Daratumumab plus Lenalomid nach Transplantation: Bessere Ergebnisse für Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom in allen Risikogruppen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Verständnis des multiplen Myeloms und des Behandlungsumfelds
• Die AURIGA-Studie: Design und Teilnehmerinnen und Teilnehmer
• Wie die Studie durchgeführt wurde
• Wichtige Ergebnisse: Raten der MRD-negativen Konversion
• Ergebnisse in hochriskanten genetischen Untergruppen
• Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben
• Sicherheitsprofil bei älteren Patientinnen und Patienten sowie Schwarzen Patientinnen und Patienten
• Was dies für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Einschränkungen dieser Analyse
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In der AURIGA-Studie erhöhte die Zugabe von Daratumumab zur Lenalomid-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation die MRD-negative Konversion bei 12 Monaten auf 50,5 % gegenüber 18,8 % bei alleiniger Lenalomid-Gabe.
• Die gleiche Studie ergab ein um 47 % geringeres Risiko für eine Krankheitsprogression oder den Tod mit Daratumumab plus Lenalomid im Vergleich zu alleiniger Lenalomid-Gabe.
• Die Vorteile zeigten sich in allen Altersgruppen, ethnischen Gruppen und Zytogenetik-Risikokategorien, einschließlich Patienten mit hochriskanten genetischen Merkmalen.
• Unter den Patienten, die die modifizierten Hochrisikokriterien der IMS 2024 erfüllten, erreichten 41,2 % der mit Daratumumab plus Lenalidomid behandelten Patienten eine MRD-Negativität, gegenüber 0 % der allein mit Lenalidomid behandelten Patienten.
• Niedrige Blutzellzahlen und bestimmte Infektionen traten bei der Behandlung mit Daratumumab plus Lenalidomider häufiger auf; drei Todesfälle aufgrund von Nebenwirkungen der Behandlung ereigneten sich, alle bei älteren Patienten.

Warum diese Forschung wichtig ist

Multiples Myelom ist ein Krebs der Plasmazellen, einer Art weißer Blutkörperchen, die im Knochenmark vorkommen. Trotz großer Fortschritte in der Behandlung in den letzten zwei Jahrzehnten haben bestimmte Patienten weiterhin schlechte Prognosen – insbesondere solche mit hochriskanten genetischen Anomalien (HRCAs) in ihren Krebszellen.

Der Standardansatz für transplantationsfähige Patienten umfasst eine Induktionstherapie (Chemotherapie zur Schrumpfung des Tumors), gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) – einem Verfahren, bei dem die eigenen Stammzellen des Patienten entnommen werden, das Knochenmark mit Hochdosis-Chemotherapie zerstört wird und die Stammzellen zur Wiederherstellung des Knochenmarks zurückgegeben werden. Nach der Erholung von der Transplantation erhalten die Patienten in der Regel eine Erhaltungstherapie, um ein Wiederauftreten des Krebses zu verhindern. Lenalidomid (R) war bisher die Standard-Erhaltungstherapie.

Diese Studie untersucht, ob die Zugabe von Daratumumab – einer zielgerichteten Antikörpertherapie – zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie die Ergebnisse verbessern könnte, insbesondere für Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko.

Verständnis des multiplen Myeloms und des Behandlungsumfelds

Daratumumab ist ein humaner IgGκ-monoklonaler Antikörper, der auf ein Protein namens CD38 abzielt, das auf Myelomzellen gefunden wird. Es wirkt durch direkte Effekte auf den Tumor und durch Unterstützung des Immunsystems bei der Bekämpfung von Krebszellen. Aufgrund seiner günstigen Nutzenprofile ist Daratumumab bereits als Monotherapie für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom sowie in Kombination mit Standardbehandlungen sowohl für neu diagnostizierte als auch für rezidivierte Patienten zugelassen. Es ist der erste anti-CD38-Antikörper, der bei transplantationsfähigen, nicht-transplantationsfähigen und transplantationsunfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom über mehrere Phasen der Therapie hinweg – einschließlich Induktion, Konsolidierung und Erhaltung – einen Nutzen gezeigt hat.

