Neue Therapien für die Fettlebererkrankung und alkoholbedingte Lebererkrankung: Ein Patientenleitfaden zur Wissenschaft hinter den klinischen Studien

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• NAFLD und ALD verstehen: Zwei Erkrankungen, viele Gemeinsamkeiten
• Warum gibt es so großes Interesse an NASH?
• Warum liegt der Fokus verstärkt auf alkoholbedingten Lebererkrankungen?
• Was haben Forscher aus den bisherigen klinischen Studien gelernt?
• Neue Therapien: Überblick über therapeutische Angriffspunkte
• PPAR-zielgerichtete Medikamente
• Thyroid-Hormone-Receptor-Beta-Agonisten
• Gallensäurewege als therapeutischer Angriffspunkt
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?
• Einschränkungen der Studie: Was dieser Übersichtsartikel nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• NAFLD und ALD sind heute die häufigsten Ursachen für Lebertransplantationen in den Vereinigten Staaten.
• Es laufen über 100 klinische Studien zu NASH, in denen Medikamente getestet werden, die Fettansammlungen, Entzündungen und Fibrose gezielt angreifen.
• In einer Metaanalyse von 39 Studien verbesserte sich die NASH-Aktivität bei 25 % der Patienten in der Placebogruppe, was den Nachweis der Wirksamkeit von Medikamenten erschwert.
• Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors-Beta wie MGL-3196 und VK2809 reduzierten die Leberfettmenge in 12–36 Wochen dauernden Studien erheblich.
• Alkoholkarenz ist die wirksamste Therapie, um eine alkoholbedingte Lebererkrankung rückgängig zu machen; nur Kortikosteroide und eine Transplantation sind für die alkoholische Hepatitis zugelassen.

Verständnis von NAFLD und ALD: Zwei Erkrankungen, viele Gemeinsamkeiten

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und alkoholbedingte Lebererkrankung (ALD) sind weltweit sehr häufige Formen chronischer Lebererkrankungen. Beide stehen im Zusammenhang mit einer steigenden Anzahl von Todesfällen durch alle Ursachen — nicht nur durch leberbedingte Todesfälle. Obwohl es sich um unterschiedliche Erkrankungen mit verschiedenen Auslösern handelt, weisen NAFLD und ALD auffällige Gemeinsamkeiten auf. Beide können zu einer Fettleber, einer Entzündung der Leber (Steatohepatitis) und zur Bildung von Narbengewebe (Fibrose) führen. Im Laufe der Zeit können beide zu einer Zirrhose und ihren Komplikationen fortschreiten, einschließlich Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, oder HCC).

Wenn ein Patient beide Erkrankungen gleichzeitig aufweist, schreitet die Krankheit noch schneller voran. Zusammen sind NAFLD und ALD heute die häufigsten Gründe für Lebertransplantationen in den Vereinigten Staaten. Sie teilen sich mehrere zugrunde liegende biologische Wege, darunter die Ansammlung von Fett in Leberzellen (hepatische Steatose), Entzündungen und die Aktivierung von Zellen, die Narbengewebe produzieren.

Warum gibt es so großes Interesse an NASH?

Zwei Epidemien treiben die Dringlichkeit voran: Fettleibigkeit und NAFLD. In den Vereinigten Staaten betrifft NAFLD — das sowohl eine einfache Fettleber (nichtalkoholische Fettleber, oder NAFL) als auch die aggressivere Form, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), umfasst — schätzungsweise 65 bis 90 Millionen Erwachsene. Das entspricht etwa 20–30 % der gesamten US-Bevölkerung.

NASH ist die progressive Form der Erkrankung. Sie ist definiert durch das Vorhandensein von Entzündungen und Schäden an Leberzellen (Hepatozyten) und geht typischerweise mit Fibrose und schließlich Zirrhose einher. NASH wurde als führende Ursache für Leberkrebs (HCC) anerkannt, und Experten glauben, dass sie in den kommenden Jahren wahrscheinlich der häufigste Grund für Lebertransplantationen werden wird.

Einige wichtige Zahlen helfen, das Ausmaß des Problems zu erklären:

• NASH macht etwa 20–30 % der NAFLD-Population aus.
• Von den Betroffenen mit NASH können 4–6 % eine Zirrhose entwickeln — dies ist jedoch wahrscheinlich eine Unterschätzung, da die Erkrankung schwer zu diagnostizieren ist.
• NASH ist typischerweise asymptomatisch (verursacht keine Symptome), und bei bis zu 30 % der betroffenen Patienten sind die Leberenzyme in routinemäßigen Bluttests völlig normal.
• Die Prävalenz von NASH in den Vereinigten Staaten wird voraussichtlich von 20 % auf 27 % zwischen 2015 und 2030 ansteigen.
• Bis dahin wird erwartet, dass 20 % der NASH-Fälle eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose (Stadium F3/F4) aufweisen, was mit einem beschleunigten Krankheitsverlauf, einem höheren Risiko für leberbedingte und nicht-leberbedingte Todesfälle sowie einer wachsenden wirtschaftlichen Belastung einhergeht.

