Platinbasierte Chemotherapie vor der Operation bei dreifach-negativem Mammakarzinom: Was Patientinnen wissen müssen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms und warum diese Forschung wichtig ist
• Wie diese Forschung durchgeführt wurde
• Wichtiges Ergebnis: Raten der pathologischen Komplettremission
• Was ist mit Patientinnen mit BRCA-Genmutationen?
• Überlebensergebnisse: Ereignisfreies und Gesamtüberleben
• Nebenwirkungen: Der Preis für die Zugabe von Platinpräparaten
• Was dies für Patientinnen bedeutet
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die Zugabe von Platin zur neoadjuvanten Chemotherapie erhöhte die Raten der Komplettremission bei 2.109 Patientinnen mit TNBC von 37,0 % auf 52,1 %.
• Der Nutzen war über verschiedene Chemotherapien hinweg konsistent, einschließlich wöchentlicher Gabe von Paclitaxel gefolgt von Anthracyclin plus Cyclophosphamid.
• Bei 96 Patientinnen mit BRCA-Mutationen erhöhte Platin die Raten der Komplettremission nicht signifikant, doch die Zahlen waren gering.
• Platin erhöhte schwere Neutropenie (3-fach), Anämie (15-fach) und Thrombozytopenie (8-fach), jedoch nicht die Neuropathie.
• Überlebensdaten aus zwei Studien zeigten keine signifikante Verbesserung des ereignisfreien oder Gesamtüberlebens durch Platin.

Verständnis des dreifach-negativen Mammakarzinoms und warum diese Forschung wichtig ist

Das dreifach-negative Mammakarzinom (TNBC) ist eine besonders herausfordernde Form von Brustkrebs, die etwa 10 %–20 % aller Brusttumoren ausmacht. Im Gegensatz zu anderen Brustkrebs-Subtypen weisen TNBC-Zellen keine Rezeptoren für Östrogen, Progesteron oder das HER2-Protein auf – daher der Name "dreifach-negativ". Das bedeutet, dass Hormontherapien und HER2-zielgerichtete Behandlungen, die bei anderen Brustkrebsarten gut wirken, für TNBC-Patientinnen nicht effektiv sind.

Trotz seines aggressiven Verhaltens hat TNBC eine einzigartige Eigenschaft, die Forscher als "dreifach-negatives Paradoxon" bezeichnen: Es ist besonders empfindlich gegenüber zytotoxischer (zellabtötender) Chemotherapie. Im neoadjuvanten Setting – also der Chemotherapie vor der Operation zur Verkleinerung von Tumoren – zeigen TNBC-Patientinnen höhere Ansprechraten im Vergleich zu Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs. Etwa 30 %–40 % der TNBC-Patientinnen erreichen nach einer Standardchemotherapie, die Anthracycline, Cyclophosphamid und Taxane umfasst, eine pathologische Komplettremission (pCR).

Das Erreichen einer pCR – definiert als das Fehlen von verbliebenem invasivem Krebsgewebe sowohl in der Brust als auch in der Achselhöhle (Lymphknoten unter dem Arm) – hat einen starken prognostischen Wert bei TNBC-Patientinnen, sogar stärker als bei anderen Brustkrebs-Subtypen. Daher gilt die neoadjuvante Chemotherapie derzeit als der bevorzugte Ansatz für die Mehrheit der TNBC-Patientinnen mit frühem Krankheitsstadium.

Platinpräparate, insbesondere Carboplatin und Cisplatin, sind zytotoxische DNA-schädigende Verbindungen, die durch das Verursachen von DNA-Strangbrüchen wirken, was zum Zelltod führen kann. Dieser Mechanismus macht sie besonders wirksam in Krebszellen mit Defekten in der DNA-Reparatur, wie solchen, die schädliche Mutationen in den BRCA-Genen aufweisen. Auf der Grundlage der biologischen Überlegung, dass TNBC-Zellen möglicherweise besonders anfällig für DNA-schädigende Verbindungen sind, haben mehrere Studien Platinpräparate als Behandlungsoption für TNBC-Patientinnen untersucht.

Die Ergebnisse dieser Studien waren jedoch gemischt und umstritten. Gemäß den aktuellen Leitlinien zur Brustkrebsbehandlung zum Zeitpunkt dieser Forschung wurde die Zugabe eines Platinpräparats zur Standard-Chemotherapie bei unselektierten TNBC-Patientinnen nicht empfohlen, obwohl seine Anwendung bei Patientinnen mit schädlichen Keimbahn-Mutationen in den BRCA-Gene erwogen werden konnte. Diese Metaanalyse wurde durchgeführt, um aktuelle Evidenz zu diesem wichtigen und kontroversen Thema bereitzustellen.

