移植后达雷妥尤单抗联合来那度胺：改善所有风险组多发性骨髓瘤患者的预后

目录

• 要点
• 为何这项研究至关重要
• 理解多发性骨髓瘤与治疗现状
• AURIGA研究：设计与参与者
• 研究是如何进行的
• 关键发现：MRD阴性转化率
• 高危遗传亚组中的发现
• 无进展生存期结果
• 老年患者与黑人患者的安全性特征
• 这对患者意味着什么
• 本分析的局限性
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 在AURIGA试验中，在干细胞移植后将达雷妥尤单抗添加到来那度胺维持治疗中，使12个月时的MRD阴性转化率从仅使用来那度胺的18.8%提高到50.5%。
• 同一试验发现，与仅使用来那度胺相比，达雷妥尤单抗联合来那度胺使疾病进展或死亡的风险降低了47%。
• 在各年龄段、种族群体和细胞遗传学风险类别中均观察到获益，包括具有高风险遗传特征的患者。
• 在符合修改版2024年高危标准的患者中，接受达雷妥尤单抗联合来那度胺治疗者中有41.2%实现微小残留病（MRD）阴性，而仅接受来那度胺治疗者为0%。
• 达雷妥尤单抗联合来那度胺组的血细胞计数降低和某些感染更为常见；有三例因治疗副作用导致的死亡，均发生在老年患者中。

为何这项研究至关重要

多发性骨髓瘤是一种浆细胞癌，浆细胞是存在于骨髓中的一种白细胞。尽管过去二十年间治疗取得了重大进展，但某些患者仍面临不良预后——尤其是那些癌细胞中存在高风险遗传异常（HRCAs）的患者。

对于适合移植的患者，标准方案包括诱导治疗（用于缩小肿瘤的化疗），随后是高剂量化疗和自体干细胞移植（ASCT）——该程序收集患者自身的干细胞，用高剂量化疗摧毁骨髓，然后将干细胞回输以重建骨髓。移植恢复后，患者通常会接受维持治疗以防止癌症复发。来那度胺（R）一直是标准的维持治疗方案。

本研究探讨在来那度胺维持治疗中加入达雷妥尤单抗——一种靶向抗体疗法——是否能改善预后，特别是对于复发高风险的患者。

了解多发性骨髓瘤与治疗现状

达雷妥尤单抗是一种人源IgGκ单克隆抗体，靶向骨髓瘤细胞上的一种名为CD38的蛋白质。它通过直接作用于肿瘤并帮助免疫系统攻击癌细胞来发挥作用。鉴于其良好的获益，达雷妥尤单抗已获批作为单一疗法用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者，并与标准治疗联合用于新诊断和复发患者。它是第一种在多个治疗阶段（包括诱导、巩固和维持）中证明对适合移植、不适合移植以及无法接受移植的新诊断多发性骨髓瘤患者均有获益的抗CD38抗体。

尽管进展迅速，但某些患者和疾病特征仍可预测不良预后，包括种族（黑人患者历史上预后较差）、年龄以及是否存在高风险细胞遗传学异常。数十年来，高风险细胞遗传学被定义为存在以下三种特定染色体异常之一：

• t(4;14) —— 4号染色体与14号染色体之间的易位
• t(14;16) —— 14号染色体与16号染色体之间的易位
• del(17p) —— 17号染色体部分缺失

这一“原始”定义后来被修订，还包括t(14;20)以及1q21染色体的获得/扩增（gain/amp[1q21]）。2024年，国际骨髓瘤学会（IMS）提出了更新的高危疾病共识定义。根据2024年标准，高危疾病包括以下任一情况：

• 至少20%的细胞中存在del(17p)
• TP53突变（关键抑癌基因中的遗传改变）
• 1p32的双等位基因（两个拷贝）缺失
• 1p32的单等位基因（一个拷贝）缺失联合1q21的获得/扩增
• t(4;14)、t(14;16)或t(14;20)联合1q21的获得/扩增和/或1p32的单等位基因缺失
• 高β2-微球蛋白（ß2M；大于5.5 mg/dL）与正常肌酐（小于1.2 mg/dL）的组合