Warum gibt es plötzlich einen starken Zustrom von Interesse seitens der Pharmaindustrie? Ein Hauptgrund ist der Erfolg der Hepatitis-C-Behandlungen. Direkt wirkende antivirale Mittel heilen heute mehr als 95 % der chronischen Hepatitis-C-Infektionen, und aggressive globale Bemühungen zielen darauf ab, Hepatitis C bis 2030 auszurotten. Dieser Erfolg hat pharmazeutische und Biotechnologieunternehmen dazu veranlasst, ihre Arzneimittelentwicklungsanstrengungen auf NASH und die damit verbundene Fibrose zu konzentrieren.

Der Artikel weist darauf hin, dass es nun über 100 registrierte klinische Studien für NASH in verschiedenen Entwicklungsphasen gibt. Unternehmen mit einer erfolgreichen Erfolgsbilanz in der viralen Hepatitis haben sich auf NASH ausgerichtet, und Unternehmen mit Programmen in der kardiovaskulären und metabolischen Krankheitsbehandlung nutzen die starken Verbindungen zwischen NASH, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes (T2DM) aus. Da das Stadium der Leberfibrose stark mit leberbedingten und allen Todesfällen zusammenhängt, entwickeln sich auch antifibrotische Medikamente — unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache der Lebererkrankung — rasch als Behandlungsstrategie.

Warum ist das Augenmerk auf alkoholbedingte Lebererkrankungen verstärkt?

Alkoholbedingte Lebererkrankungen umfassen ein Spektrum von Zuständen, von der alkoholischen Steatose (Fettleber) über die alkoholische Steatohepatitis (ASH) bis hin zu fortgeschrittenen ALD-Zuständen, die durch alkoholische Hepatitis (AH), Zirrhose und Komplikationen wie hepatische Enzephalopathie, Gelbsucht, Probleme im Zusammenhang mit einer portalen Hypertonie und Leberkrebs gekennzeichnet sind.

Die tatsächliche Belastung durch ALD wird wahrscheinlich unterschätzt. Patienten verschweigen ihren Alkoholkonsum oft aufgrund sozialer Stigmatisierung, und ALD bleibt häufig unentdeckt, wenn es zusammen mit anderen chronischen Lebererkrankungen auftritt. Der Artikel hebt diese ernüchternden Statistiken hervor:

• ALD ist für bis zu 48 % der zirrhotischen Todesfälle in den Vereinigten Staaten verantwortlich.
• Die alkoholbedingte Sterblichkeit bleibt die vierthäufigste vermeidbare Todesursache in den USA.
• In einem Bericht aus dem Jahr 2016 war ALD die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation in den Vereinigten Staaten.
• Eine bevölkerungsbezogene Studie in den USA aus dem Jahr 2018 zeigte zunehmende zirrhotische Todesfälle durch Alkohol bei Menschen im Alter von 25 bis 34 Jahren.

Eine Analyse der Datenbank des National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) von 2001 bis 2016 ergab, dass die Gesamtprävalenz von ALD bei 4,3 % (95 %-KI, 3,5–5,0 %) bis 4,7 % (95 %-KI, 4,2–5,1 %) stabil blieb (P=0,69). Allerdings verschlechtert sich der Schweregrad der Erkrankung:

• Die Prävalenz von Fibrose-Stadium 2 stieg von 0,6 % (95 %-KI, 0,5–0,8 %) auf 1,5 % (95 %-KI, 1,3–1,8 %) (P<0,001).
• Die Prävalenz von Fibrose-Stadium 3 oder höher stieg von 0,1 % (95 %-KI, 0,02–0,10 %) auf 0,2 % (95 %-KI, 0,2–0,4 %) (P=0,045).

Diese Trends deuten auf eine wachsende Belastung durch fortgeschrittene ALD in naher Zukunft hin. Dennoch bleiben die Behandlungen veraltet und unzureichend, obwohl ALD seit Jahrhunderten anerkannt ist. Die aktuellen Empfehlungen stützen sich weitgehend auf Studien, die vor Jahrzehnten durchgeführt wurden. Der Verzicht auf Alkohol bleibt die wirksamste Therapie zur Umkehrung von ALD. Eine frühe Lebertransplantation war bei ausgewählten Patienten mit akuter alkoholischer Hepatitis effektiv und bietet sowohl kurzfristige als auch langfristige Überlebensvorteile — für die große Mehrheit der ALD-Patienten ist eine Transplantation jedoch nicht machbar.

Was haben Forscher bisher aus klinischen Studien gelernt?