Wie diese Forschung durchgeführt wurde

Diese Studie war eine systematische Übersicht und Metaanalyse, bei der es sich um eine strenge Methode handelt, um Ergebnisse mehrerer unabhängiger Studien zu kombinieren und zu analysieren, um stärkere Schlussfolgerungen zu ziehen, als sie jede einzelne Studie allein liefern könnte. Die Forscher führten eine systematische Suche in den Datenbanken Medline und Web of Science durch, ohne Sprach- oder Datumsbeschränkungen, bis zum 30. Oktober 2017.

Die Suchstrategie verwendete die folgenden Schlüsselwörter: "Brustkrebs", "Platin", "Carboplatin", "Cisplatin", "neoadjuvant" und "Chemotherapie". Die Forscher überprüften auch Konferenzbeiträge von wichtigen onkologischen Tagungen, darunter den Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO), die Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) und das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), um relevante unveröffentlichte Studien zu identifizieren.

Um in diese Metaanalyse aufgenommen zu werden, mussten Studien bestimmte Kriterien erfüllen: Sie mussten randomisierte kontrollierte Studien der Phase II oder III sein; sie mussten TNBC-Patientinnen einschließen, die im experimentellen Arm eine platinbasierte neoadjuvante Chemotherapie und im Kontrollarm eine platinfreie neoadjuvante Chemotherapie erhielten; und sie mussten verfügbare Informationen über pCR-Raten in beiden Armen haben. Für RCTs, die Patientinnen mit anderen Brustkrebs-Subtypen als TNBC einschlossen, wurden nur diejenigen berücksichtigt, bei denen Ergebnisse für die TNBC-Kohorte verfügbar waren.

Die initiale Literaturrecherche ergab 1.328 Datensätze. Nach dem Ausschluss von 1.316 nicht relevanten Datensätzen wurden 12 potenziell geeignete RCTs berücksichtigt. Davon waren zwei Aktualisierungen zuvor veröffentlichter Studien und eine eine Sekundäranalyse einer bereits eingeschlossenen RCT. Dies hinterließ neun verschiedene RCTs für die Aufnahme in die finale Metaanalyse.

Zwei der neun RCTs wurden nur in Abstract-Form veröffentlicht. Zwei von der German Breast Group durchgeführte RCTs schlossen sowohl TNBC- als auch HER2-positive Brustkrebs-Patientinnen ein, und eine RCT (UMIN000003355) schloss auch hormonrezeptorpositive/HER2-negative Brustkrebs-Patientinnen ein – für den Zweck dieser Metaanalyse wurden nur Daten betreffend TNBC-Patientinnen aus diesen Studien berücksichtigt.

Insgesamt wurden 2.109 TNBC-Patientinnen in die Analyse einbezogen, wobei 1.046 (49,6 %) eine platinbasierte Chemotherapie und 1.063 (50,4 %) eine platinfreie Chemotherapie erhielten. Alle RCTs außer einer verwendeten Carboplatin als Platinpräparat; eine Studie verwendete Cisplatin.

Die Forscher berechneten gepoolte Odds Ratios (OR) und Hazard Ratios (HR) mit 95 %-Konfidenzintervallen (KI) für die pathologische Komplettremission, das ereignisfreie Überleben (EFS), das Gesamtüberleben (OS) sowie Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 einschließlich Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Neuropathie. Ein OR größer als 1 weist auf höhere pCR-Raten in der platinbasierten Gruppe hin, während ein HR kleiner als 1 verbesserte Überlebensergebnisse mit platinbasierter Chemotherapie anzeigt.

Die Studie wurde gemäß den Leitlinien für die bevorzugte Berichterstattung bei systematischen Übersichten und Metaanalysen (PRISMA) durchgeführt und unter der PROSPERO-Registrierungsnummer CRD42018080042 registriert.

Wichtiges Ergebnis: Raten der pathologischen Komplettremission

Das primäre Ziel dieser Metaanalyse war es, die Wirksamkeit von platinbasierter versus platinfreier neoadjuvanter Chemotherapie bei TNBC-Patientinnen zu vergleichen, gemessen an den pCR-Raten. Die Ergebnisse waren beeindruckend.

