
• Cancer de l'estomac : RR 0,64 (IC à 95 %, 0,51–0,82)
• Cancer du pancréas : RR 0,78 (IC à 95 %, 0,68–0,89)
• Cancer du foie et des voies biliaires : RR 0,62 (IC à 95 %, 0,44–0,79)

La réduction du risque observée était similaire entre le cancer du côlon et le cancer rectal dans cette analyse. Contrairement aux méta-analyses d'essais randomisés, cette étude observationnelle a détecté une relation dose-réponse. En examinant les données de 11 études, une réduction significative du risque de 10 % avec 75 mg par jour, augmentant à une réduction de 50 % avec 500 mg par jour. Une réduction du risque dépendante du temps a également été observée sur 22 études : des réductions de 4 %, 19 % et 29 % ont été observées à un, cinq et dix ans de traitement, respectivement.

Le moment est important : avant et après le diagnostic

Des études observationnelles récentes ont renforcé la preuve que l'utilisation régulière d'aspirine réduit le risque de cancer colorectal et la mortalité spécifique. Lorsque les chercheurs ont stratifié les données selon que l'aspirine était prise avant ou après un diagnostic de cancer, l'utilisation d'aspirine avant et après le diagnostic a toutes deux montré une réduction de la mortalité de 30 à 40 % significative.

La constatation selon laquelle une utilisation prolongée d'aspirine avant un diagnostic de cancer colorectal non métastatique pourrait être associée à une mortalité spécifique au cancer colorectal plus faible après le diagnostic est cohérente avec l'idée que l'aspirine pourrait inhiber la propagation de cellules cancéreuses microscopiques (micrométastases) avant même que le cancer ne soit diagnostiqué.

Les chercheurs ont également exploré le lien entre la santé cardiovasculaire et le risque de cancer. Lau et ses collègues ont montré que les facteurs de risque standard de maladie cardiovasculaire sont associés à un risque accru de cancer futur chez les participants à l'étude Framingham Heart Study (FHS) et à l'étude Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease (PREVEND). Ces études de cohorte observationnelles prospectives, longitudinales et basées sur la communauté suggèrent que l'association entre la santé cardiovasculaire et le cancer futur pourrait être attribuable à des facteurs de risque partagés.

Zhang et ses collègues ont mené une étude avec une grande population et un suivi prolongé, fournissant la preuve qu'un bénéfice clair de l'aspirine n'est détecté qu'après 10 ans d'utilisation — et que le bénéfice persiste que les personnes continuent ou non de prendre de l'aspirine. Cette période de latence de 10 ans avant l'apparition du bénéfice de la chimioprévention à base d'aspirine a été démontrée dans plusieurs études.

L'essai CAPP2 : une preuve clé pour le syndrome de Lynch

Le programme de prévention des adénomes/carcinomes colorectaux 2 (CAPP2) est l'essai phare examinant spécifiquement l'utilisation de l'aspirine dans le syndrome de Lynch. L'étude a recruté 861 participants au syndrome de Lynch qui ont été assignés aléatoirement pour recevoir 600 mg d'aspirine par jour versus un placebo.

Les résultats initiaux n'étaient pas immédiatement convaincants, et les analyses précoces ont montré des résultats contradictoires. Cependant, avec un suivi plus long, une réduction significative de l'incidence et de la mortalité du cancer colorectal est devenue apparente — similaire à ce qui a été observé dans les études sur le cancer colorectal sporadique (non héréditaire). De manière critique, ce bénéfice a été obtenu avec une durée médiane de traitement relativement courte de seulement 2 ans.

Cette constatation soulève une question importante : si un cours relativement bref d'aspirine à forte dose peut produire une protection à long terme, des doses plus faibles — qui comportent moins d'effets secondaires — pourraient-elles être tout aussi efficaces ? L'essai CAPP3 en cours est conçu pour répondre exactement à cette question, en comparant différentes doses d'aspirine chez les porteurs du syndrome de Lynch.

Sur la base des principes pharmacologiques et des données cliniques provenant d'études sur le cancer colorectal sporadique, les auteurs estiment que l'effet préventif devrait également être réalisable avec une aspirine à faible dose. Les principales directives internationales suggèrent désormais que les professionnels de santé devraient discuter de la possibilité d'utiliser une aspirine à faible dose pour la prévention du cancer colorectal avec tous les porteurs du syndrome de Lynch.