由于IMS 2024定义非常新，很少有研究报告符合这些更新标准的患者的结果。本分析有助于填补这一空白。

AURIGA研究：设计与参与者

AURIGA研究（ClinicalTrials.gov标识符NCT03901963）是一项随机、III期、开放标签、阳性对照、多中心临床试验，是首个旨在评估在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中，于来那度胺维持治疗期间添加皮下注射daratumumab的研究。

该研究从美国和加拿大的52个中心招募了患者。为了符合资格，患者必须满足几个重要标准：

• 年龄在18至79岁之间
• 患有新诊断的多发性骨髓瘤，且至少接受过4个周期的诱导治疗
• 在开始诱导治疗后12个月内接受了大剂量化疗和自体干细胞移植
• 在移植后6个月内被随机分组
• 从未接受过抗CD38抗体治疗
• 通过下一代测序测量，仍检测到10⁻⁵灵敏度阈值下的微小残留病（MRD阳性）（即每100,000个正常细胞中有1个癌细胞）
• 在移植后至少达到非常好的部分缓解（VGPR）或更好
• 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0–2，意味着他们完全活跃或可行走

共招募了200名患者，并按1:1随机分配接受daratumumab联合来那度胺（D-R；n=99）或单独来那度胺（R；n=101）。值得注意的是，研究中22%的患者是黑人——这是多发性骨髓瘤临床试验中重要且关键的代表性。

治疗方案如下：

• 来那度胺：所有患者在每个28天周期的第1–28天每天服用10 mg来那度胺，如果耐受且由研究者决定，可在3个周期后将剂量增加至15 mg。
• daratumumab（仅限D-R组）：患者通过皮下注射接受1800 mg与重组人透明质酸酶PH20（2000 U/mL，使用ENHANZE®药物递送技术）共制剂的daratumumab——在第1和第2周期每周一次，第3至6周期每2周一次，从第7周期开始每4周一次。

治疗持续进行，计划最多36个周期（约3年），或直至疾病进展、不可接受的毒性或患者选择退出。

研究是如何进行的

患者在随机分组时根据研究者评估的细胞遗传学风险进行分层（标准风险/未知与高风险），其中高风险最初定义为具有以下至少一项：del(17p)、t(4;14)或t(14;16)。

主要终点——成功的主要衡量标准——是从基线到维持治疗12个月的MRD阴性转化率。这被定义为在开始维持治疗后12个月内，从检测到MRD转换为达到MRD阴性状态（在10⁻⁵灵敏度阈值下）的患者比例，且在此期间没有疾病进展或开始后续抗骨髓瘤治疗。

通过中央实验室使用clonoSEQ®检测（Adaptive Biotechnologies）对骨髓抽吸样本进行下一代测序，以评估微小残留病（MRD），最低敏感性阈值为10⁻⁵。在筛选时以及维持治疗12、18、24和36个月后收集骨髓样本，时间在规定访视时间的±30天允许窗口内。

根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016年缓解标准，使用经过验证的计算机算法评估缓解情况和疾病进展。

这项事后亚组分析是在主要分析时进行的，主要分析在所有随机化患者完成12个月维持治疗、出现疾病进展、死亡或停止研究治疗之后进行。该分析考察了多个临床相关亚组的结局：种族（黑人或白人）、年龄（小于65岁或65岁及以上）、诊断时的ISS疾病分期（I、II或III）、基线缓解状态（VGPR或完全缓解或更好），以及根据原始、修订和修改后的IMS 2024标准划分的细胞遗传学风险。

本分析中使用了几个重要的细胞遗传学风险定义：

• 原始标准：存在del(17p)、t(4;14)和/或t(14;16)
• 修订标准：存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)和/或gain/amp(1q21)
• 修改后的IMS 2024标准：≥20%的细胞存在del(17p)；del(1p32)与gain/amp(1q21)共存；或t(4;14)、t(14;16)和/或t(14;20)与gain/amp(1q21)和/或del(1p32)共存

在AURIGA研究中，未在诊断时收集TP53突变、del(1p32)单等位基因与双等位基因之间的差异，以及β2-微球蛋白和肌酐水平的数据——因此根据数据可用性对IMS 2024标准进行了轻微修改。