NASH verläuft klinisch sehr unterschiedlich. Einige Patienten verbessern sich von selbst (spontane Regression), während andere unerbittlich zu fortgeschrittener Fibrose fortschreiten. Diese Variabilität macht die Planung klinischer Studien wirklich schwierig.

Eine der größten Hürden, auf die Forscher gestoßen sind, ist die hohe Placebo-Ansprechrate in NASH-Studien. Patienten, die ein Placebo (eine inaktive Pille) erhalten, zeigen oft eine Verbesserung, was es schwer machen kann, nachzuweisen, dass ein experimentelles Medikament tatsächlich wirkt. In einer jüngsten Metaanalyse von 39 klinischen Studien war das Placebo mit einer Verbesserung des NAFLD-Aktivitäts-Scores (NAS) um 2 Punkte oder mehr bei 25 % der Patienten (95 %-KI, 21–29 %) verbunden — mit ähnlichen Ergebnissen, selbst wenn die Analyse auf Patienten beschränkt wurde, bei denen sich die Fibrose nicht verschlechterte.

Ebenso:

• 30 % der mit einem Placebo behandelten Patienten hatten eine Verbesserung um mindestens 1 Punkt in den einzelnen Komponenten des NAS-Scores.
• 21 % der mit einem Placebo behandelten Patienten zeigten eine Verbesserung im Fibrose-Stadium.

Diese hohe Placebo-Ansprechrate spiegelt wahrscheinlich teilweise unbeabsichtigte Lebensstiländerungen wider, die Patienten vornehmen, wenn sie einer klinischen Studie beitreten. Die Autoren betonen, dass klinische Studien dies berücksichtigen sollten, indem sie Patienten mit fortgeschrittenerer Erkrankung rekrutieren und sich entwickelnde nicht-invasive Surrogatmarker verwenden.

Eine weitere Herausforderung: Der Nachweis, dass ein Medikament den Krankheitsverlauf verändert, benötigt Zeit. Die Erkennung einer 1-Stadium-Veränderung der Fibrose kann bis zu 7 Jahre an Nachbeobachtung erfordern. Selbst wenn ein Arzneimittel auf der Grundlage von Verbesserungen bei der Leberbiopsie zugelassen wird, hängt der langfristige Erfolg — und damit die langfristige Zulassung des Arzneimittels — davon ab, nachzuweisen, dass Patienten sich tatsächlich besser fühlen, besser funktionieren und länger überleben. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat kürzlich Leitlinien zum Design von NASH-klinischen Studien herausgegeben, die diese sich wandelnde Landschaft widerspiegeln.

Der Goldstandard zur Diagnose von NASH bleibt die Leberbiopsie, trotz ihrer Einschränkungen: Sie ist invasiv, birgt Risiken und kann ungleichmäßig verteilte Erkrankungen verpassen (Stichprobenvariabilität). Forscher verwenden zunehmend Surrogatmarker und Bildgebung, um Patienten zu identifizieren und Verbesserungen zu messen, darunter:

• FIB-4 und der NAFLD-Fibrose-Score — nicht-invasive, auf Bluttests basierende Berechnungen;
• Vibration-controlled transient elastography (VCTE) — eine ultraschallbasierte Technik zur Messung der Lebersteifigkeit und des Fettgehalts;
• MRI proton density fat fraction (MRI-PDFF) — eine präzise Bildgebungsmethode zur Messung des Leberfetts;
• Multiparametrische MRT — zur Erkennung von Veränderungen im Zusammenhang mit Entzündungen und Fibrose;
• Biomarker aus Blutproben wie Cytokeratin-18 (CK-18) und das European Fibrosis Panel (ELF).

Diese nicht-invasiven Tools haben sich jedoch noch nicht ausreichend bewährt, um in späten Studienphasen (Phase 2b und Phase 3) die Biopsie zu ersetzen, die weiterhin auf histologischen Endpunkten basiert, die durch Biopsien ermittelt werden. Frühe „Proof-of-Concept“-Studien (Phase 2a) sind in der Regel kurz angelegt — 12 bis 16 Wochen — was es schwierig macht, eine bedeutsame Verbesserung im Biopsieergebnis nachzuweisen. Daher führt die durch nicht-invasive Tests vorhergesagte Verbesserung nicht immer zu einer durch Biopsie bestätigten Verbesserung in längeren Studien.

Das Design klinischer Studien für ALI ist noch herausfordernder. Das Krankheitsbild variiert stark, es gibt nur wenige zuverlässige nicht-invasive oder serologische Tests zur Diagnose und Stadieneinteilung, und die Nachsorge der Patienten ist oft ungleichmäßig. Die meisten klinischen Studien und zugelassenen Therapien konzentrieren sich auf die alkoholische Hepatitis, den schwerwiegendsten Teilbereich. Derzeit sind Kortikosteroide und Lebertransplantation die einzigen zugelassenen Behandlungen. Die mit einer Kortikosteroid-Therapie erzielten Endpunkte sind in der Regel kurzfristig — die 28-Tage- und 6-Monats-Sterblichkeit — mit variablen langfristigen Überlebensvorteilen.