Risques et effets secondaires : la préoccupation hémorragique

Le principal danger de la thérapie à l'aspirine à faible dose est le saignement, qui se produit car l'aspirine inhibe la fonction plaquettaire — et les plaquettes sont un composant critique de l'hémostase primaire du corps (le processus qui arrête les saignements). Chez les patients d'âge moyen, le risque accru de saignement se traduit par un excès absolu estimé d'environ 1 à 2 complications hémorragiques majeures pour 1000 patients traités avec une aspirine à faible dose pendant un an. Le risque excessif est plus faible chez les jeunes personnes et substantiellement plus élevé chez les personnes âgées et celles ayant des antécédents de saignement ulcéreux.

La prise de décision clinique concernant l'utilisation de l'aspirine devrait être guidée par l'évaluation simultanée de trois facteurs : le risque de maladie cardiovasculaire, le risque de cancer colorectal et le risque de saignement.

Ce que dit le groupe de travail américain sur les services préventifs (USPSTF)

Le groupe de travail américain sur les services préventifs (USPSTF) a émis des recommandations spécifiques concernant l'utilisation de l'aspirine. Historiquement, l'USPSTF recommandait d'initier une aspirine à faible dose (81 mg/jour) pour la prévention primaire du cancer colorectal chez les adultes âgés de 50 à 59 ou 60 à 69 ans qui :

• Ont un risque de maladie cardiovasculaire sur 10 ans de 10 % ou plus
• Ne sont pas à risque accru de saignement
• Ont une espérance de vie d'au moins 10 ans
• Sont disposés à prendre quotidiennement une aspirine à faible dose pendant au moins 10 ans

En revanche, les preuves ont été jugées insuffisantes pour les personnes âgées de 50 ans et moins ou de 70 ans et plus. Sur la base de nouvelles analyses des essais de prévention primaire des maladies cardiovasculaires et des résultats de l'essai ASPREE, le USPSTF a depuis mis à jour ses recommandations. Pour les adultes âgés de 40 à 59 ans présentant un risque de maladie cardiovasculaire à 10 ans d'au moins 10 %, la décision de commencer l'aspirine à faible dose doit être individuelle. Le groupe de travail recommande désormais contre le début de l'aspirine à faible dose pour la prévention primaire des événements cardiovasculaires chez les adultes âgés de 60 ans ou plus — bien que les personnes qui ne présentent pas un risque accru de saignement et sont disposées à prendre de l'aspirine à faible dose quotidiennement soient plus susceptibles d'en bénéficier.

Une mise en garde pour les personnes âgées : L'essai ASPREE

L'essai ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly) a délivré un avertissement important contre l'utilisation de l'aspirine chez les personnes âgées. Cet vaste essai a inclus 19 114 participants d'un âge médian de 74 ans. Le suivi a été arrêté prématurément à 4,7 ans car l'utilisation de l'aspirine n'a pas amélioré le critère d'évaluation principal — la survie sans invalidité (définie comme la survie sans décès, démence ou invalidité physique persistante).

Pire encore, il y avait un taux plus élevé d'événements hémorragiques (saignements) dans le groupe aspirine, avec un rapport de cotes de 1,38 (IC à 95 %, 1,18–1,62). Plus préoccupant, la mortalité globale était plus élevée dans le bras aspirine (HR 1,14 ; IC à 95 %, 1,01–1,29), avec une contribution majeure de la mortalité liée au cancer (HR 1,31 ; IC à 95 %, 1,10–1,56).

Le message d'ASPREE est clair : chez les personnes âgées, le rapport bénéfice-risque de la prévention primaire par l'aspirine n'est pas favorable. La prévention du cancer n'est tout simplement pas réaliste dans une population âgée, car une longue période de traitement est nécessaire pour obtenir une protection anticancéreuse.

Comment l'aspirine agit dans le corps

L'aspirine — connue chimiquement sous le nom d'acide acétylsalicylique (ASA) — appartient à la classe de médicaments appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). À des doses thérapeutiques, les AINS agissent en inhibant la biosynthèse des prostanoides dans différents types cellulaires, produisant des effets anti-inflammatoires, antalgiques et antipyrétiques, ainsi qu'une incidence plus faible de certains effets secondaires (principalement les saignements et l'hypertension artérielle).