主要发现：MRD阴性转化率

此前报道的中位随访时间为32.3个月的AURIGA主要分析发现，与单独使用R相比，D-R维持治疗在12个月时将MRD阴性（10⁻⁵）转化率显著提高：分别为50.5%和18.8%。这相当于优势比（OR）为4.51（95%置信区间[CI]，2.37–8.57；P<0.0001），意味着D-R组患者达到MRD阴性的可能性是单独使用R组的四倍以上。此外，D-R与疾病进展或死亡风险降低47%相关（风险比[HR]，0.53；95% CI，0.29–0.97；P=0.0361）。

这项新的亚组分析显示，D-R的益处在接受检查的每个亚组中都是一致的。以下是关键患者群体在12个月时的MRD阴性转化率：

• 65岁以下患者：D-R 49.2% (30/61) versus R 19.7% (12/61)；优势比（OR）3.95 (95% CI，1.76–8.85)
• 65岁及以上患者：D-R 52.6% (20/38) versus R 17.5% (7/40)；OR 5.24 (95% CI，1.86–14.74)
• 白人患者：D-R 46.3%（31/67）对比 R 20.6%（14/68）；OR 3.32（95% CI，1.55–7.10）
• 黑人患者：D-R 60.0%（12/20）对比 R 16.7%（4/24）；OR 7.50（95% CI，1.85–30.34）
• ISS分期I期：D-R 47.5%（19/40）对比 R 21.1%（8/38）；OR 3.39（95% CI，1.25–9.19）
• ISS II期：D-R 46.4%（13/28）对比 R 18.9%（7/37）；OR 3.71（95% CI，1.23–11.25）
• ISS III期：D-R组为65.2%（15/23），R组为13.0%（3/23）；OR 12.50（95% CI，2.83–55.25）
• 入组时VGPR：D-R 38.0%（27/71）对比R 15.5%（11/71）；OR 3.35（95% CI，1.50–7.46）
• 入组时完全缓解（≥CR）：D-R 82.1% (23/28) versus R 26.7% (8/30)；OR 12.65 (95% CI，3.58–44.64)

这些数据显示，无论患者年龄大小、种族为白人还是黑人，或疾病处于早期还是晚期阶段，添加达雷妥尤单抗均能一致地提高实现深度缓解的机会。

高危遗传亚群中的发现

本次分析最重要的方面之一是其聚焦于具有高危细胞遗传学异常的患者——这一群体在标准治疗下的预后通常最差。结果令人瞩目。

按原始高危标准（del[17p]、t[4;14] 和/或 t[14;16]）：

• D-R组有31.8%（7/22）的患者实现MRD阴性转化，而R单药组仅为6.7%（1/15）（OR 6.53；95% CI, 0.71–60.05）

按修订后高危标准（增加 t[14;20] 和/或 gain/amp[1q21]）：

• D-R组有43.8%（14/32）的患者实现MRD阴性转化，而R单药组为13.3%（4/30）（OR 5.06；95% CI, 1.43–17.88）

按修改后的IMS 2024高危标准：

• D-R组有41.2%（7/17）的患者实现MRD阴性转化，而R单药组为0%（0/8）

在修改后的IMS 2024高危亚群中，R组没有患者实现MRD阴性转化，而D-R组的转化率根据具体异常类型从20%到75%不等：

• ≥20% del(17p)： D-R为20.0%（2/10），R为0%（0/2）
• t(4;14)/(14;16)/(14;20) 加上 gain/amp(1q21) 和/或 del(1p32)： D-R为40.0%（2/5），R为0%（0/6）
• del(1p32) 加上 gain/amp(1q21)： D-R为75.0%（3/4），R在该亚群中无患者实现转化

对于细胞遗传学超高危疾病患者——定义为具有2个或更多修订后高危细胞遗传学异常（HRCAs）的患者，结果尤为令人鼓舞。R组（0/10）没有患者实现MRD阴性转化，而D-R组有54.5%（6/11）的患者实现了该目标。

总体MRD阴性转化率（在研究期间的任何时间点）也呈现出类似趋势。在超高危患者中，D-R组有63.6%（7/11）实现MRD阴性，而R组为0%（0/10）。在修改后的IMS 2024高危亚群中，D-R的总体转化率为40%至75%，而R组为0%。

