Nouveaux traitements pour la maladie du foie gras et la maladie hépatique liée à l'alcool : un guide du patient sur la science derrière les essais cliniques

Table des matières

• Points clés
• Comprendre la NAFLD et l'ALD : deux maladies, de nombreuses similitudes
• Pourquoi y a-t-il autant d'intérêt pour la NASH ?
• Pourquoi un focus accru sur la maladie hépatique liée à l'alcool ?
• Que ont appris les chercheurs des essais cliniques jusqu'à présent ?
• Traitements émergents : aperçu des cibles thérapeutiques
• Médicaments ciblant les PPAR
• Agonistes du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes
• Les voies des acides biliaires comme cible de traitement
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude : ce que cette revue n'a pas pu prouver
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La NAFLD et l'ALD sont désormais les causes les plus fréquentes de transplantation hépatique aux États-Unis.
• Plus de 100 essais cliniques sur la NASH sont en cours, testant des médicaments ciblant la graisse, l'inflammation et la fibrose.
• Dans une méta-analyse de 39 essais, 25 % des patients sous placebo ont présenté une amélioration de l'activité de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), ce qui rend la preuve de l'efficacité des médicaments plus difficile.
• Les agonistes du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes, tels que MGL-3196 et VK2809, ont réduit considérablement la graisse hépatique dans des essais de 12 à 36 semaines.
• L'abstinence alcoolique est le traitement le plus efficace pour inverser la maladie hépatique liée à l'alcool ; seuls les corticostéroïdes et la transplantation sont approuvés pour l'hépatite alcoolique.

Comprendre la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la maladie hépatique liée à l'alcool (ALD) : deux maladies, de nombreuses similitudes

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la maladie hépatique liée à l'alcool (ALD) sont des formes très courantes de maladie chronique du foie dans le monde entier. Toutes deux sont associées à une augmentation du nombre de décès toutes causes confondues — pas seulement les décès liés au foie. Bien qu'il s'agisse de maladies distinctes avec des déclencheurs différents, la NAFLD et l'ALD partagent des similitudes frappantes. Toutes deux peuvent entraîner un foie gras, une inflammation du foie (stéatohépatite) et le développement de tissu cicatriciel (fibrose). Avec le temps, elles peuvent toutes deux évoluer vers une cirrhose et ses complications, y compris le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, ou CHC).

Lorsqu'un patient présente ces deux conditions simultanément, la maladie progresse encore plus rapidement. Ensemble, la NAFLD et l'ALD sont désormais les causes les plus fréquentes de transplantation hépatique aux États-Unis. Elles partagent plusieurs voies biologiques sous-jacentes, notamment l'accumulation de graisse dans les cellules hépatiques (stéatose hépatique), l'inflammation et l'activation des cellules qui produisent du tissu cicatriciel.

Pourquoi y a-t-il autant d'intérêt pour la NASH ?

Deux épidémies alimentent cette urgence : l'obésité et la NAFLD. Aux États-Unis, la NAFLD — qui comprend à la fois le foie gras simple (stéatose hépatique non alcoolique, ou NAFL) et sa forme plus agressive, la stéatohépatite non alcoolique (NASH) — touche environ 65 à 90 millions d'adultes. Cela représente environ 20 à 30 % de l'ensemble de la population américaine.

La NASH est la forme progressive de la maladie. Elle se caractérise par la présence d'inflammation et de lésions des cellules hépatiques (hépatocytes), et s'accompagne généralement de fibrose, puis éventuellement de cirrhose. La NASH a été reconnue comme une cause majeure de cancer du foie (CHC), et les experts estiment qu'elle est susceptible de devenir la raison la plus fréquente de transplantation hépatique dans les années à venir.

Quelques chiffres clés permettent d'expliquer l'ampleur du problème :

• La NASH représente environ 20 à 30 % de la population atteinte de NAFLD.
• Parmi les personnes atteintes de NASH, 4 à 6 % peuvent évoluer vers une cirrhose — bien que ce chiffre soit probablement une sous-estimation car la maladie est difficile à diagnostiquer.
• La NASH est généralement asymptomatique (ne produisant aucun symptôme), et jusqu'à 30 % des patients atteints présentent des enzymes hépatiques complètement normales lors des analyses sanguines de routine.
• La prévalence de la NASH aux États-Unis devrait augmenter de 20 % à 27 % entre 2015 et 2030.
• À cette époque, 20 % des cas de NASH devraient présenter une fibrose avancée ou une cirrhose (stade F3/F4), ce qui est associé à une progression accélérée de la maladie, un risque plus élevé de décès lié au foie et de décès toutes causes confondues, ainsi qu'un fardeau économique croissant.