Der Artikel hebt zudem einen wichtigen ethischen Punkt hervor: Da Kortikosteroide eine bekannte wirksame Therapie für die alkoholische Hepatitis sind, ist es schwierig und potenziell unethisch, Placebo-kontrollierte Studien für diese Patienten zu konzipieren. Daher müssen die meisten neuen Therapien für die alkoholische Hepatitis gegen Kortikosteroide und nicht gegen ein Placebo getestet werden, was den Nachweis des Nutzens eines Arzneimittels strenger und schwieriger macht. Im Gegensatz zu NASH, bei dem Placebo-kontrollierte Studien Standard sind, verwenden Forscher bei ALI prognostische Scoresysteme wie das Model for End-Stage Liver Disease (MELD), den age-bilirubin-INR-creatinine (ABIC)-Score, den Glasgow-Score oder den Lille-Score, um die Behandlungseffekte zu bewerten. Eine Leberbiopsie in Studien zur alkoholischen Hepatitis ist hochumstritten — sie kann helfen, Erkrankungen auszuschließen, die eine alkoholische Hepatitis imitieren (wie eine Sepsis), birgt aber bei sehr kranken oder instabilen Patienten ein hohes Risiko.

Aufkommende Behandlungen: Ein Überblick über therapeutische Ziele

NASH und ALI werden durch unterschiedliche Ursachen angetrieben, teilen jedoch viele klinische, pathologische und histologische Merkmale. Bei beiden sind veränderter Fettstoffwechsel, der Tod von Leberzellen (Hepzyten-Apoptose), die Aktivierung des angeborenen Immunsystems und die Aktivierung hepatischer Sternzellen (der Zellen, die für die Narbenbildung verantwortlich sind) beteiligt. Zudem greifen sie jeweils in einzigartige molekulare Signalwege und dysregulierte microRNAs ein.

Basierend auf der zugrunde liegenden Biologie von NASH lassen sich therapeutische Ziele in drei Kategorien einteilen:

1. Entzündungshemmende Medikamente — zielen darauf ab, die Leberentzündung zu reduzieren;
2. Fettreduzierende Medikamente — zielen darauf ab, die Fettansammlung in der Leber zu verringern;
3. Antifibrotische Medikamente — zielen darauf ab, Narbengewebe zu verhindern oder umzukehren.

Mehrere Medikamente in klinischen Studien weisen mehr als eine dieser Aktivitäten auf. Es gibt auch wachsendes Interesse an der Verwendung von Antidiabetika für NASH, da Typ-2-Diabetes und NASH häufig gemeinsam auftreten und Diabetes wahrscheinlich zum Fortschreiten von NASH beiträgt. Da selbst wirksame Medikamente nur bei einer Minderheit der Patienten eine Verbesserung von NASH bewirken, werden zunehmend Kombinationstherapien erforscht, die mehrere Krankheitsursachen ansprechen. Und angesichts der Überschneidungen zwischen NASH und alkoholischer Steatohepatitis untersuchen Forscher auch, ob für NASH entwickelte Medikamente für ALI umgewidmet (repurposed) werden könnten. In der Praxis werden die meisten Substanzen zunächst an Patienten mit NASH getestet, in der Erwartung, dass vielversprechende Medikamente anschließend bei ALI bewertet werden.

Im Folgenden ein genauerer Blick auf mehrere Arzneimittelziele, die sich bereits in der späten Entwicklungsphase (Studien der Phase 2 und Phase 3) befinden.

PPAR-Zielgerichtete Medikamente

Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Proteine in Zellen, die als „Schalter“ fungieren, um Gene ein- und auszuschalten. Sie gehören zu einer Familie namens nukleäre Hormonrezeptoren und kommen in drei Untertypen vor: PPARα, PPARγ und PPARβ/δ. Jeder spielt eine entscheidende Rolle im Stoffwechsel:

• PPARα reduziert Triglyceride (Blutfette) und reguliert den Energiehaushalt;
• PPARγ erhöht die Insulinsensitivität und fördert den Glukosestoffwechsel;
• PPARβ/δ hat eine primäre Rolle im Fettsäurestoffwechsel.

Thiazolidindione (TZDs), die auf PPARγ wirken, werden bereits weit verbreitet zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Studien zeigen, dass sie auch Steatose (Fett in der Leber), Steatohepatitis (Entzündung) und hepatische Fibrose verbessern. Interessanterweise scheinen PPARγ-Medikamente bei Patienten zu wirken, die sowohl NASH als auch Typ-2-Diabetes haben, besser als bei denen mit nur NASH — ein Unterschied, der weiterer Untersuchung bedarf. TZDs haben jedoch erhebliche Nebenwirkungen, die ihre Attraktivität einschränken: Gewichtszunahme, Osteopenie (Knochenschwächung), periphere Ödeme (Schwellungen in den Beinen) und Flüssigkeitsretention.