无进展生存期结果

无进展生存期（PFS）——即患者疾病未恶化的生存时间——是患者的一项关键指标。在中位随访32.3个月时，所有亚组的PFS均有利于D-R组，无论年龄、种族、疾病分期或细胞遗传学风险状态如何。

关键细胞遗传学亚组的风险比（HR值低于1.0表示有利于D-R）为：

• 标准风险（原始标准）： HR 0.59（95% CI, 0.23–1.49）
• 高危（原始标准）： HR 0.60（95% CI, 0.21–1.70）；D-R组中位PFS未达到，而R组为16.7个月
• 修订后的标准风险（0个高危细胞遗传学异常）： HR 0.69（95% CI，0.24–1.95）
• 修订后的高危风险（≥1个高危细胞遗传学异常）： HR 0.53（95% CI，0.21–1.31）；两组的中位无进展生存期均未达到
• 修改后的IMS 2024标准风险： HR 0.42（95% CI，0.16–1.07）
• 修改后的IMS 2024高危风险： HR 0.45（95% CI，0.13–1.53）；D-R组的中位无进展生存期为32.8个月，R组为16.7个月
• 0个高危细胞遗传学异常： HR 0.69（95% CI，0.24–1.95）
• 1个高危细胞遗传学异常： HR 0.36（95% CI，0.09–1.45）
• ≥2个高危细胞遗传学异常（超高危风险）： HR 0.61（95% CI，0.17–2.25）
• 无论是否存在其他高危细胞遗传学异常，均存在1q21位点的获得/扩增： HR 0.46（95% CI，0.13–1.59）

在仅存在1q21位点获得/扩增的患者中，由于D-R组未发生无进展生存期事件（疾病进展或死亡），而R组发生了4例事件，因此无法量化治疗效果。

这些结果表明，使用最新的高危疾病定义时，D-R维持治疗在改善无进展生存期方面呈现出一致的趋势，且在最高危风险组中观察到最强的效果。

老年患者和黑人患者的安全性特征

由于老年患者（65岁及以上）和黑人在临床试验中历来代表性不足，研究人员专门检查了这些群体的安全性结果。好消息是：未发现新的安全问题。

两个年龄组均报告了3/4级血细胞减少症（血细胞计数低），D-R组的总体发生率高于R组：

• 65岁以下：D-R 52.5% versus R 46.6%
• 65岁及以上：D-R 56.8% versus R 47.5%

按年龄划分的3/4级感染情况呈现混合结果：

• 65岁以下：D-R 18.6% versus R 10.3%
• 65岁及以上：D-R 18.9% versus R 17.5%（两组间相似）

在年轻患者中，D-R组的严重治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率较高（23.7% versus 12.1%），而在老年患者中则相似（40.5% versus 37.5%）。

在两个年龄组中，D-R组导致治疗中断的TEAEs频率均较高：65岁以下患者为11.9% versus 6.9%，65岁及以上患者为18.9% versus 10.0%。

总体而言，因治疗出现不良事件导致的死亡人数很少——仅3例死亡，且均发生在老年患者中。

这对患者的意义

这项分析提供了强有力的证据，表明在干细胞移植后，无论患者的年龄、种族或细胞遗传学风险状态如何，在来那度胺维持治疗中加入达雷妥尤单抗都能使患者受益。在各个亚组中结果的一致性值得注意。

对于黑人患者而言，这些结果尤其具有意义。D-R组的黑人患者实现了60.0%的微小残留病（MRD）阴性转化率——这是任何年龄或种族亚组中最高的，而单独使用来那度胺仅为16.7%（比值比OR 7.50）。这表明D-R维持治疗可能有助于解决多发性骨髓瘤长期存在的治疗结果差异。

对于具有高危细胞遗传学异常的患者——尤其是符合最新IMS 2024标准或患有超高危疾病（2种或以上异常）的患者——这些结果是变革性的。在修改后的IMS 2024高危组中，单独使用来那度胺的患者中无一实现MRD阴性，而接受D-R治疗的患者中有41.2%实现了MRD阴性。即使在具有最侵袭性疾病特征的患者中，D-R维持治疗也产生了可测量的、有意义的益处。