Ces actions thérapeutiques sont médiées principalement par l'inhibition de l'activité COX de l'enzyme COX-2 inductible. L'aspirine produit des effets antalgiques (anti-douleur) à des doses de 350–600 mg et des effets anti-inflammatoires à 1 200 mg.

Ce qui rend l'aspirine unique parmi les AINS est la manière dont elle se lie à ses cibles. Contrairement aux autres AINS, qui sont des inhibiteurs réversibles rapides ou lents des enzymes COX, la liaison de l'aspirine au site actif de la COX est suivie d'une modification covalente irréversible — spécifiquement, l'acétylation d'un résidu sérine spécifique situé à la position 529 dans la COX-1 et 516 dans la COX-2. Une fois acétylées, ces enzymes COX ne peuvent plus convertir l'acide arachidonique en prostaglandine G2 et H2, les substrats communs nécessaires à la production de divers prostanoides.

Pourquoi l'aspirine à faible dose est spéciale : Le lien avec les plaquettes

L'aspirine a une demi-vie courte dans le corps — seulement environ 20 minutes. Cela signifie que la durée de son effet pharmacologique dépend de la rapidité avec laquelle la nouvelle protéine COX-2 est synthétisée. Dans les cellules possédant un noyau, le renouvellement de la COX-2 est rapide, donc l'aspirine doit être administrée toutes les 4 à 6 heures pour maintenir un effet persistant. Prendre de l'aspirine une fois par jour à des doses moyennes à élevées ne produit qu'une inhibition transitoire de l'activité COX-2.

Les plaquettes, cependant, sont différentes. Elles ne possèdent pas de noyau et n'expriment pas la COX-2. L'inactivation irréversible de la COX-1 dans les plaquettes par l'aspirine est de longue durée car les plaquettes ne peuvent pas facilement synthétiser de nouvelle protéine COX-1. C'est pourquoi de faibles doses d'aspirine (75–100 mg) administrées une fois par jour sont suffisantes pour provoquer une inhibition quasi complète et persistante de l'activité COX-1 plaquettaire tout au long de l'intervalle entre les prises.

Un autre aspect fascinant de la pharmacodynamique de l'aspirine est que le médicament a une action inhibitrice précoce sur la COX-1 plaquettaire dans la circulation présystémique — c'est-à-dire avant que le médicament n'atteigne le foie et ne soit partiellement inactivé. Cette propriété unique de l'aspirine à faible dose explique sa sécurité gastro-intestinale améliorée par rapport à l'aspirine à forte dose ou aux AINS non aspirine.

Les auteurs notent que les résultats de l'essai Thrombosis Prevention Trial offrent des insights mécanistiques importants. L'effet anticancéreux de l'aspirine était apparent chez les hommes à haut risque cardiovasculaire traités avec une formulation d'aspirine à libération contrôlée de 75 mg, qui produisait des concentrations très faibles d'aspirine dans la circulation systémique (environ 0,29 µM). Cette formulation a été spécifiquement conçue pour maximiser l'inhibition de la COX-1 plaquettaire dans la circulation pré-hépatique tout en minimisant l'inhibition de la COX-2 ailleurs dans le corps. En d'autres termes, le médicament agissait principalement comme un agent antiplaquettaire avec des effets systémiques limités.

Un soutien supplémentaire provient de l'étude Women's Health Study, où une réduction du risque de cancer colorectal a été détectée lors du suivi observationnel à long terme des participants qui prenaient 100 mg d'aspirine un jour sur deux versus placebo. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'effet préventif du cancer de l'aspirine peut essentiellement reproduire son effet antiplaquettaire — il est de longue durée et saturable à faibles doses.

Alors, comment les plaquettes se connectent-elles au cancer du côlon ? Les plaquettes deviennent activées en réponse à des facteurs environnementaux, à la rupture de plaque athérosclérotique et aux lésions de la muqueuse intestinale. Les plaquettes activées libèrent un vaste éventail de médiateurs qui peuvent déclencher de nombreuses voies de signalisation et provoquer un « changement phénotypique » dans l'environnement cellulaire du stroma tissulaire. Ces événements altèrent les interactions entre les cellules épithéliales et stromales, créant un environnement tissulaire qui favorise la néoplasie intestinale (croissance anormale). Un événement clé est la production accrue de prostaglandine E2 (PGE2) dans la muqueuse intestinale, qui se produit aux premiers stades du développement tumoral par l'activité COX-1, en association avec la suppression de l'enzyme dégradant les prostaglandines 15-prostaglandin déshydrogénase (15-PGDH). Plus tard, la COX-2 est induite et augmente davantage la production de PGE2, favorisant les adénomes colorectaux et leur progression vers l'adénocarcinome.