Insgesamt erreichten 938 von 2.109 Patientinnen (44,5 %) nach der neoadjuvanten Behandlung eine pCR. Aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe:

• 545 von 1.046 Patientinnen (52,1 %) in der Gruppe mit platinbasierter Chemotherapie erreichten eine pCR
• Von den Patienten der Gruppe mit platinfreier Chemotherapie erreichten 393 von 1.063 (37,0 %) eine pathologische Komplettremission

Dieser Unterschied war hochsignifikant (OR 1,96, 95 %-KI 1,46–2,62, P<0,001), was bedeutet, dass Patienten, die eine platinbasierte Chemotherapie erhielten, etwa doppelt so wahrscheinlich eine pathologische Komplettremission erreichten. Das statistische Signifikanzniveau von P<0,001 zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, dass dieses Ergebnis auf Zufall beruht, unter 0,1 % liegt.

Die Forscher führten mehrere Subgruppenanalysen durch, um diese Ergebnisse besser zu verstehen. In den sieben randomisierten kontrollierten Studien (N=1.698 Patienten), die in beiden Behandlungsarmen eine auf Anthracyclinen und Taxanen basierende Chemotherapie einsetzten, lag die Rate der pathologischen Komplettremission bei 53,9 % (461 von 856) in der platinbasierten Gruppe im Vergleich zu 39,9 % (336 von 842) in der platinfreien Gruppe (OR 1,85, 95 %-KI 1,31–2,61, P<0,001).

In den fünf randomisierten kontrollierten Studien (N=1.234 Patienten), die in beiden Gruppen denselben Chemotherapie-Grundplan einsetzten (mit oder ohne Carboplatin), lag die Rate der pathologischen Komplettremission bei 54,2 % (338 von 623) in der platinbasierten Gruppe im Vergleich zu 37,1 % (227 von 611) in der platinfreien Gruppe (OR 2,04, 95 %-KI 1,39–3,00, P<0,001).

Am wichtigsten ist, dass in den drei randomisierten kontrollierten Studien (N=611 Patienten), die in beiden Gruppen denselben Standard-Neoadjuvans-Chemotherapie-Schema aus wöchentlichem Paclitaxel (mit oder ohne Carboplatin) gefolgt von Anthracyclin plus Cyclophosphamid einsetzten, der Nutzen der Zugabe von Platin noch ausgeprägter war:

• Von den Patienten in der platinbasierten Gruppe erreichten 169 von 308 (54,9 %) eine pathologische Komplettremission
• Von den Patienten in der platinfreien Gruppe erreichten 101 von 303 (33,3 %) eine pathologische Komplettremission
• OR 2,53, 95 %-KI 1,37–4,66, P=0,003

Sensitivitätsanalysen bestätigten, dass die gepoolten Schätzungen stabil waren und nicht von einer einzelnen Studie abhingen. Das Funnel-Plot und der Harbord-Asymmetrietest (P=0,282) zeigten keine Anzeichen für Publikationsbias, was bedeutet, dass es unwahrscheinlich ist, dass Studien mit negativen Ergebnissen systematisch aus der Analyse fehlten.

Wie sieht es mit Patienten mit BRCA-Gen-Mutationen aus?

Eine der klinisch wichtigsten Fragen, die von dieser Metaanalyse beantwortet wurde, war, ob sich der Nutzen einer platinbasierten Chemotherapie je nach Keimbahn-BRCA-Mutationsstatus unterscheidet. Dies ist besonders relevant, da Platingagentien bekanntermaßen bei Krebszellen mit DNA-Reparaturdefekten, wie solchen mit BRCA-Mutationen, besonders wirksam sind.

Der Keimbahn-BRCA-Mutationsstatus war für 609 Patienten in zwei randomisierten kontrollierten Studien verfügbar. Insgesamt wurden 96 Patienten mit BRCA-Mutation einbezogen: 50 von 291 Patienten (17,2 %) in der GeparSixto GBG66-Studie und 46 von 318 Patienten (14,5 %) in der BrighTNess-Studie.