即使在最高危组中，无进展生存期（PFS）的趋势也倾向于D-R——在某些分析中，中位PFS翻了一番以上（在修改后的IMS 2024高危组中为32.8个月对比16.7个月）——这进一步证实了这种联合疗法方法的临床价值。

本分析的局限性

了解这项研究能够证明和不能证明的内容非常重要。应注意以下几个局限性：

• 这是一项事后分析。亚组分析是在主要研究结果已知后进行的，这意味着它们是探索性的，而非预先计划的确定性测试。
• 亚组样本量小。许多亚组——尤其是高危细胞遗传学组——的患者数量很少。例如，仅有17名D-R组患者和8名R组患者符合修改后的IMS 2024高危标准。小样本量意味着置信区间更宽，对确切获益大小的确定性较低。
• 治疗组之间的不平衡。原始高危细胞遗传学标准存在不平衡（D-R组n=22；R组n=15），这主要是由于更多的D-R患者患有del(17p)。这是由于研究者在随机分组时将细胞遗传学评估与基于筛查或诊断数据的结果混合所致。值得注意的是，修改后的IMS 2024高危组也存在不平衡，D-R组的高危患者更多（17名对比8名）——但D-R仍显示出强大的益处。
• 修改后的IMS 2024标准。由于未收集诊断时的TP53突变、β2-微球蛋白和肌酐水平数据，或未区分del(1p32)的单等位基因与双等位基因状态，因此无法完全按照原意应用完整的IMS 2024标准。
• 随访时间。中位随访时间为32.3个月，对于评估多发性骨髓瘤的长期结果而言相对较短。
• 亚组中的PFS未达到统计学显著性。虽然趋势始终倾向于D-R，但亚组中PFS风险比的置信区间跨越了1.0，这意味着在亚组水平上PFS的益处不具有统计学显著性——尽管主要分析显示整体具有显著的益处。

对患者的建议

基于本研究的结果，接受自体干细胞移植的新诊断多发性骨髓瘤患者可能希望与医疗团队讨论以下内容：

1. 询问移植后的维持治疗方案。在来那度胺维持治疗中加入达雷妥尤单抗显著提高了MRD阴性转化率（50.5%对比18.8%），并将进展或死亡风险降低了47%，与单独使用来那度胺相比。
2. 了解您的细胞遗传学风险状态。了解您的骨髓瘤是否具有高危遗传特征——包括最新的IMS 2024标准，如≥20%的细胞存在del(17p)、TP53突变或异常组合——有助于指导治疗决策。询问您的医生您的检测是否包括对这些标志物的评估。
3. 不要认为高危意味着无望。即使在患有超高危疾病（2种或以上高危异常）的患者中，接受D-R治疗的54.5%实现了MRD阴性，而单独使用来那度胺的为0%。
4. 考虑进行MRD检测。MRD状态是衡量治疗效果的有力指标。询问是否可以在您的病例中提供并推荐通过下一代测序（如clonoSEQ®）进行的MRD检测。
5. 种族和年龄不应限制治疗选择。 D-R的维持治疗益处在全年龄段和各族群中均得到观察，包括老年患者（65岁以上）和非裔美国人患者，在这些人群中未发现额外的安全问题。
6. 讨论副作用管理。 虽然D-R与较高的血细胞计数降低率和某些感染相关，但严重事件是可管理的，因治疗副作用导致的死亡极为罕见（共3例）。您的医疗团队可以帮助监测和管理这些副作用。
7. 在经验丰富的骨髓瘤中心寻求护理。 本研究在美国和加拿大的52个学术和社区机构进行。获得临床试验机会和经验丰富的多学科护理可以对结果产生有意义的差异。

常见问题解答

什么是微小残留病（MRD）阴性，为什么它很重要？

MRD阴性意味着在10万分之一的灵敏度下检测不到癌细胞，通过下一代测序测量。在AURIGA试验中，接受达雷妥尤单抗联合来那度胺治疗的患者在12个月内实现MRD阴性的可能性是单独使用来那度胺的四倍以上。MRD状态是衡量治疗效果有力的指标。