Effets directs sur la paroi du côlon

Le développement d'un nouveau biomarqueur — mesurant l'acétylation de la COX-1 au niveau de la sérine 529 — a permis aux chercheurs de montrer que l'aspirine à faible dose acétyle réellement la COX-1 de la muqueuse colorectale normale, bien que dans une moindre mesure que celle des plaquettes. Cet effet est associé à une production réduite de PGE2 dépendante de la COX-1 dans la muqueuse colorectale et à une réduction de sa capacité à induire la phosphorylation de la protéine ribosomique S6 (p-S6). Le rapport p-S6/S6 est associé à la progression tumorale. Ainsi, l'effet antitumoral de l'aspirine à faible dose peut également fonctionner en empêchant la phosphorylation de S6 par inhibition de la génération de PGE2 dépendante de la COX-1 dans la muqueuse colorectale — ce qui signifie que l'aspirine a un effet direct et local dans le côlon, pas seulement un effet indirect via les plaquettes.

Une production accrue de PGE2 peut également perturber les processus normaux de mort cellulaire (apoptose), permettant aux cellules affectées d'accumuler des mutations génétiques et finalement de perdre le contrôle prolifératif. De plus, elle peut supprimer les fonctions immunitaires et aider les tumeurs à échapper à la surveillance immunitaire.

Ainsi, l'aspirine à faible dose peut affecter les événements précoces de la formation tumorale intestinale par deux voies : indirectement, en inhibant la fonction plaquettaire, et en partie directement, en affectant la production de PGE2 dépendante de la COX-1 dans la muqueuse intestinale elle-même.

L'aspirine peut-elle prévenir l'induction de la COX-2 ?

L'induction de la COX-2 dans la muqueuse colorectale est associée à une augmentation aberrante de la production de PGE2, favorisant la progression des adénomes colorectaux vers des adénocarcinomes. Les auteurs proposent que l'activation plaquettaire contribue à l'induction de la COX-2, d'abord dans le compartiment stromal, puis dans les cellules épithéliales du côlon et du rectum. L'aspirine à faible dose peut prévenir indirectement l'induction de la COX-2 en limitant la fonction plaquettaire.

Il reste à démontrer si l'aspirine à faible dose peut également inhiber directement l'activité de la COX-2 colorectale et la biosynthèse de PGE2. On ignore également si des doses plus élevées d'aspirine pourraient produire une inhibition plus profonde de la COX-2, améliorant ainsi l'effet anticancéreux. Des études mécanistiques sont en cours dans le laboratoire de la co-auteure Paola Patrignani pour répondre à ces questions, en utilisant un nouveau biomarqueur de l'aspirine qui évalue l'étendue de l'acétylation de la COX-2 au niveau de la sérine 516 dans les tissus cancéreux colorectaux, ainsi que des mesures de la biosynthèse des prostanoides dans des biopsies cancéreuses de patients traités par des doses faibles et moyennes d'aspirine.

Biomarqueurs : vers une thérapie à l'aspirine personnalisée

L'article décrit comment les plaquettes peuvent capter des protéines circulantes et des ARN/microARN du sang, acquérant ainsi un répertoire moléculaire qui reflète la condition clinique spécifique de l'individu. L'analyse du contenu des plaquettes (et des microvésicules dérivées des plaquettes) — y compris l'ensemble complet des transcrits d'ARN (transcriptomique) ou des protéines (protéomique) — promet d'être une approche novatrice pour développer une thérapie à l'aspirine personnalisée.