Trotz rascher Fortschritte sagen bestimmte Patienten- und Krankheitsmerkmale weiterhin eine schlechte Prognose voraus, darunter Ethnizität (wobei schwarze Patienten historisch gesehen schlechtere Ergebnisse aufweisen), Alter und das Vorhandensein hochriskanter zytogenetischer Anomalien. Seit Jahrzehnten wurden hochriskante Zytogenetik durch das Vorliegen von einem oder mehreren der drei spezifischen chromosomalen Anomalien definiert:

• t(4;14) – eine Translokation zwischen Chromosom 4 und 14
• t(14;16) – eine Translokation zwischen Chromosom 14 und 16
• del(17p) – eine Deletion eines Teils von Chromosom 17

Diese „ursprüngliche“ Definition wurde später dahingehend überarbeitet, dass auch t(14;20) sowie ein Gain/Amplifikation von Chromosom 1q21 (Gain/Amp[1q21]) eingeschlossen wurden. Und im Jahr 2024 präsentierte die Internationale Myelom-Gesellschaft (IMS) eine aktualisierte Konsensdefinition für hochriskante Erkrankungen. Nach den Kriterien von 2024 umfasst eine hochriskante Erkrankung eines der folgenden Merkmale:

• del(17p) vorhanden in mindestens 20 % der Zellen
• Eine TP53-Mutation (eine genetische Veränderung in einem wichtigen Tumorsuppressorgen)
• Biallelische (beide Kopien) Deletion von 1p32
• Monoallelische (eine Kopie) Deletion von 1p32 in Kombination mit Gain/Amp(1q21)
• t(4;14), t(14;16) oder t(14;20) in Kombination mit Gain/Amp(1q21) und/oder monoallelischer del(1p32)
• Eine Kombination aus hohem Beta-2-Mikroglobulin (ß2M; größer als 5,5 mg/dL) bei normalem Kreatinin (kleiner als 1,2 mg/dL)

Da die Definition der IMS 2024 so neu ist, haben nur sehr wenige Studien Ergebnisse für Patienten berichtet, die diese aktualisierten Kriterien erfüllen. Diese Analyse hilft, diese Lücke zu schließen.

Die AURIGA-Studie: Design und Teilnehmer

Die AURIGA-Studie (ClinicalTrials.gov-Identifikator NCT03901963) ist eine randomisierte, phase-3-, offen-label-, aktiv-kontrollierte, multizentrische klinische Studie, die die erste Studie war, die darauf ausgelegt war, die Zugabe von subkutanem (unter die Haut) daratumumab zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom zu bewerten.

Die Studie rekrutierte Patienten von 52 Standorten in den Vereinigten Staaten und Kanada. Um teilnahmeberechtigt zu sein, mussten die Patienten mehrere wichtige Kriterien erfüllen:

• Zwischen 18 und 79 Jahre alt sein
• Neu diagnostiziertes multiples Myelom mit mindestens 4 vorangegangenen Zyklen der Induktionstherapie haben
• Hochdosis-Therapie und eine autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Induktion erhalten haben
• Innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation randomisiert werden
• Nie eine Anti-CD38-Antikörper-Behandlung erhalten haben
• Nach wie vor nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD-positiv) bei einem Empfindlichkeitsgrenzwert von 10⁻⁵ (was 1 Krebszelle in 100.000 normalen Zellen bedeutet) aufweisen, gemessen durch Sequenzierung der nächsten Generation
• Nach der Transplantation mindestens eine sehr gute partielle Remission (VGPR) oder besser erreicht haben
• Eine ECOG-Leistungsklasse (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0–2 haben, was bedeutet, dass sie voll aktiv oder gehfähig waren

Insgesamt wurden 200 Patienten rekrutiert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder daratumumab plus lenalidomide (D-R; n=99) oder alleiniges lenalidomide (R; n=101) zu erhalten. Bemerkenswert ist, dass 22 % der Patienten in der Studie schwarz waren – eine bedeutende und wichtige Repräsentation in einer klinischen Studie zum multiplen Myelom.

Der Behandlungsplan war wie folgt:

• Lenalidomid: Alle Patienten erhielten täglich 10 mg Lenalidomid an den Tagen 1–28 jedes 28-Tage-Zyklus, mit der Möglichkeit, die Dosis nach 3 Zyklen auf 15 mg zu erhöhen, wenn dies vertragen wird und nach Ermessen des Untersuchers.
• Daratumumab (nur D-R-Gruppe): Die Patienten erhielten 1800 mg daratumumab, formuliert mit rekombinanter humaner Hyaluronidase PH20 (2000 U/mL, unter Verwendung der ENHANZE®-Arzneimittelabgabe-Technologie) durch subkutane Injektion – wöchentlich während der Zyklen 1 und 2, alle 2 Wochen während der Zyklen 3 bis 6 und alle 4 Wochen ab Zyklus 7.

Die Behandlung wurde für einen geplanten maximalen Zeitraum von 36 Zyklen (ca. 3 Jahre) oder bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder wenn der Patient sich entschied, die Teilnahme abzubrechen, fortgesetzt.