Überraschenderweise war bei Patienten mit BRCA-Mutation die Zugabe von Carboplatin nicht mit einer signifikant erhöhten Rate der pathologischen Komplettremission verbunden:

• Von den 50 Patienten mit BRCA-Mutation in der platinbasierten Gruppe erreichten 29 (58,0 %) eine pathologische Komplettremission
• Von den 46 Patienten mit BRCA-Mutation in der platinfreien Gruppe erreichten 25 (54,3 %) eine pathologische Komplettremission
• OR 1,17, 95 %-KI 0,51–2,67, P=0,711

Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant, was bedeutet, dass die Forscher keinen Nutzen durch die Zugabe von Platin bei Patienten mit BRCA-Mutation nachweisen konnten. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Anzahl der Patienten mit BRCA-Mutation gering war (insgesamt nur 96), was die statistische Power dieser Analyse einschränkt.

Im Gegensatz dazu war bei den 513 Patienten ohne BRCA-Mutationen der Nutzen einer platinbasierten Chemotherapie hochsignifikant:

• Von den Patienten in der platinbasierten Gruppe erreichten 146 von 256 (57,0 %) eine pathologische Komplettremission
• Von den Patienten in der platinfreien Gruppe erreichten 84 von 257 (32,7 %) eine pathologische Komplettremission
• OR 2,72, 95%-KI 1,71–4,32, P<0,001

Dieses Ergebnis erscheint kontraintuitiv angesichts der biologischen Begründung, dass Platinpräparate bei BRCA-mutierten Tumoren am wirksamsten sein sollten. Die Forscher wiesen darauf hin, dass dieses unerwartete Ergebnis auf die kleine Stichprobengröße der BRCA-mutierten Patientinnen und Patienten sowie darauf zurückzuführen sein könnte, dass die Analyse nicht a priori festgelegt war. Es ist auch möglich, dass BRCA-mutierte TNBC-Tumoren von Natur aus chemosensibler sind, wodurch der zusätzliche Nutzen von Platin weniger gut nachweisbar wird.

Überlebensergebnisse: Ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben

Obwohl die pCR-Raten ein wichtiger früher Indikator für die Wirksamkeit der Behandlung sind, ist das ultimative Ziel der Krebstherapie die Verbesserung des Überlebens. In dieser Metaanalyse berichteten nur zwei RCTs (N=748 Patientinnen und Patienten) über Überlebensergebnisse.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 39 Monate in der CALGB-Studie und 47,3 Monate in der GeparSixto-GBG66-Studie. Die Ergebnisse für die Überlebensergebnisse zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der platinbasierten und der platinfreien Gruppe:

• Ereignisfreies Überleben (EFS): HR 0,72, 95%-KI 0,49–1,06, P=0,094
• Gesamtüberleben (OS): HR 0,86, 95%-KI 0,46–1,63, P=0,651

Obwohl das HR für EFS (0,72) auf ein potenzielles Risiko von Ereignissen (wie Krebsrezidiv oder Tod) um 28 % mit platinbasierter Chemotherapie hindeutet, erreichte dieses Ergebnis keine statistische Signifikanz. Das Konfidenzintervall (0,49–1,06) umfasst den Wert 1,0, was bedeutet, dass der wahre Effekt von einer Verringerung der Ereignisse um 51 % bis zu einer Zunahme um 6 % reichen könnte.

Das Fehlen eines signifikanten Überlebensvorteils ist ein wichtiges Ergebnis. Es deutet darauf hin, dass zwar die platinbasierte Chemotherapie die pCR-Raten verbessert, dieser Nutzen sich jedoch möglicherweise nicht in einem besseren langfristigen Überleben niederschlägt. Die Forscher wiesen jedoch darauf hin, dass nur zwei Studien Überlebensdaten berichteten und eine längere Nachbeobachtungszeit aus weiteren Studien erforderlich ist, um definitive Schlussfolgerungen bezüglich des Überlebensnutzens zu ziehen.

Nebenwirkungen: Der Preis für die Zugabe von Platinpräparaten

Die Verbesserung der pCR-Raten ist bedeutungslos, wenn die Behandlung eine inakzeptable Toxizität verursacht. Die Forscher analysierten daher sorgfältig die Raten von Nebenwirkungen (AEs) vom Grad 3 und 4 – den schwerwiegendsten Nebenwirkungen – in beiden Behandlungsgruppen. Zur Klassifizierung der unerwünschten Ereignisse in den eingeschlossenen RCTs wurde die Version 3.0 oder 4.0 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) des National Cancer Institute verwendet.