La médecine de précision vise à adapter le traitement médicamenteux à des individus ou populations spécifiques, améliorant l'efficacité tout en réduisant les effets secondaires. Cependant, la sélection de la bonne population cible nécessite des informations sur les biomarqueurs génétiques et autres, combinées aux facteurs environnementaux et de mode de vie de chaque personne. Ces données patient détaillées peuvent être intégrées à l'aide de la pharmacologie des systèmes quantitatifs — des approches structurées qui combinent ontologie, analytique, mathématiques et statistiques pour prédire l'efficacité et la sécurité des médicaments au cas par cas. À l'avenir, la sélection des patients pour le traitement par aspirine et la dose optimale pourraient être déterminées à l'aide d'algorithmes d'apprentissage automatique basés sur des informations démographiques, cliniques, génétiques et biochimiques, y compris l'indice de masse corporelle (IMC), le statut diabétique, les antécédents de maladie cardiovasculaire, le statut tabagique, les variants génétiques, le statut inflammatoire, le microenvironnement (y compris le microbiote et le statut de méthylation de l'ADN) et les facteurs de risque de susceptibilité aux saignements.

Recherche en cours : l'avenir de la prévention par l'aspirine

Plusieurs essais cliniques explorent activement l'utilisation optimale de l'aspirine pour la prévention du cancer. L'essai randomisé ADD-Aspirin étudie la dose d'aspirine nécessaire pour prévenir les récidives et améliorer la survie dans les cancers colorectaux, gastro-œsophagiens, du sein et de la prostate. Cette étude comporte trois bras pour les personnes de moins de 75 ans (placebo, 100 mg ou 300 mg d'aspirine quotidienne) et deux bras pour celles de 75 ans et plus (placebo ou 100 mg d'aspirine quotidienne).

Les données précoces de la phase d'amorçage en ouvert, disponibles pour 2253 participants, sont encourageantes : la dyspepsie de grade 1–2 (indigestion) était l'effet indésirable le plus fréquent (11 %), et seulement 0,5 % des participants ont signalé des effets secondaires de grade 3.

L'essai CAPP3 en cours chez les porteurs du syndrome de Lynch abordera spécifiquement la question de savoir si des doses plus faibles d'aspirine sont aussi efficaces que la dose de 600 mg utilisée dans l'essai CAPP2.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Pour les porteurs du syndrome de Lynch, les preuves examinées dans cet article ont plusieurs implications importantes :

• La prévention est possible. L'essai CAPP2 a démontré que l'aspirine peut réduire significativement le risque de cancer colorectal chez les porteurs du syndrome de Lynch, même avec une période de traitement relativement courte d'environ 2 ans.
• La faible dose peut être efficace. Bien que l'essai CAPP2 ait utilisé 600 mg par jour, les données pharmacologiques et les études sur le cancer colorectal sporadique suggèrent que l'aspirine à faible dose (75–100 mg par jour) pourrait offrir une protection similaire avec moins d'effets secondaires.
• Les effets prennent du temps. Les bénéfices préventifs contre le cancer de l'aspirine émergent généralement après 10 ans d'utilisation, il est donc important de commencer plus tôt dans la vie.
• Pour tout le monde. L'essai ASPREE met en garde contre le début de l'aspirine chez les personnes de plus de 70 ans. Le risque individuel de saignement doit être pesé par rapport aux bénéfices potentiels.
• La médecine de précision arrive. Les approches futures pourraient utiliser des données génétiques, moléculaires et cliniques pour déterminer qui bénéficiera le plus de l'aspirine et à quelle dose.

Les auteurs déclarent clairement : « Nous visons à promouvoir systématiquement cette intervention auprès de tous les porteurs du syndrome de Lynch. » Ils estiment que, sur la base des preuves actuelles, l'effet préventif de l'aspirine dans le syndrome de Lynch est suffisamment bien établi pour qu'il devrait être proposé à chaque porteur qui ne présente pas de contre-indications.

Limitations de la recherche actuelle

Les auteurs reconnaissent plusieurs limites dans les bases de preuves :