Durchführung der Studie

Die Patienten wurden bei der Randomisierung nach dem zytogenetischen Risiko basierend auf der Einschätzung des Untersuchers stratifiziert (Standardrisiko/unklar versus Hochrisiko), wobei das Hochrisiko ursprünglich als das Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien definiert war: del(17p), t(4;14) oder t(14;16).

Der primäre Endpunkt – das Hauptmaß des Erfolgs – war die MRD-negative Konversionsrate von der Baseline bis zu 12 Monaten der Erhaltungstherapie. Dies war definiert als der Anteil der Patienten, die von nachweisbarer MRD zu einem MRD-negativen Status (bei einem Empfindlichkeitsgrenzwert von 10⁻⁵) innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Erhaltungstherapie konvertierten, ohne dass es zu einer Krankheitsprogression kam oder eine nachfolgende Anti-Myelom-Therapie begonnen wurde.

Die MRD wurde durch Sequenzierung der nächsten Generation von Knochenmarkaspiraten in einem zentralen Labor mit dem clonoSEQ®-Assay (Adaptive Biotechnologies) bewertet, wobei eine minimale Nachweisgrenze von 10⁻⁵ verwendet wurde. Knochenmarkproben wurden beim Screening sowie nach 12, 18, 24 und 36 Monaten der Erhaltungstherapie innerhalb eines akzeptierten Zeitfensters von ±30 Tagen um den geplanten Termin herum entnommen.

Das Ansprechen und die Krankheitsprogression wurden anhand eines validierten computerbasierten Algorithmus gemäß den 2016er-Antwortkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) bewertet.

Diese post hoc (nachträgliche) Untergruppenanalyse wurde zum Zeitpunkt der primären Analyse durchgeführt, die erfolgte, nachdem alle randomisierten Patienten entweder 12 Monate der Erhaltungstherapie abgeschlossen, eine Krankheitsprogression erlitten hatten, verstorben waren oder die Studienbehandlung abgebrochen hatten. Die Analyse untersuchte die Ergebnisse in mehreren klinisch relevanten Untergruppen: Rasse (Schwarz oder Weiß), Alter (unter 65 Jahre oder 65 Jahre und älter), ISS-Krankheitsstadium bei Diagnosestellung (I, II oder III), basales Ansprechen (VGPR oder komplette Remission oder besser) sowie das zytogenetische Risiko nach den ursprünglichen, überarbeiteten und modifizierten IMS-2024-Kriterien.

Für das zytogenetische Risiko in dieser Analyse wurden mehrere wichtige Definitionen verwendet:

• Ursprüngliche Kriterien: Vorliegen von del(17p), t(4;14) und/oder t(14;16)
• Überarbeitete Kriterien: Vorliegen von del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) und/oder Gain/Amp(1q21)
• Modifizierte IMS-2024-Kriterien: Vorliegen von del(17p) in ≥20 % der Zellen; del(1p32), das gemeinsam mit Gain/Amp(1q21) auftritt; oder t(4;14), t(14;16) und/oder t(14;20), die gemeinsam mit Gain/Amp(1q21) und/oder del(1p32) auftreten

In der AURIGA-Studie wurden keine Daten zu TP53-Mutationen, zum Unterschied zwischen monoallelischem versus biallelischem del(1p32) sowie zu Beta-2-Mikroglobulin- und Kreatininwerten zum Zeitpunkt der Diagnose erhoben – daher wurden die IMS-2024-Kriterien basierend auf der Datenverfügbarkeit leicht modifiziert.

Wichtige Ergebnisse: Raten der MRD-negativen Konversion

Die primäre Analyse von AURIGA – die zuvor mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,3 Monaten berichtet wurde – ergab, dass die D-R-Erhaltungstherapie die MRD-negative (10⁻⁵) Konversionsrate nach 12 Monaten im Vergleich zu R allein signifikant verbesserte: 50,5 % versus 18,8 %. Dies entspricht einem Odds Ratio von 4,51 (95 %-Konfidenzintervall [KI], 2,37–8,57; P<0,0001), was bedeutet, dass Patienten in der D-R-Gruppe mehr als viermal so wahrscheinlich eine MRD-Negativität erreichten. Darüber hinaus war die D-R-Therapie mit einer 47 %igen Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod verbunden (Hazard Ratio [HR], 0,53; 95 %-KI, 0,29–0,97; P=0,0361).