Die Sicherheitsanalyse ergab ein signifikant höheres Risiko für hämatologische (blutbezogene) Toxizitäten bei platinbasierter Chemotherapie, jedoch kein erhöhtes Risiko für Neuropathie (Nervenschädigung). Hier sind die spezifischen Ergebnisse:

Neutropenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen)

Sieben RCTs berichteten über die Raten von Neutropenie vom Grad 3 und 4. Insgesamt entwickelten 772 von 2.030 Patientinnen und Patienten (37,8 %) diese Komplikation:

• 535 von 1.007 Patientinnen und Patienten (53,1 %) in der platinbasierten Gruppe
• 237 von 1.023 Patientinnen und Patienten (23,2 %) in der platinfreien Gruppe
• OR 3,19, 95%-KI 1,55–6,54, P=0,002

Dies bedeutet, dass Patientinnen und Patienten, die eine platinbasierte Chemotherapie erhielten, mehr als dreimal so wahrscheinlich eine schwere Neutropenie erleiden, was das Risiko für schwere Infektionen erhöht.

Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)

Sechs RCTs berichteten über die Raten von Anämie vom Grad 3 und 4. Insgesamt entwickelten 108 von 1.939 Patientinnen und Patienten (5,6 %) diese Komplikation:

• 104 von 960 Patientinnen und Patienten (10,8 %) in der platinbasierten Gruppe
• 4 von 979 Patientinnen und Patienten (0,4 %) in der platinfreien Gruppe
• OR 15,01, 95 %-KI 4,86–46,30, P<0,001

Schwere Anämie war bei der platinbasierten Chemotherapie deutlich häufiger – Patientinnen und Patienten hatten ein 15-mal höheres Risiko, diese Nebenwirkung zu erleben. Eine Anämie kann zu schwerer Müdigkeit und Kurzatmigkeit führen und möglicherweise eine Bluttransfusion erforderlich machen.

Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl)

Sieben randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) berichteten über die Raten von Thrombozytopenie der Grade 3 und 4. Insgesamt entwickelten 121 von 2.030 Patientinnen und Patienten (6,0 %) diese Komplikation:

• 111 von 1.007 Patientinnen und Patienten (11,0 %) in der platinbasierten Gruppe
• 10 von 1.023 Patientinnen und Patienten (1,0 %) in der platinfreien Gruppe
• OR 8,32, 95 %-KI 2,88–23,98, P<0,001

Patientinnen und Patienten, die eine platinbasierte Chemotherapie erhielten, hatten ein mehr als achtfach höheres Risiko, eine schwere Thrombozytopenie zu entwickeln, was das Risiko für Blutungen und Blutergüsse erhöht.

Neuropathie (Nervenschädigung)

Sechs RCTs berichteten über die Raten von Neuropathie der Grade 3 und 4. Insgesamt entwickelten 70 von 1.937 Patientinnen und Patienten (3,6 %) diese Komplikation. Wichtig ist, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab, was bedeutet, dass die Zugabe von Platinpräparaten das Risiko für schwere Nervenschäden nicht erhöhte, die Schmerzen, Taubheitsgefühle und Kribbeln in Händen und Füßen verursachen können.

Diese Ergebnisse unterstreichen einen wichtigen Zielkonflikt: Die platinbasierte Chemotherapie verbessert die pCR-Raten erheblich, geht jedoch mit deutlich höheren Raten schwerer blutbezogener Nebenwirkungen einher. Patientinnen und Patienten, die diese Behandlungsstrategie in Betracht ziehen, sollten diese Vorteile und Risiken sorgfältig mit ihrem Behandlungsteam abwägen.

Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Diese Metaanalyse liefert die bisher umfassendsten Erkenntnisse zur Rolle der platinbasierten neoadjuvanten Chemotherapie bei Patientinnen und Patienten mit TNBC. Die Ergebnisse haben mehrere wichtige Implikationen für die klinische Praxis und die Patientenversorgung.

Erstens erhöht die Zugabe von Platinpräparaten zur Standard-neoadjuvanten Chemotherapie die Wahrscheinlichkeit, bei Patientinnen und Patienten mit TNBC eine pCR zu erreichen, erheblich. Die absolute Zunahme der pCR-Rate betrug etwa 15 Prozentpunkte (von 37,0 % auf 52,1 %), was klinisch bedeutsam ist. Das Erreichen einer pCR ist stark mit besseren langfristigen Ergebnissen bei Patientinnen und Patienten mit TNBC verbunden, wodurch dies zu einem wichtigen Ziel der neoadjuvanten Behandlung wird.