谁符合AURIGA研究的资格？

18至79岁的新诊断多发性骨髓瘤患者，至少接受过四个周期的诱导治疗，在开始诱导治疗后12个月内接受了大剂量化疗和自体干细胞移植，并在移植后6个月内随机分组。他们必须在灵敏度为10⁻⁵时MRD阳性，在移植后达到至少非常好的部分缓解，且从未接受过抗CD38抗体治疗。

在来那度胺维持治疗中加入达雷妥尤单抗的主要结果是什么？

在AURIGA试验中，达雷妥尤单抗联合来那度胺（D-R）使12个月时的MRD阴性转化率从单独使用来那度胺的18.8%增加到50.5%。与单独使用来那度胺相比，D-R还将疾病进展或死亡的风险降低了47%。这些益处在全年龄段、各族群和细胞遗传学风险类别中均得到观察，包括高风险疾病。

治疗对具有高风险遗传特征的患者有效吗？

是的。在AURIGA试验中，符合修改后的2024年高风险标准的患者中，接受D-R的患者有41.2%实现了MRD阴性转化，而单独使用来那度胺的患者为0%。对于具有超高风险疾病（两个或更多高风险异常）的患者，D-R组中有54.5%实现了MRD阴性，而单独使用来那度胺组为0%。这些发现来自小型亚组，因此结果应谨慎解读。

达雷妥尤单抗联合来那度胺报告了哪些副作用？

在AURIGA试验中，D-R比单独使用来那度胺更常见低血细胞计数（3/4级细胞减少）：65岁以下患者为52.5%对46.6%，65岁及以上患者为56.8%对47.5%。年轻患者中3/4级感染也更高（18.6%对10.3%），但在老年患者中相似（18.9%对17.5%）。发生了三例因治疗副作用导致的死亡，均发生在老年患者中。

干细胞移植后的维持治疗持续多长时间？

在AURIGA试验中，治疗计划最多持续36个周期（约3年），直到疾病进展、不可接受的毒性或患者选择退出。来那度胺在每个28天周期的第1–28天每日给药。达雷妥尤单抗在第1–2个周期每周皮下注射，第3–6个周期每两周注射一次，从第7个周期开始每四周注射一次。

我应该向医生询问关于移植后维持治疗的哪些问题？

询问移植后的维持治疗选择，包括将达雷妥尤单抗加入来那度胺是否适合您。询问您的细胞遗传学风险状态，包括较新的标志物如至少20%的细胞中存在del(17p)或TP53突变。询问是否可以通过下一代测序进行MRD检测。讨论副作用管理，因为D-R与较高的血细胞计数降低率和某些感染率相关。

新诊断多发性骨髓瘤患者在干细胞移植后何时应考虑就达雷妥尤单抗联合来那度胺维持治疗寻求第二意见？

在承诺进行移植后的维持治疗之前，第二意见可能很有用，特别是当细胞遗传学风险状态不明确时。高风险特征包括至少20%的细胞中存在del(17p)、TP53突变以及2024年标准下的异常组合。由于许多患者未检测所有这些标志物，独立审查可以澄清达雷妥尤单抗联合来那度胺是否合适。通过下一代测序进行的MRD检测也为此决策提供信息。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二意见。

信息来源

Original article title: Daratumumab plus lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma after transplant: AURIGA subgroup analyses.

Authors: Foster L, Anderson LD, Chung A, Chaulagain CP, Pettijohn E, Cowan AJ, Costello C, Larson S, Sborov DW, Shain KH, Silbermann R, Voorhees P, Krevvata M, Pei H, Patel S, Khare V, Cortoos A, Carson R, Lin TS, Badros A.

Journal: Blood Cancer Journal (2025) 15:154; published by Nature Publishing Group

DOI: https://doi.org/10.1038/s41408-025-01355-0

Clinical trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier NCT03901963

Funding/support: The study involved authors affiliated with Johnson & Johnson (the manufacturer of daratumumab) and multiple academic medical centers. The corresponding author is affiliated with the University of Virginia Division of Hematology Oncology.

这篇面向患者的文章基于发表在《Blood Cancer Journal》上的同行评审研究。本文仅供教育用途，不能替代专业医疗建议。患者应始终就其个人治疗方案咨询医疗保健提供者。