• Analyses post hoc. La plupart des données sur les résultats cancéreux proviennent d'essais initialement conçus pour étudier la maladie cardiovasculaire, ce qui signifie que les événements cancéreux n'étaient pas des critères principaux prédéfinis. Cela limite la force des conclusions.
• Résultats contradictoires des essais. Une méta-analyse d'essais sur l'aspirine chez des individus en bonne santé a montré une réduction des lésions avancées à 5 ans, mais pas à 3 ou 10 ans, et cet effet n'a été observé qu'à des doses plus élevées — tandis que les doses plus faibles ont réduit les adénomes à 3 ans. Ces schémas complexes ne sont pas encore entièrement compris.
• Informations manquantes sur la posologie. Les études observationnelles manquent souvent de détails précis sur la dose exacte, la durée et la régularité de la prise d'aspirine au fil du temps.
• Dose optimale inconnue. Il reste à confirmer si les doses plus faibles (75–100 mg) sont aussi efficaces que la dose de 600 mg utilisée dans l'essai CAPP2, ce qui sera établi par l'essai en cours CAPP3.
• Preuves directes limitées pour l'inhibition du COX-2 colorectal. On ne sait pas encore si l'aspirine à faible dose inhibe directement le COX-2 dans les tissus colorectaux ou si ses effets sont entièrement médiés par les plaquettes et le COX-1 muqueux.
• Prudence chez les personnes âgées. L'essai ASPREE suggère que l'aspirine peut augmenter la mortalité chez les personnes âgées, soulignant que l'âge doit être un facteur central dans la prise de décision.

Recommandations pour les porteurs du syndrome de Lynch

Sur la base des preuves présentées dans cet article, les auteurs et l'Association italienne pour l'étude des tumeurs gastro-intestinales familiales et héréditaires (A.I.F.E.G.) offrent les conseils pratiques suivants :

1. Engagez la conversation. Tous les porteurs du syndrome de Lynch devraient discuter de la prise d'aspirine pour la prévention du cancer colorectal avec leur professionnel de santé. Les principales directives internationales recommandent désormais cette discussion comme une prise en charge standard.
2. Envisagez l'aspirine à faible dose. Bien que l'essai définitif (CAPP2) ait utilisé 600 mg par jour, les preuves pharmacologiques et les données sur le cancer colorectal sporadique suggèrent que l'aspirine à faible dose (75–100 mg par jour) peut offrir un bénéfice comparable avec un meilleur profil de sécurité. L'essai en cours CAPP3 apportera des réponses plus définitives.
3. Évaluez les risques individuels. La décision de commencer l'aspirine doit prendre en compte le risque cardiovasculaire, le risque de cancer colorectal et le risque de saignement. Des antécédents de saignement ulcéreux, un âge avancé ou d'autres facteurs de risque de saignement peuvent rendre l'aspirine déconseillée.
4. Soyez patient. Les bénéfices préventifs du cancer de l'aspirine mettent des années à se manifester — les données suggèrent au moins 10 ans. Commencer plus tôt à l'âge adulte est donc plus susceptible d'apporter un bénéfice.
5. Ne commencez pas après 70 ans sans une réflexion approfondie. L'essai ASPREE met en garde contre l'initiation de l'aspirine chez les personnes âgées, où le risque de saignement et la mortalité globale peuvent dépasser les bénéfices.
6. Poursuivez votre participation au dépistage. L'aspirine est un complément — et non un remplacement — à la coloscopie régulière et aux autres dépistages du cancer colorectal. Les porteurs du syndrome de Lynch doivent poursuivre leur surveillance recommandée.
7. Suivez les mises à jour de la recherche. Les essais CAPP3 et ADD-Aspirin fourniront des données cruciales sur le dosage optimal et aideront le domaine à évoluer vers une prévention par l'aspirine véritablement personnalisée.

L'ère de la médecine de précision promet de transformer la prévention du cancer, passant d'une approche unique à une approche adaptée au profil génétique, aux marqueurs moléculaires et aux facteurs de risque personnels de chaque individu. Pour les porteurs du syndrome de Lynch, l'aspirine pourrait être l'un des premiers — et des plus accessibles — exemples de ce nouveau paradigme.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le syndrome de Lynch et pourquoi augmente-t-il le risque de cancer colorectal ?

Le syndrome de Lynch est un syndrome cancéreux héréditaire courant causé par des mutations génétiques. Les personnes porteuses de ces mutations présentent un risque vital considérablement élevé de cancer colorectal et d'autres cancers. Étant donné que ce risque est bien défini, les porteurs du syndrome de Lynch constituent un groupe idéal pour la prévention médicamenteuse du cancer, en utilisant des médicaments pour arrêter le cancer avant qu'il ne se développe.

L'aspirine peut-elle vraiment aider à prévenir le cancer colorectal chez les porteurs du syndrome de Lynch ?