Zweitens scheint der Nutzen der Platinzugabe über verschiedene Chemotherapie-Basistherapien hinweg konsistent zu sein, einschließlich des Standardregimes aus wöchentlichem Paclitaxel gefolgt von Anthracyclin plus Cyclophosphamid. Dies deutet darauf hin, dass der Nutzen nicht auf eine bestimmte Chemotherapiekombination beschränkt ist.

Drittens ist die Erkenntnis, dass Patientinnen und Patienten mit BRCA-Mutationen anscheinend keinen Nutzen aus der Platinzugabe ziehen, überraschend und klinisch relevant. Obwohl dies auf die geringe Anzahl von Patientinnen und Patienten mit BRCA-Mutationen in der Analyse zurückzuführen sein könnte, stellt sie die Annahme in Frage, dass Platinpräparate für diese Bevölkerungsgruppe besonders vorteilhaft sind. Patientinnen und Patienten mit BRCA-Mutationen sollten dieses Ergebnis mit ihren Onkologen besprechen, da die Entscheidung zur Platinzugabe individuell getroffen werden sollte.

Viertens ist das Fehlen einer signifikanten Verbesserung des ereignisfreien und Gesamtüberlebens ein warnender Hinweis. Obwohl sich die pCR-Raten verbesserten, führte dies in den beiden Studien, die diese Ergebnisse berichteten, nicht zu statistisch signifikanten Überlebensvorteilen. Der Trend hin zu einem verbesserten EFS (HR 0,72) ist jedoch ermutigend und könnte bei längerer Nachbeobachtung und mehr Daten signifikant werden.

Schließlich müssen die deutlich höheren Raten hämatologischer Toxizitäten – insbesondere Anämie (15-fach höheres Risiko) und Thrombozytopenie (8-fach höheres Risiko) – sorgfältig berücksichtigt werden. Diese Nebenwirkungen sind behandelbar, können jedoch zusätzliche Behandlungen wie Wachstumsfaktoren, Bluttransfusionen oder Dosisreduktionen erfordern und die Lebensqualität einer Patientin oder eines Patienten während der Behandlung erheblich beeinträchtigen.

Einschränkungen der Studie

Obwohl diese Metaanalyse wertvolle Erkenntnisse liefert, ist es wichtig, ihre Einschränkungen zu verstehen. Die Forscher haben mehrere wichtige Grenzen ihrer Analyse anerkannt.

Erstens bestand eine signifikante Heterogenität zwischen den einbezogenen Studien. Der I²-Statistikwert — der das Ausmaß der Inkonsistenz der Ergebnisse über verschiedene Studien hinweg misst — lag bei 56,3 % für die Gesamt-pCR-Analyse, was auf eine moderate bis erhebliche Heterogenität hinweist. Dies bedeutet, dass sich die Studien in mehrfacher Hinsicht unterschieden, als es dem Zufall zuzuschreiben wäre; dazu könnten Unterschiede in den Patientengruppen, den Chemotherapieregimen und den Studiendesigns gehören.

Zweitens gaben nur zwei randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) Überlebensergebnisse an, was die statistische Power zur Erkennung von Unterschieden beim ereignisfreien Überleben (EFS) und dem Gesamtüberleben (OS) einschränkt. Die Konfidenzintervalle für beide Überlebensendpunkte waren breit, was bedeutet, dass die wahren Effekte größer oder kleiner sein könnten als beobachtet.

Drittens basierte die Analyse von Patienten mit BRCA-Mutationen auf nur 96 Patienten aus zwei Studien, was die Zuverlässigkeit dieser Subgruppenanalyse einschränkt. Die Feststellung, dass Patienten mit BRCA-Mutation keinen Nutzen vom Zusatz von Platin hatten, sollte mit Vorsicht interpretiert werden.

Viertens gaben zwei RCTs die spezifischen Raten der Nebenwirkungen Grad 3 und 4 in den beiden Behandlungsarmen nicht an, und zwei RCTs wurden nur als Abstract veröffentlicht, was die Vollständigkeit der Sicherheitsdaten einschränken kann.

Fünftens umfasste die Analyse der Nebenwirkungen in zwei Studien (GeparSixto GBG66 und UMIN000003355) Daten von allen Patienten in diesen Studien, nicht nur von TNBC-Patienten, unter der Annahme, dass das Risiko für Nebenwirkungen nicht vom Hormonrezeptorstatus beeinflusst würde. Dies könnte potenziell eine Verzerrung in die Sicherheitsanalyse einführen.