Elafibranor ist ein selektiver „dueller“ PPAR-α/δ-Agonist — das bedeutet, es aktiviert sowohl PPARα als auch PPARβ/δ, nicht jedoch PPARγ. Es ist auf die Leber ausgerichtet und hat kaum oder keine Aktivität im Skelettmuskel. Der PPARα-Bestandteil verbessert die Insulinsensitivität und den Lipidhaushalt durch Erhöhung der Fettsäureoxidation, während der PPARδ-Bestandteil eine entzündungshemmende Wirkung entfaltet. In einer post-hoc (sekundären) Analyse einer Phase-2b-Studie verbesserte Elafibranor die metabolischen Merkmale von NASH und zeigte ein günstiges kardio-metabolisches Profil. Es wird derzeit in einer Phase-3-Studie namens RESOLVE-IT (NCT02704403) getestet.

Thyroid-Hormon-Rezeptor-Beta-Agonisten

Schilddrüsenhormonrezeptoren (THRs) regulieren die Organentwicklung, das Wachstum, die Differenzierung, den Energiestoffwechsel sowie den Lipid- und Glucosehaushalt. Die THRα-Untereinheit kommt hauptsächlich im Gehirn, in der Skelettmuskulatur und im Herzmuskel vor und ist für viele der klassischen Symptome einer Schilddrüsenhormonüberschuss (Thyreotoxikose) verantwortlich. Die THRβ-Untereinheit findet sich vorwiegend in der Leber, im Gehirn und in den Nieren und ist hauptsächlich für die metabolische Regulation zuständig.

Sowohl eine subklinische Hypothyreose (leicht unteraktive Schilddrüse) als auch eine manifeste Hypothyreose sind bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung häufiger. Da THRβ in der Leber stark exprimiert wird, sind Medikamente, die THRβ selektiv aktivieren, attraktive Kandidaten zur Behandlung des metabolischen Syndroms, der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung und sogar von Leberkrebs. Humanstudien haben gezeigt, dass die Aktivierung von THRβ den Abbau von Fettsäuren fördern und die mitochondriale Funktion verbessern kann, wodurch „Lipotoxizität“ (durch Fette verursachte Verletzungen) reduziert und das LDL- („schlechte“) Cholesterin, Triglyzeride sowie Leberfett signifikant gesenkt werden.

Zwei selektive THRβ-Agonisten stechen in dem Artikel hervor:

MGL-3196 (Resmetirom). Dieses Medikament wurde in einer 36-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie bei Patienten mit Steatohepatitis untersucht. Das primäre Endpunkt war die Reduktion des Leberfetts gemessen mittels MRI-PDFF; sekundäre Endpunkte umfassten die Auswirkungen auf Steatohepatitis, Leberenzyme, indirekte Fibrose-Biomarker und Blutlipide in den Wochen 12 und 36. Die Ergebnisse waren beeindruckend:

• Das Leberfett wurde mit der niedrigeren Dosis von MGL-3196 um 36 % nach 12 Wochen und 37 % nach 36 Wochen reduziert;
• Mit der höheren Dosis sank das Leberfett zu denselben Zeitpunkten um 42 % bzw. 49 %;
• Patienten in der Placebogruppe wiesen nur Reduktionen von 8 % und 10 % auf.

Patienten, die MGL-3196 einnahmen, erzielten zudem signifikante Verbesserungen im Lipidprofil, bei den Leberenzymen und bei den histologischen (biopsiebasierten) Endpunkten der Steatohepatitis im Vergleich zur Placebogruppe. Der größte Nutzen hinsichtlich der Steatohepatitis-Endpunkte zeigte sich bei Patienten, die eine Fettreduktion von ≥30 % in der MRI-PDFF erreichten: 37 % der „MRI-Responder“ verbesserten sich gegenüber nur 4 % der „MRI-Nicht-Responder“ (P=0,001). MGL-3196 geht nun in eine klinische Phase-3-Studie über (NCT03900429).

VK2809. Dies ist ein weiterer selektiver THRβ-Agonist, der bei Steatohepatitis evaluiert wird. In einer 16-wöchigen Phase-2-Studie mit randomisierter Placebokontrolle wurden Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung durch MRI-PDFF identifiziert, die mehr als 8 % Leberfett und ein LDL-Cholesterin von mehr als 110 mg/dL aufwiesen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des LDL-Cholesterins, sekundäre Endpunkte umfassten die Veränderung des Leberfetts (MRI-PDFF) sowie die Auswirkungen auf andere atherogene Lipoproteine (Partikel, die die Bildung von Arterienverkalkungen fördern). Die Studie ergab:

• Eine signifikante, placebokorrigierte Reduktion des LDL-Cholesterins um −23,6 % in der Arm mit Einnahme jeden zweiten Tag und um −20,2 % im täglichen Dosierungsarm;
• Eine dramatische relative Reduktion des Leberfetts um 56,5 % (jeden zweiten Tag) und 59,7 % (täglich) nach 12 Wochen im Vergleich zu nur 8,9 % bei Placebo;
• Signifikante Reduktionen von Lipoprotein(a) und Apolipoprotein B in beiden VK2809-Armen im Vergleich zur Placebogruppe.