Oui. L'essai fondateur CAPP2 a étudié 861 participants atteints du syndrome de Lynch qui prenaient 600 mg d'aspirine par jour ou un placebo. Avec un suivi prolongé, l'aspirine a réduit de manière significative l'incidence et la mortalité liées au cancer colorectal, bien que la durée médiane du traitement n'ait duré que environ 2 ans. Cet avantage semblait similaire à celui observé dans les études sur le cancer colorectal sporadique.

Quelle dose d'aspirine est recommandée pour les porteurs du syndrome de Lynch ?

L'essai CAPP2 a utilisé 600 mg par jour, mais des preuves pharmacologiques et des études sur le cancer colorectal sporadique suggèrent que l'aspirine à faible dose (75–100 mg par jour) pourrait offrir une protection similaire avec moins d'effets secondaires. L'essai CAPP3 en cours compare différentes doses d'aspirine chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch pour déterminer si des doses plus faibles sont tout aussi efficaces.

Quels sont les principaux effets secondaires ou risques liés à la prise quotidienne d'aspirine ?

Le principal danger est le saignement, car l'aspirine inhibe la fonction plaquettaire. Chez les patients d'âge moyen, ce risque accru se traduit par environ 1 à 2 complications hémorragiques majeures pour 1000 personnes traitées pendant un an. Le risque est plus faible chez les jeunes et considérablement plus élevé chez les personnes âgées et celles ayant des antécédents de saignement ulcéreux.

J'ai plus de 70 ans. Devrais-je envisager l'aspirine pour la prévention du cancer ?

L'essai ASPREE mené auprès de 19 114 personnes d'un âge médian de 74 ans a montré que l'aspirine n'améliorait pas la survie sans invalidité et augmentait les hémorragies ainsi que la mortalité toutes causes confondues. Par conséquent, il n'est généralement pas recommandé de commencer l'aspirine après l'âge de 70 ans à des fins de prévention primaire, sauf si votre professionnel de santé identifie un bénéfice clair qui l'emporte sur les risques.

Combien de temps dois-je prendre de l'aspirine pour constater un bénéfice en matière de prévention du cancer ?

Les bénéfices préventifs contre le cancer de l'aspirine mettent des années à se manifester. Plusieurs études montrent qu'un bénéfice clair est détecté après environ 10 ans d'utilisation. Cette période de latence de 10 ans est cohérente entre les études. Commencer plus tôt à l'âge adulte est donc plus susceptible d'apporter un bénéfice ; discutez donc du timing avec votre médecin.

Dois-je poursuivre le dépistage par coloscopie si je prends de l'aspirine ?

Oui. L'aspirine est un complément à la coloscopie régulière et aux autres dépistages du cancer colorectal, et non un substitut. Les porteurs du syndrome de Lynch doivent poursuivre leur surveillance recommandée même s'ils prennent de l'aspirine. L'aspirine réduit le risque, mais le dépistage reste essentiel pour la détection précoce et la prévention du cancer colorectal.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer l'aspirine pour la prévention du cancer colorectal lié au syndrome de Lynch ?

Un deuxième avis peut vous aider à peser les preuves concernant l'aspirine dans le syndrome de Lynch, y compris l'essai CAPP2 montrant que 600 mg par jour pendant environ 2 ans ont réduit le risque de cancer colorectal, et si une aspirine à faible dose (75–100 mg) pourrait être appropriée. Il est important de discuter du risque individuel de saignement, en particulier si vous avez plus de 70 ans, car l'essai ASPREE a trouvé une augmentation des hémorragies et de la mortalité chez les personnes âgées. Un deuxième avis peut clarifier si l'aspirine vous convient et comment elle s'intègre dans la surveillance par coloscopie. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Aspirin Colorectal Cancer Prevention in Lynch Syndrome- Recommendations in the Era of Precision Medicine

Authors: Davide Serrano, Paola Patrignani, Vittoria Stigliano, Daniela Turchetti, Stefania Sciallero, Franco Roviello, Alessandro D'Arpino, Ignazio Grattagliano, Salvo Testa, Cristina Oliani, Lucio Bertario, and Bernardo Bonanni

Journal: Genes, 2022, Volume 13, Issue 3, Article 460

DOI: 10.3390/genes13030460

Published: 3 March 2022

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and should not replace professional medical advice. Always consult your healthcare provider before starting, stopping, or changing any medication.