Diese neue Untergruppenanalyse zeigt, dass der Nutzen der D-R-Therapie in jeder untersuchten Untergruppe konsistent war. Hier sind die Raten der MRD-negativen Konversion nach 12 Monaten für wichtige Patientengruppen:

• Patienten unter 65 Jahren: D-R 49,2 % (30/61) versus R 19,7 % (12/61); Odds Ratio (OR) 3,95 (95 %-KI, 1,76–8,85)
• Patienten 65 Jahre und älter: D-R 52,6 % (20/38) versus R 17,5 % (7/40); OR 5,24 (95 %-KI, 1,86–14,74)
• Weisse Patienten: D-R 46,3 % (31/67) versus R 20,6 % (14/68); OR 3,32 (95 %-KI, 1,55–7,10)
• Schwarze Patienten: D-R 60,0 % (12/20) versus R 16,7 % (4/24); OR 7,50 (95 %-KI, 1,85–30,34)
• ISS-Stadium I: D-R 47,5 % (19/40) versus R 21,1 % (8/38); OR 3,39 (95 %-KI, 1,25–9,19)
• ISS-Stadium II: D-R 46,4 % (13/28) versus R 18,9 % (7/37); OR 3,71 (95 %-KI, 1,23–11,25)
• ISS-Stadium III: D-R 65,2 % (15/23) versus R 13,0 % (3/23); OR 12,50 (95 %-KI, 2,83–55,25)
• VGPR beim Studienbeginn: D-R 38,0 % (27/71) versus R 15,5 % (11/71); OR 3,35 (95 %-KI, 1,50–7,46)
• Komplette Remission (≥CR) beim Studienbeginn: D-R 82,1 % (23/28) versus R 26,7 % (8/30); OR 12,65 (95 %-KI, 3,58–44,64)

Diese Zahlen zeigen, dass die Zugabe von daratumumab die Chancen auf ein tiefes Ansprechen unabhängig davon konsistent verbesserte, ob der Patient jünger oder älter war, weiß oder schwarz und ob eine frühe oder späte Krankheitsphase vorlag.

Ergebnisse in Hochrisiko-Genetik-Subgruppen

Einer der wichtigsten Aspekte dieser Analyse ist der Fokus auf Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik-Aberrationen – die Gruppe, die bei Standardtherapie typischerweise am schlechtesten abschneidet. Die Ergebnisse waren beeindruckend.

Nach den ursprünglichen Hochrisikokriterien (del[17p], t[4;14] und/oder t[14;16]):

• D-R erreichte eine MRD-negative Konversion bei 31,8 % (7/22) der Patienten im Vergleich zu nur 6,7 % (1/15) mit R allein (OR 6,53; 95 %-KI, 0,71–60,05)

Nach den überarbeiteten Hochrisikokriterien (Hinzufügen von t[14;20] und/oder Gain/Amp[1q21]):

• D-R erreichte eine MRD-negative Konversion bei 43,8 % (14/32) im Vergleich zu 13,3 % (4/30) mit R allein (OR 5,06; 95 %-KI, 1,43–17,88)

Nach den modifizierten Hochrisikokriterien der IMS 2024:

• D-R erreichte eine MRD-negative Konversion bei 41,2 % (7/17) im Vergleich zu 0 % (0/8) mit R allein

Unter den modifizierten Hochrisiko-Subgruppen der IMS 2024 erreichte kein Patient in der R-Gruppe eine MRD-negative Konversion, während die Raten bei D-R je nach spezifischer Aberration zwischen 20 % und 75 % lagen:

• ≥20 % del(17p): D-R 20,0 % (2/10) versus R 0 % (0/2)
• t(4;14)/(14;16)/(14;20) plus Gain/Amp(1q21) und/oder del(1p32): D-R 40,0 % (2/5) versus R 0 % (0/6)
• del(1p32) plus Gain/Amp(1q21): D-R 75,0 % (3/4) versus R keine in dieser Subgruppe

Für Patienten mit zytogenetisch ultra-hochrisikobehafteter Erkrankung – definiert als das Vorliegen von zwei oder mehreren überarbeiteten Hochrisiko-Zytogenetik-Aberrationen (HRCAs) – waren die Ergebnisse besonders ermutigend. Kein Patient in der R-Gruppe (0/10) erreichte eine MRD-negative Konversion, wohingegen 54,5 % (6/11) der Patienten in der D-R-Gruppe dies taten.

Ähnliche Trends zeigten sich für die gesamten Raten der MRD-negativen Konversion (zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Studie). Unter ultra-hochrisikobehafteten Patienten erreichten 63,6 % (7/11) in der D-R-Gruppe eine MRD-Negativität im Vergleich zu 0 % (0/10) in der R-Gruppe. In den modifizierten Hochrisiko-Subgruppen der IMS 2024 lagen die gesamten Konversionsraten bei D-R zwischen 40 % und 75 % versus 0 % bei R.

Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben

Das progressionsfreie Überleben (PFS) – die Zeitspanne, in der Patienten leben, ohne dass sich ihre Erkrankung verschlechtert – ist ein entscheidendes Maß für Patienten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,3 Monaten begünstigte das PFS D-R in allen Subgruppen, unabhängig von Alter, Ethnie, Krankheitsstadium oder zytogenetischem Risikostatus.

Die Hazard Ratios (wobei ein Wert unter 1,0 für D-R spricht) für die wichtigsten Zytogenetik-Subgruppen waren:

• Standardrisiko (ursprüngliche Kriterien): HR 0,59 (95 %-KI, 0,23–1,49)
• Hochrisiko (ursprüngliche Kriterien): HR 0,60 (95 %-KI, 0,21–1,70); medianes PFS in der D-R-Gruppe nicht erreicht versus 16,7 Monate in der R-Gruppe
• Überarbeitetes Standardrisiko (0 HRCAs): HR 0,69 (95%-KI, 0,24–1,95)
• Überarbeitetes Hochrisiko (≥1 HRCA): HR 0,53 (95%-KI, 0,21–1,31); medianes progressionsfreies Überleben in keiner der beiden Gruppen erreicht
• Modifiziertes IMS 2024 Standardrisiko: HR 0,42 (95%-KI, 0,16–1,07)
• Modifiziertes IMS 2024 Hochrisiko: HR 0,45 (95%-KI, 0,13–1,53); medianes PFS von 32,8 Monaten mit D-R versus 16,7 Monaten mit R
• 0 HRCAs: HR 0,69 (95%-KI, 0,24–1,95)
• 1 HRCA: HR 0,36 (95%-KI, 0,09–1,45)
• ≥2 HRCAs (ultrahohes Risiko): HR 0,61 (95%-KI, 0,17–2,25)
• Gain/Amp(1q21), unabhängig von anderen HRCAs: HR 0,46 (95%-KI, 0,13–1,59)

Bei Patienten mit isoliertem Gain/Amp(1q21) konnte der Behandlungseffekt nicht quantifiziert werden, da in der D-R-Gruppe keine PFS-Ereignisse (Krankheitsprogression oder Tod) auftraten, im Vergleich zu 4 Ereignissen in der R-Gruppe.

Diese Ergebnisse zeigen einen konsistenten Trend hin zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben unter D-R-Erhaltungstherapie, wobei die stärksten Effekte in den Hochrisikogruppen bei Verwendung der aktuellsten Definitionen für Hochrisiko-Krankheit beobachtet wurden.

Sicherheitsprofil bei älteren und schwarzen Patienten

Da ältere Patienten (65 Jahre und älter) und schwarze Patienten in klinischen Studien historisch unterrepräsentiert waren, untersuchten die Forscher gezielt die Sicherheitsergebnisse in diesen Gruppen. Die gute Nachricht: Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Zytopenien Grad 3/4 (niedrige Blutkörperchenwerte) wurden in beiden Altersgruppen berichtet, mit einer höheren Gesamtinzidenz in der D-R-Gruppe im Vergleich zu R:

• Unter 65 Jahre: D-R 52,5 % versus R 46,6 %
• 65 Jahre und älter: D-R 56,8 % versus R 47,5 %

Infektionen Grad 3/4 zeigten ein gemischtes Bild nach Alter:

• Unter 65 Jahre: D-R 18,6 % versus R 10,3 %
• 65 Jahre und älter: D-R 18,9 % versus R 17,5 % (ähnlich zwischen den Gruppen)

Schwere, behandlungsinduzierte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) waren unter jüngeren Patienten mit D-R höher (23,7 % versus 12,1 %), bei älteren Patienten jedoch ähnlich (40,5 % versus 37,5 %).

Die Häufigkeit von TEAEs, die zu einem Behandlungsabbruch führten, war in beiden Altersgruppen unter D-R höher: 11,9 % versus 6,9 % bei Patienten unter 65 Jahren und 18,9 % versus 10,0 % bei Patienten ab 65 Jahren.

Die Todesfälle aufgrund von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen waren insgesamt gering—nur 3 Todesfälle, alle traten bei älteren Patienten auf.

Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten?

Diese Analyse liefert starke Belege dafür, dass die Zugabe von daratumumab zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantationen Patientinnen und Patienten unabhängig von Alter, Ethnie oder zytogenetischem Risikostatus zugutekommt. Die Konsistenz der Ergebnisse in jeder untersuchten Untergruppe ist bemerkenswert.