Für VK2809 ist eine Phase-2B-Studie geplant.

Gallenwegspfade als Behandlungsziel

Gallensäuren werden in Leberzellen aus Cholesterin synthetisiert (hergestellt), dann zusammen mit anderen Bestandteilen der Galle, einschließlich Wasser, Cholesterin, Bilirubin, Phospholipiden und anorganischen Salzen, in die Gallenkanälchen sezerniert. Seit Jahrzehnten waren Gallensäuren primär für ihre Rolle im Cholesterinhaushalt und bei der Fettverdauung bekannt — sie wirken wie ein natürliches Reinigungsmittel, das Fette im Dünndarm emulgiert, sodass diese absorbiert werden können.

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler entdeckt, dass Gallensäuren auch als starke Signalmoleküle fungieren. Sie aktivieren zwei Haupttypen von Rezeptoren: einen nukleären Rezeptor namens Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und einen transmembranösen (Zelloberflächen-)Rezeptor namens Takeda-G-Protein-gekoppelter Rezeptor (TGR5). Diese Rezeptoren regulieren eine breite Palette metabolischer Prozesse, einschließlich Glukose- und Lipidstoffwechsel, Energieverbrauch und Entzündung. Dies hat die Gallensäure-Signalwege zu einem fruchtbaren Bereich für die Arzneimittelentwicklung bei der Fettlebererkrankung gemacht, wobei mehrere FXR-Agonisten klinische Studien für Steatohepatitis durchlaufen haben. (Die ursprüngliche Diskussion dieses Abschnitts im Artikel wurde abgeschnitten, aber das Schlüsselkonzept ist, dass die Gallensäure-Signalgebung — insbesondere über FXR — zu einem Hauptfokus der Arzneimittelentwicklung bei Steatohepatitis geworden ist.)

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Diese Übersicht enthält mehrere wichtige Botschaften für Patienten, die an einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung oder alkoholbedingten Lebererkrankung leiden oder ein Risiko dafür haben.

Erstens ist die Placebo-Reaktion in Steatohepatitis-Studien real und erheblich. In einer Metaanalyse von 39 Studien verbesserte ein Viertel der Patienten, die Placebo erhielten, ihren NAS-Score um 2 Punkte oder mehr, und 21 % verbesserten ihr Fibrosestadium. Was bedeutet dies für Sie? Lebensstiländerungen — sogar unbeabsichtigte — können die Lebergesundheit tatsächlich verbessern. Das Teilnehmen an einer Studie und der Erhalt regelmäßiger medizinischer Betreuung scheint Motivation für Änderungen in Ernährung und Bewegung zu schaffen, die messbare biologische Effekte haben.

Zweitens steht die Behandlungssituation für NASH vor einem dramatischen Wandel. Da mehr als 100 registrierte klinische Studien laufen, befinden sich derzeit mehrere Wirkstoffkandidaten in der Phase-2- und Phase-3-Prüfung. Medikamente, die den Schilddrüsenhormonrezeptor beta selektiv aktivieren (MGL-3196, VK2809), duale PPAR-Agonisten (Elafibranor), FXR-Agonisten (Obeticholsäure) und anti-fibrotische Wirkstoffe zeigen bedeutende Reduktionen des Leberfetts — in einigen Fällen um 40–60 % innerhalb von 12 bis 36 Wochen — im Vergleich zu einstelligen Prozentwerten unter Placebo. Obwohl eine Fettreduktion nicht mit einer Heilung der Erkrankung gleichzusetzen ist, stellt sie ein starkes frühes Signal für die Wirksamkeit dar.

Drittens verschiebt sich der Fokus in Richtung Behandlung der Fibrose, nicht nur des Fetts. Da das Fibrosestadium der stärkste Prädiktor für die Sterblichkeit bei NAFLD ist, werden anti-fibrotische Medikamente unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache entwickelt. Das bedeutet, dass Patienten mit fortgeschrittener Fibrose (F3/F4) möglicherweise irgendwann Behandlungsoptionen haben werden, selbst wenn sich die Fett- und Entzündungskomponenten ihrer Erkrankung nicht vollständig zurückgebildet haben.