Schließlich war die mediane Nachbeobachtungszeit in den Überlebensanalysen relativ kurz (39 und 47,3 Monate), und eine längere Nachbeobachtung könnte andere Überlebensergebnisse aufzeigen.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf den Ergebnissen dieser Metaanalyse kamen die Forscher zu dem Schluss, dass eine neoadjuvante platinbasierte Chemotherapie bei TNBC-Patienten in Betracht gezogen werden kann. Die Entscheidung, einen Platinwirkstoff hinzuzufügen, sollte jedoch individuell getroffen werden, wobei die potenziellen Vorteile und Risiken berücksichtigt werden müssen.

Wenn Sie eine Patientin oder ein Patient mit TNBC sind und eine neoadjuvante Chemotherapie in Betracht ziehen, hier einige wichtige Punkte, die Sie mit Ihrem Onkologieteam besprechen sollten:

1. Fragen Sie nach Ihren Chancen auf eine pCR: Die Zugabe von Platinwirkstoffen kann Ihre Chance, eine pathologische Komplettremission (pCR) zu erreichen, von etwa 37 % auf 52 % erhöhen. Das bedeutet, dass bei jeder mit 100 behandelten Patientin oder jedem mit 100 behandelten Patienten etwa 15 zusätzliche Personen durch den Zusatz von Platin eine komplette Remission erreichen würden.
2. Besprechen Sie Ihren BRCA-Status: Wenn Sie eine Mutation im BRCA-Gen haben, ist der Nutzen des Platinzusatzes nach aktueller Datenlage weniger klar. Ihr Onkologe oder Ihre Onkologin kann Ihnen helfen zu verstehen, ob eine platinbasierte Behandlung für Ihre spezifische Situation angemessen ist.
3. Verstehen Sie das Profil der Nebenwirkungen: Eine platinbasierte Chemotherapie erhöht das Risiko für schwere Neutropenie (3-mal höher), Anämie (15-mal höher) und Thrombozytopenie (8-mal höher) erheblich. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam, wie diese Nebenwirkungen während Ihrer Therapie überwacht und behandelt werden.
4. Betrachten Sie die Überlebensdaten: Obwohl die pCR-Raten mit platinbasierter Chemotherapie verbessert wurden, zeigten die verfügbaren Daten keine statistisch signifikante Verbesserung beim ereignisfreien oder Gesamtüberleben. Fragen Sie Ihren Onkologen oder Ihre Onkologin nach den neuesten Überlebensdaten und deren Bedeutung für Ihre Prognose.
5. Besprechen Sie Ihr individuelles Nutzen-Risiko-Verhältnis: Die Entscheidung, Platin hinzuzufügen, sollte Ihre allgemeine Gesundheit, das Stadium und die Merkmale Ihres Tumors, Ihre Toleranz gegenüber möglichen Nebenwirkungen sowie Ihre persönlichen Werte und Präferenzen berücksichtigen.
6. Fragen Sie nach klinischen Studien: Wenn Sie an einer platinbasierten Behandlung interessiert sind, fragen Sie, ob es laufende klinische Studien gibt, die für Ihre Situation geeignet sein könnten. Klinische Studien können den Zugang zu neuartigen Behandlungen ermöglichen und dazu beitragen, das Wissen auf diesem Gebiet voranzubringen.

Denken Sie daran, dass jede Patientin und jeder Patient einzigartig ist und Behandlungsentscheidungen immer in enger Absprache mit Ihrem Onkologieteam getroffen werden sollten, das Ihnen auf der Grundlage Ihrer spezifischen Umstände personalisierte Empfehlungen geben kann.

Häufig gestellte Fragen

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom und warum wird es vor der Operation mit Chemotherapie behandelt?

Ein dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC) weist keine Rezeptoren für Östrogen, Progesteron und HER2 auf, sodass hormonelle und HER2-zielgerichtete Therapien unwirksam sind. Eine Chemotherapie vor der Operation, die als neoadjuvante Chemotherapie bezeichnet wird, ist bevorzugt, da TNBC besonders empfindlich darauf anspricht, und das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (kein Tumor mehr vorhanden) ist stark mit besseren langfristigen Ergebnissen verbunden.

Verbessert die Zugabe von platinbasierter Chemotherapie das Überleben bei Patientinnen mit dreifach-negativem Mammakarzinom?