Für schwarze Patientinnen und Patienten sind die Ergebnisse besonders bedeutsam. Schwarze Patientinnen und Patienten in der D-R-Gruppe erreichten eine MRD-negative Konversionsrate von 60,0 %—die höchste aller Alters- und Ethnie-Untergruppen—im Vergleich zu lediglich 16,7 % bei alleiniger Lenalidomid-Gabe (OR 7,50). Dies deutet darauf hin, dass die D-R-Erhaltungstherapie dazu beitragen kann, langjährige Ungleichheiten in den Behandlungsergebnissen beim multiplen Myelom zu verringern.

Für Patientinnen und Patienten mit hochriskanten zytogenetischen Aberrationen—insbesondere diejenigen, die die neuesten IMS-2024-Kriterien erfüllen oder eine ultra-hochrische Erkrankung (2 oder mehr Aberrationen) aufweisen—sind die Ergebnisse bahnbrechend. In der Gruppe mit modifizierten IMS-2024-Hochrisikokriterien erreichte kein Patient, der allein Lenalidomid erhielt, eine MRD-Negativität, während 41,2 % derjenigen, die D-R erhielten, MRD-negativ wurden. Selbst unter Patientinnen und Patienten mit den aggressivsten Krankheitsmerkmalen brachte die D-R-Erhaltungstherapie messbare und bedeutsame Vorteile.

Die Tatsache, dass sich die PFS-Trends selbst in den hochriskantesten Gruppen zugunsten von D-R entwickelten—mit einer Verdopplung der medianen PFS in einigen Analysen (32,8 Monate versus 16,7 Monate in der Gruppe mit modifizierten IMS-2024-Hochrisikokriterien)—unterstreicht den klinischen Wert dieses Kombinationsansatzes.

Einschränkungen dieser Analyse

Es ist wichtig zu verstehen, was diese Studie beweisen konnte und was nicht. Es sind mehrere Einschränkungen zu beachten:

• Dies ist eine post-hoc-Analyse. Die Untergruppenanalysen wurden durchgeführt, nachdem die Ergebnisse der Hauptstudie bekannt waren; sie waren daher explorativer Natur und keine vorab geplanten definitiven Tests.
• Kleine Untergruppengrößen. Viele der Untergruppen—insbesondere die hochriskanten zytogenetischen Gruppen—umfassten nur wenige Patientinnen und Patienten. Zum Beispiel erfüllten nur 17 Patientinnen und Patienten in der D-R-Gruppe und 8 in der R-Gruppe die Kriterien für modifizierte IMS-2024-Hochrisiko. Kleine Stichprobengrößen bedeuten breitere Konfidenzintervalle und weniger Sicherheit bezüglich der genauen Größe des Nutzens.
• Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen. Es gab ein Ungleichgewicht bei den ursprünglichen Hochrisiko-Zytogenetiekriterien (D-R, n=22; R, n=15), das hauptsächlich darauf zurückzuführen war, dass mehr Patientinnen und Patienten in der D-R-Gruppe eine del(17p) aufwiesen. Dies wurde dadurch verursacht, dass die Untersucher zum Zeitpunkt der Randomisierung zytogenetische Bewertungen mit solchen aus den Screening- oder Diagnosedaten vermischten. Bemerkenswerterweise wies auch die Gruppe mit modifizierten IMS-2024-Hochrisikokriterien ein Ungleichgewicht auf, mit mehr Hochrisikopatientinnen und -patienten in der D-R-Gruppe (17 versus 8)—trotzdem zeigte D-R starke Vorteile.
• Modifizierte IMS-2024-Kriterien. Da keine Daten zu TP53-Mutationen, Beta-2-Mikroglobulin und Kreatininwerten zum Diagnosezeitpunkt oder zu monoallelen versus biallelen del(1p32) erhoben wurden, konnten die vollständigen IMS-2024-Kriterien nicht exakt wie beabsichtigt angewendet werden.
• Follow-up-Dauer. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 32,3 Monate, was für die Bewertung langfristiger Ergebnisse beim multiplen Myelom relativ kurz ist.
• Die statistische Signifikanz für die PFS in Untergruppen wurde nicht erreicht. Obwohl sich die Trends konsistent zugunsten von D-R entwickelten, kreuzten die Konfidenzintervalle der PFS-Hazard-Ratios in den Untergruppen den Wert 1,0, was bedeutet, dass die PFS-Vorteile auf Untergruppenebene nicht statistisch signifikant waren—obwohl die primäre Analyse insgesamt einen signifikanten Nutzen zeigte.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie sollten Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die sich einer autologen Stammzelltransplantation unterziehen, Folgendes mit ihrem Behandlungsteam besprechen:

1. Fragen Sie nach Erhaltungsoptionen nach der Transplantation. Die Zugabe von daratumumab zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhöhte die MRD-negativen Konversionsraten erheblich (50,5 % versus 18,8 %) und reduzierte das Risiko für Progression oder Tod um 47 % im Vergleich zu alleiniger Lenalidomid-Gabe.
2. Kennen Sie Ihren zytogenetischen Risikostatus. Das Verständnis darüber, ob Ihr Myelom hochrisikante genetische Merkmale aufweist—einschließlich der neuesten IMS-2024-Kriterien wie del(17p) in ≥20 % der Zellen, TP53-Mutationen oder Kombinationen von Aberrationen—kann bei der Behandlungswahl helfen. Fragen Sie Ihren Arzt, ob Ihre Tests die Bewertung dieser Marker umfassten.
3. Gehen Sie nicht davon aus, dass Hochrisiko hoffnungslos bedeutet. Selbst unter Patientinnen und Patienten mit ultra-hochriskanter Erkrankung (2 oder mehr hochrisikante Aberrationen) erreichten 54,5 % derjenigen, die D-R erhielten, eine MRD-Negativität, im Vergleich zu 0 % bei alleiniger Lenalidomid-Gabe.
4. Erwägen Sie MRD-Tests. Der MRD-Status ist ein starker Indikator dafür, wie gut die Behandlung anschlägt. Fragen Sie, ob MRD-Tests mittels Sequenzierung der nächsten Generation (z. B. clonoSEQ®) in Ihrem Fall verfügbar und empfohlen sind.
5. Rasse und Alter sollten die Behandlungsoptionen nicht einschränken. Die Vorteile der D-R-Erhaltungstherapie zeigten sich in allen Alters- und Bevölkerungsgruppen, einschließlich älterer Patienten (65+) und schwarzer Patienten, ohne dass zusätzliche Sicherheitsbedenken in diesen Populationen identifiziert wurden.
6. Erörtern Sie das Management von Nebenwirkungen. Obwohl D-R mit höheren Raten niedriger Blutwerte und bestimmten Infektionen verbunden war, waren schwerwiegende Ereignisse behandelbar und Todesfälle aufgrund von Behandlungsnebenwirkungen waren selten (insgesamt 3). Ihr Behandlungsteam kann bei der Überwachung und dem Management dieser Nebenwirkungen helfen.
7. Suchen Sie ein Zentrum auf, das Erfahrung mit Myelombehandlungen hat. Diese Studie wurde an 52 akademischen und gemeindebasierten Standorten in den USA und Kanada durchgeführt. Der Zugang zu klinischen Studien und erfahrener multidisziplinärer Versorgung kann einen bedeutenden Unterschied bei den Behandlungsergebnissen bewirken.

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine negative minimale Resterkrankung (MRD), und warum ist das wichtig?

Eine negative MRD bedeutet, dass keine Krebszellen bei einer Sensitivität von 1 zu 100.000 Zellen nachweisbar sind, gemessen durch Sequenzierung der nächsten Generation. In der AURIGA-Studie waren Patienten, die nach der Transplantation daratumumab plus lenalidomid erhielten, mehr als viermal so wahrscheinlich bis zum 12. Monat eine MRD-Negativität zu erreichen, im Vergleich zu denen, die nur lenalidomid erhielten. Der MRD-Status ist ein starker Indikator dafür, wie gut die Behandlung anschlägt.

Wer war für die AURIGA-Studie zugelassen?

Patienten im Alter von 18 bis 79 Jahren mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die mindestens vier Zyklen einer Induktionstherapie erhalten hatten, eine Hochdosis-Therapie und eine autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Induktion erhielten und innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation randomisiert wurden. Sie mussten MRD-positiv bei einer Sensitivität von 10⁻⁵ sein, mindestens ein sehr gutes Ansprechen nach der Transplantation erreicht haben und zuvor keine Behandlung mit einem anti-CD38-Antikörper erhalten haben.

Was waren die Hauptergebnisse der Zugabe von daratumumab zur lenalidomid-Erhaltungstherapie?

In der AURIGA-Studie erhöhte daratumumab plus lenalidomid (D-R) die Rate der MRD-negativen Konversion bis zum 12. Monat auf 50,5 % im Vergleich zu 18,8 % bei alleiniger Gabe von lenalidomid. D-R reduzierte auch das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 47 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von lenalidomid. Diese Vorteile zeigten sich in allen Altersgruppen, Bevölkerungsgruppen und Zytogenetik-Risikokategorien, einschließlich Hochrisiko-Erkrankungen.

Hat die Behandlung bei Patienten mit hochriskanten genetischen Merkmalen gewirkt?