Pourquoi cet afflux soudant d'intérêt de la part des entreprises pharmaceutiques ? Une raison majeure est le succès des traitements contre l'hépatite C. Les agents antiviraux à action directe guérissent désormais plus de 95 % des infections chroniques par l'hépatite C, et des efforts mondiaux agressifs visent à éliminer l'hépatite C d'ici 2030. Ce succès a permis aux entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques de rediriger leurs efforts de développement de médicaments vers la NASH et sa fibrose associée.

L'article note qu'il existe désormais plus de 100 essais cliniques enregistrés pour la NASH à divers stades de développement. Les entreprises ayant des antécédents de succès dans l'hépatite virale se sont tournées vers la NASH, et les entreprises ayant des programmes dans les maladies cardiométaboliques exploitent les liens étroits entre la NASH, l'obésité et le diabète de type 2 (T2DM). Étant donné que le stade de la fibrose hépatique est fortement associé à la mortalité liée au foie ainsi qu'à la mortalité toutes causes confondues, les médicaments antifibrotiques — quelle que soit la cause sous-jacente de la maladie hépatique — émergent également rapidement comme une stratégie thérapeutique.

Pourquoi un accent accru sur la maladie hépatique liée à l'alcool ?

La maladie hépatique liée à l'alcool couvre un spectre d'affections, allant de la stéatose alcoolique (foie gras) à la stéatohépatite alcoolique (ASH) et à l'ALD avancée caractérisée par une hépatite alcoolique (AH), une cirrhose et des complications telles que l'encéphalopathie hépatique, la jaunisse, les problèmes liés à l'hypertension portale et le cancer du foie.

Le véritable fardeau de l'ALD est très probablement sous-estimé. Les patients cachent souvent leur consommation d'alcool en raison de la stigmatisation sociale, et l'ALD passe fréquemment inaperçue lorsqu'elle survient concomitamment à d'autres maladies chroniques du foie. L'article met en lumière ces statistiques inquiétantes :

• L’ALD représente jusqu’à 48 % des décès liés à la cirrhose aux États-Unis.
• La mortalité liée à l’alcool reste la quatrième cause de décès évitable aux États-Unis.
• Dans un rapport de 2016, l’ALD était l’indication principale pour la transplantation hépatique aux États-Unis.
• Une étude américaine basée sur la population en 2018 a démontré une augmentation des décès liés à la cirrhose alcoolique chez les personnes âgées de 25 à 34 ans.

Une analyse de la base de données du National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de 2001 à 2016 a montré que la prévalence globale de l’ALD est restée stable, passant de 4,3 % (IC 95 %, 3,5–5,0 %) à 4,7 % (IC 95 %, 4,2–5,1 %) (P=0,69). Cependant, la gravité de la maladie s’aggrave :

• La prévalence de la fibrose au stade 2 est passée de 0,6 % (IC 95 %, 0,5–0,8 %) à 1,5 % (IC 95 %, 1,3–1,8 %) (P<0,001).
• La prévalence de la fibrose au stade 3 ou plus est passée de 0,1 % (IC 95 %, 0,02–0,10 %) à 0,2 % (IC 95 %, 0,2–0,4 %) (P=0,045).

Ces tendances indiquent un fardeau croissant de l’ALD avancée dans un avenir proche. Pourtant, malgré le fait que l’ALD soit reconnue depuis des siècles, les traitements restent obsolètes et inadéquats. Les recommandations actuelles sont largement basées sur des études réalisées il y a des décennies. L’abstinence alcoolique reste le traitement le plus efficace pour inverser l’ALD. La transplantation hépatique précoce s’est révélée efficace chez certains patients atteints d’hépatite alcoolique aiguë, offrant des avantages en termes de survie à court et à long terme — mais la transplantation n’est pas réalisable pour la grande majorité des patients atteints d’ALD.

Que les chercheurs ont-ils appris des essais cliniques jusqu’à présent ?