Viertens bleibt ALD eine vernachlässigte Erkrankung mit dringendem ungedecktem Bedarf. Nur zwei Behandlungen sind für die alkoholische Hepatitis zugelassen (Kortikosteroide und Lebertransplantation), und beide sind in ihrer langfristigen Wirksamkeit begrenzt. Die steigenden Raten fortgeschrittener Fibrose bei jüngeren Altersgruppen (25–34 Jahre) signalisieren eine kommende Welle der alkoholbedingten Zirrhose. Der Artikel fordert regulatorische Behörden, die Industrie und Kliniker auf, zusammenzuarbeiten, um wirksame Pharmakotherapien für ALD zu entwickeln, kombiniert mit gemeindebasierten Ansätzen zur Reduzierung der Alkoholabhängigkeit.

Einschränkungen der Studie: Was diese Übersicht nicht beweisen konnte

Da es sich um einen Übersichtsartikel handelt, werden hier keine neuen Patientendaten vorgestellt. Stattdessen fasst er den Stand der Wissenschaft zum Zeitpunkt der Veröffentlichung (Januar 2021) zusammen. Es sollten mehrere wichtige Einschränkungen berücksichtigt werden:

• Die Übersicht kann nicht feststellen, ob einer der diskutierten Wirkstoffe letztlich zugelassen wird. Frühe Studienergebnisse — selbst positive Daten aus Phase-2-Studien — werden in größeren Phase-3-Studien häufig nicht bestätigt. Die Autoren selbst weisen darauf hin, dass bereits "unerwartete negative Ergebnisse bei potenziellen Therapien, die in früheren Phasen der Arzneimittelentwicklung vielversprechend waren" in diesem Bereich aufgetreten sind.
• Die Prävalenzschätzungen für NAFLD, NASH und ALD basieren auf Bevölkerungsstudien, die eigene Unsicherheiten mit sich bringen. ALD wird insbesondere aufgrund sozialer Stigmatisierung unterberichtet, und NASH wird unterdiagnostiziert, da sie oft symptomlos verläuft und bis zu 30 % der betroffenen Patienten normale Leberenzyme aufweisen.
• Die Diskussion über Gallensäurewege im Artikel ist im Quelltext unvollständig, sodass einige Details dieses Abschnitts nicht vollständig übersetzt werden konnten.
• Die meisten der präsentierten klinischen Studiendaten stammen aus relativ kurzfristigen Studien (12 bis 36 Wochen). Da die Erkennung einer um ein Stadium fortgeschrittenen Fibrose bis zu 7 Jahre dauern kann, bleiben die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit für alle diese Wirkstoffe unbekannt.
• Schließlich wurde die Übersicht verfasst, bevor die vollständigen Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf klinische Studien, Alkoholkonsumgewohnheiten und den Verlauf von Lebererkrankungen bewertet werden konnten.

Empfehlungen für Patienten

Basierend auf den Informationen in dieser Übersicht möchten Patienten und ihre Familien möglicherweise die folgenden Schritte erwägen:

1. Fragen Sie nach einer Leberfibrose-Bewertung. Wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie eine Fettleber haben, fragen Sie Ihren Arzt nach nicht-invasiven Tests wie FIB-4, NAFLD-Fibrose-Score oder vibrationskontrollierter transiente Elastographie (VCTE), um Ihr Fibrosestadium einzuschätzen. Eine fortgeschrittene Fibrose (Stadium F3/F4) ist der stärkste Prädiktor für leberbedingte und alle Todesursachen umfassende Sterblichkeit, daher ist die Kenntnis Ihres Stadiums für Überwachung und Behandlungsentscheidungen wichtig.
2. Ignorieren Sie NAFLD nicht nur, weil Ihre Leberenzyme normal sind. Bis zu 30 % der Patienten mit NASH haben normale Leberenzyme. Wenn Sie Risikofaktoren wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes oder metabolisches Syndrom haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob eine zusätzliche Abklärung gerechtfertigt ist.
3. Erwägen Sie klinische Studien vorsichtig, aber mit Optimismus. Mit über 100 registrierten NASH-Studien gibt es mehr Möglichkeiten zur Teilnahme an der Forschung als je zuvor. Die in dieser Übersicht dokumentierte hohe Placebo-Ansprechrate bedeutet jedoch, dass frühe Begeisterung für ein neues Medikament zurückhaltender sein sollte, bis größere Ergebnisse aus späten Studienphasen vorliegen.
4. Bei alkoholbedingter Lebererkrankung bleibt die Abstinenz die wirksamste Behandlung. Die Übersicht stellt dies direkt fest: "Alkoholabstinenz bleibt die wirksamste Therapie zur Umkehrung von ALD." Wenn Sie an ALD leiden oder dafür gefährdet sind, sprechen Sie mit einem Gesundheitsdienstleister über Programme zur Unterstützung bei der Reduzierung oder dem Verzicht auf Alkohol.
5. Achten Sie auf Kombinationstherapien. Da selbst wirksame Medikamente NASH nur bei einer Minderheit der Patienten verbessern, wird die Zukunft wahrscheinlich Kombinationstreatments gehören, die Entzündung, Fettablagerung und Fibrose gleichzeitig angreifen. Patienten sollten ihre Ärzte fragen, ob einer der in diesem Artikel diskutierten neuen Wirkstoffe — oder ähnliche Mittel — für ihre spezifische Situation geeignet sein könnte.
6. Achten Sie auf den kardiovaskulären Zusammenhang. Sowohl NAFLD als auch ALD erhöhen das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und die hier diskutierten Schilddrüsenhormonrezeptor-beta-Agonisten verbesserten die Lipidprofile signifikant (LDL-Cholesterin, Triglyzeride, Lipoprotein(a) und Apolipoprotein B). Patienten mit Fettleber sollten ihre kardiovaskulären Risikofaktoren umfassend beurteilen und behandeln lassen, nicht nur ihre Leberenzyme.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen NAFLD und alkoholbedingter Lebererkrankung?