In den beiden Studien, die das Überleben berichteten, gab es keine statistisch signifikante Verbesserung des ereignisfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens durch platinbasierte Chemotherapie. Der Trend deutete auf eine mögliche Reduktion der Ereignisse um 28 % hin, dies war jedoch nicht schlüssig. Längere Nachbeobachtungszeiten und weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die verbesserten Raten der Komplettremission in ein besseres Überleben münden.

Ich habe eine Mutation im BRCA-Gen. Wird mir platinbasierte Chemotherapie mehr helfen?

Überraschenderweise führte die Zugabe von Carboplatin in dieser Analyse von 96 Patientinnen mit BRCA-Mutation nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Rate der Komplettremission (58,0 % vs. 54,3 %). Die Anzahl der Patientinnen war jedoch gering, sodass dieses Ergebnis nicht endgültig ist. Besprechen Sie Ihre individuelle Situation mit Ihrem Onkologen, da die Entscheidung zur Zugabe von Platin personalisiert getroffen werden sollte.

Was sind die wichtigsten Nebenwirkungen der Zugabe von platinbasierter Chemotherapie?

Die Zugabe von Platin erhöht das Risiko schwerer blutbezogener Nebenwirkungen erheblich: Neutropenie (niedrige weiße Blutkörperchen) ist dreimal wahrscheinlicher, Anämie (niedrige rote Blutkörperchen) ist 15-mal wahrscheinlicher und Thrombozytopenie (niedrige Blutplättchen) ist achtmal wahrscheinlicher. Das Risiko einer schweren Neuropathie (Nervenschädigung) wird jedoch nicht erhöht. Diese Nebenwirkungen sind behandelbar, können aber zusätzliche Behandlungen erfordern.

Ist der Nutzen der Zugabe von Platin für alle Chemotherapie-Grundregime gleich?

Der Nutzen war über verschiedene Chemotherapie-Grundregime hinweg konsistent. In den drei Studien, die das Standardregime aus wöchentlichem Paclitaxel gefolgt von Anthracyclin plus Cyclophosphamid verwendeten, verbesserte sich die Rate der Komplettremission durch die Zugabe von Carboplatin von 33,3 % auf 54,9 %. Dies deutet darauf hin, dass der Nutzen nicht auf eine bestimmte Kombination beschränkt ist.

Sollte ich meinen Onkologen fragen, ob Platin zu meiner neoadjuvanten Chemotherapie hinzugefügt werden sollte?

Ja, besprechen Sie die potenziellen Vorteile und Risiken. Die Zugabe von Platin kann Ihre Chance auf eine Komplettremission von etwa 37 % auf 52 % erhöhen, erhöht aber auch das Risiko schwerer blutbezogener Nebenwirkungen. Ihr Onkologe kann Ihnen helfen, diese Faktoren basierend auf den Eigenschaften Ihres Tumors, Ihrem BRCA-Status, Ihrer allgemeinen Gesundheit und Ihren persönlichen Vorlieben abzuwägen.

Sollte ich vor der Zugabe von platinbasierter Chemotherapie zu meiner neoadjuvanten Behandlung bei dreifach-negativem Mammakarzinom eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen, den Zielkonflikt zwischen einer höheren Chance auf Komplettremission und stärkeren Nebenwirkungen abzuwägen. Die Zugabe von Platin erhöht die Rate der Komplettremission von 37 % auf 52 %, verstärkt aber auch schwere Anämie (15-fach), Thrombozytopenie (8-fach) und Neutropenie (3-fach). Ein Überlebensvorteil ist nicht nachgewiesen. Wenn Sie eine BRCA-Mutation haben, ist der Nutzen unklar. Eine zweite Meinung kann klären, ob Platin für Ihren spezifischen Tumor und Ihre Gesundheit geeignet ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer- a systematic review and meta-analysis

DOI: 10.1093/annonc/mdy127

Authors: F. Poggio, M. Bruzzone, M. Ceppi, N.F. Pondé, G. La Valle, L. Del Mastro, E. de Azambuja, and M. Lambertini

Journal: Annals of Oncology, Volume 29, Issue 7, pages 1497–1508, 2018

DOI: 10.1093/annonc/mdy127

Published: Online June 4, 2018

PROSPERO Registration: CRD42018080042

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keine professionelle medizinische Beratung ersetzen. Konsultieren Sie stets Ihren Arzt oder Ihr medizinisches Fachpersonal bezüglich Behandlungsentscheidungen.