Ja. In der AURIGA-Studie erreichten unter den Patienten, die die modifizierten Hochrisikokriterien von IMS 2024 erfüllten, 41,2 % der mit D-R Behandelten eine MRD-negative Konversion im Vergleich zu 0 % derjenigen, die nur lenalidomid erhielten. Bei Patienten mit ultrahochriskanten Erkrankungen (zwei oder mehr hochriskante Aberrationen) erreichten 54,5 % in der D-R-Gruppe eine MRD-Negativität im Vergleich zu 0 % in der Gruppe mit alleiniger Gabe von lenalidomid. Diese Ergebnisse stammen aus kleinen Untergruppen, daher sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Welche Nebenwirkungen wurden bei daratumumab plus lenalidomid berichtet?

In der AURIGA-Studie waren niedrige Blutwerte (Zytopenie Grad 3/4) bei D-R häufiger als bei alleiniger Gabe von lenalidomid: 52,5 % im Vergleich zu 46,6 % bei Patienten unter 65 Jahren und 56,8 % im Vergleich zu 47,5 % bei denen ab 65 Jahren. Auch Infektionen Grad 3/4 waren bei jüngeren Patienten mit D-R höher (18,6 % im Vergleich zu 10,3 %), aber bei älteren Patienten ähnlich (18,9 % im Vergleich zu 17,5 %). Drei Todesfälle aufgrund von Behandlungsnebenwirkungen traten auf, alle bei älteren Patienten.

Wie lange dauert die Erhaltungstherapie nach einer Stammzelltransplantation?

In der AURIGA-Studie wurde die Behandlung für maximal 36 Zyklen (ca. 3 Jahre) oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder wenn der Patient sich entschied, die Teilnahme zu beenden, fortgesetzt. Lenalidomid wurde täglich an den Tagen 1–28 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben. Daratumumab wurde subkutan wöchentlich während der Zyklen 1–2, alle 2 Wochen während der Zyklen 3–6 und ab Zyklus 7 alle 4 Wochen verabreicht.

Was sollte ich meinen Arzt bezüglich der Erhaltungstherapie nach der Transplantation fragen?

Fragen Sie nach Optionen für die Erhaltungstherapie nach der Transplantation, einschließlich der Frage, ob die Zugabe von daratumumab zu lenalidomid für Sie geeignet ist. Fragen Sie nach Ihrem zytogenetischen Risikostatus, einschließlich neuerer Marker wie del(17p) in mindestens 20 % der Zellen oder TP53-Mutationen. Fragen Sie, ob MRD-Tests mittels Sequenzierung der nächsten Generation verfügbar sind. Erörtern Sie das Management von Nebenwirkungen, da D-R mit höheren Raten niedriger Blutwerte und bestimmten Infektionen verbunden war.

Wann sollte ein Patient mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom eine zweite Meinung bezüglich der Erhaltungstherapie mit daratumumab plus lenalidomid nach einer Stammzelltransplantation in Betracht ziehen?

Eine zweite Meinung kann vor der Entscheidung für eine Erhaltungstherapie nach der Transplantation nützlich sein, insbesondere wenn der zytogenetische Risikostatus unklar ist. Hochrisiko-Merkmale umfassen del(17p) in mindestens 20 % der Zellen, TP53-Mutationen und Kombinationen von Aberrationen gemäß den Kriterien von 2024. Da viele Patienten nicht auf alle diese Marker getestet wurden, kann eine unabhängige Überprüfung klären, ob daratumumab plus lenalidomid geeignet ist. MRD-Tests mittels Sequenzierung der nächsten Generation informieren ebenfalls über diese Entscheidung. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Daratumumab plus lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma after transplant: AURIGA subgroup analyses.

Authors: Foster L, Anderson LD, Chung A, Chaulagain CP, Pettijohn E, Cowan AJ, Costello C, Larson S, Sborov DW, Shain KH, Silbermann R, Voorhees P, Krevvata M, Pei H, Patel S, Khare V, Cortoos A, Carson R, Lin TS, Badros A.

Journal: Blood Cancer Journal (2025) 15:154; published by Nature Publishing Group

DOI: https://doi.org/10.1038/s41408-025-01355-0

Clinical trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier NCT03901963

Funding/support: The study involved authors affiliated with Johnson & Johnson (the manufacturer of daratumumab) and multiple academic medical centers. The corresponding author is affiliated with the University of Virginia Division of Hematology Oncology.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in der Blood Cancer Journal veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine professionelle medizinische Beratung. Patienten sollten stets ihre behandelnden Ärzte bezüglich ihrer individuellen Behandlungspläne konsultieren.