NAFLD ist eine Fettleber, die nicht durch Alkohol verursacht wird; ALD wird durch Alkohol verursacht. Beide können Fettleber, Entzündungen, Narbenbildung, Zirrhose und Leberkrebs verursachen. Wenn Sie beide haben, verläuft die Erkrankung schneller. Zusammen sind sie die häufigsten Gründe für Lebertransplantationen in den Vereinigten Staaten.

Warum gibt es derzeit so viele neue klinische Studien zu NASH?

Nachdem Hepatitis C heilbar wurde, wandten sich Pharmaunternehmen der NASH-Forschung zu. Derzeit sind über 100 klinische Studien registriert. Dies wird durch steigende Adipositasraten und NAFLD sowie die starken Zusammenhänge mit Typ-2-Diabetes vorangetrieben. Forscher testen viele Medikamente, die auf Fettstoffwechsel, Entzündungen und Fibrose abzielen.

Was ist die Placebo-Ansprechrate in NASH-Studien und warum ist sie wichtig?

In einer Metaanalyse von 39 Studien verbesserten 25 % der Patienten, die ein Placebo einnahmen, ihren NAFLD-Aktivitätsindex um mindestens 2 Punkte, und 21 % zeigten eine Verbesserung der Fibrose. Dies spiegelt wahrscheinlich Lebensstiländerungen wider, die Patienten bei Teilnahme an einer Studie vornehmen. Es erschwert den Nachweis, dass ein Medikament tatsächlich wirkt.

Sollte ich mir Sorgen um NASH machen, wenn meine Leberenzyme normal sind?

Ja, bis zu 30 % der Patienten mit NASH haben bei routinemäßigen Blutuntersuchungen völlig normale Leberenzyme. Wenn Sie Risikofaktoren wie Adipositas, Typ-2-Diabetes oder das metabolische Syndrom haben, fragen Sie Ihren Arzt, ob eine zusätzliche Abklärung, beispielsweise eine Fibrosebeurteilung, angemessen ist. Normale Leberwerte schließen NASH nicht aus.

Was sollte ich meinen Arzt fragen, wenn ich eine Fettleber habe?

Fragen Sie nach einer Beurteilung der Leberfibrose mittels nicht-invasiver Tests wie FIB-4, dem NAFLD-Fibrose-Score oder der schwingungskontrollierten transienten Elastographie (VCTE). Eine fortgeschrittene Fibrose (Stadium F3/F4) ist der stärkste Prädiktor für leberbedingte und alle Todesursachen. Die Kenntnis Ihres Stadiums hilft bei der Steuerung von Überwachungs- und Behandlungsentscheidungen.

Sollte ich vor Beginn einer Behandlung eine zweite Meinung zur Fettlebererkrankung oder alkoholbedingten Lebererkrankung einholen?

Eine zweite Meinung kann dazu beitragen, Ihre Diagnose und Ihren Behandlungsplan zu bestätigen, insbesondere da NASH und ALD viele gemeinsame Merkmale aufweisen und häufig unterdiagnostiziert werden. Bis zu 30 % der NASH-Patienten haben normale Leberenzyme, und ALD wird oft untergemeldet. Da das Fibrosestadium der stärkste Prädiktor für die Sterblichkeit ist, kann eine zweite Meinung eine Überprüfung Ihrer Fibrosebeurteilung mittels nicht-invasiver Tests wie FIB-4 oder Elastographie umfassen. Dies kann klären, ob neuartige Behandlungen oder klinische Studien für Sie angemessen sind. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Basic science to clinical trials in non-alcoholic fatty liver disease

Authors: Amon Asgharpour, Amreen Dinani, Scott L. Friedman (all authors contributed equally to the conception and design; Asgharpour and Dinani share first authorship)

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Translational Gastroenterology and Hepatology, 2021; Volume 6, Article 5

Publication details: Received August 27, 2019; Accepted January 17, 2020; Published January 5, 2021. DOI: 10.21037/tgh.2020.01.04

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace individualized medical advice from a qualified healthcare provider.