La NASH a un cours clinique très variable. Certains patients s’améliorent spontanément (régression spontanée), tandis que d’autres progressent implacablement vers une fibrose avancée. Cette variabilité rend la conception des essais cliniques véritablement difficile.

L’un des principaux obstacles rencontrés par les chercheurs est le taux élevé de réponse au placebo dans les essais sur la NASH. Les patients recevant un placebo (un comprimé inactif) montrent souvent une amélioration, ce qui peut rendre difficile la preuve qu’un médicament expérimental fonctionne réellement. Dans une méta-analyse récente de 39 essais cliniques, le placebo a été associé à une amélioration d’au moins 2 points du score d’activité NAFLD (NAS) chez 25 % des patients (IC 95 %, 21–29 %) — avec des résultats similaires même lorsque l’analyse a été limitée aux patients sans aggravation de la fibrose.

De même :

• 30 % des patients traités par le placebo ont présenté au moins une amélioration d’1 point dans les composants individuels du score NAS.
• 21 % des patients traités par le placebo ont montré une amélioration du stade de fibrose.

Cette forte réponse au placebo reflète probablement, en partie, des changements involontaires de mode de vie que les patients adoptent lorsqu’ils rejoignent un essai clinique. Les auteurs soulignent que les essais cliniques doivent en tenir compte en incluant des patients atteints de maladies plus avancées et en utilisant des marqueurs substitutifs non invasifs évolutifs.

Un autre défi : prouver qu’un médicament modifie le cours de la maladie prend du temps. Détecter un changement d’1 stade dans la fibrose peut nécessiter jusqu’à 7 ans de suivi. Même si un médicament est approuvé sur la base des améliorations observées lors d’une biopsie hépatique, le succès à long terme — et donc l’approbation du médicament à long terme — dépendra de la démonstration que les patients se sentent mieux, fonctionnent mieux et survivent mieux. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a récemment publié des orientations sur la conception des essais cliniques sur la NASH qui reflètent cet environnement en évolution.

La référence pour le diagnostic de la NASH reste la biopsie hépatique, malgré ses limites : elle est invasive, comporte des risques et peut manquer une maladie distribuée de manière inégale (variabilité d’échantillonnage). Les chercheurs utilisent de plus en plus des marqueurs substitutifs et l’imagerie pour identifier les patients et mesurer l’amélioration, notamment :

• FIB-4 et le score de fibrose NAFLD — calculs basés sur des tests sanguins non invasifs ;
• L’élastographie transitoire contrôlée par vibration (VCTE) — une technique basée sur l’échographie qui mesure la rigidité et la graisse du foie ;
• La fraction de graisse par densité protonique IRM (IRM-PDFF) — une méthode d’imagerie précise pour mesurer la graisse hépatique ;
• IRM multiparamétrique — pour détecter les changements liés à l'inflammation et à la fibrose ;
• Marqueurs biologiques sanguins tels que la cytokératine-18 (CK-18) et le European Fibrosis Panel (ELF).

Cependant, ces outils non invasifs n'ont pas encore été suffisamment validés pour remplacer la biopsie dans les essais de phase 2b et de phase 3, qui reposent toujours sur des critères anatomopathologiques basés sur la biopsie. Les études précoces de « preuve de concept » (phase 2a) sont généralement courtes — de 12 à 16 semaines — ce qui rend difficile la mise en évidence d'une amélioration significative au niveau de la biopsie. Par conséquent, l'amélioration prédite par les tests non invasifs ne se traduit pas toujours par une amélioration confirmée par biopsie dans les essais plus longs.

La conception des essais cliniques pour l'AAL est encore plus complexe. La présentation de la maladie varie considérablement, il existe peu de tests non invasifs ou sérologiques fiables pour son diagnostic et son stadification, et le suivi des patients est souvent irrégulier. La plupart des essais cliniques et des thérapies approuvées se concentrent sur l'hépatite alcoolique, le sous-ensemble le plus sévère. Actuellement, les seuls traitements approuvés sont les corticoïdes et la greffe de foie. Les critères d'évaluation atteints avec la thérapie par corticoïdes sont généralement à court terme — mortalité à 28 jours et à 6 mois — avec des bénéfices en termes de survie à long terme variables.

L'article soulève également un point éthique important : les corticoïdes étant une thérapie connue et efficace pour l'hépatite alcoolique, il est difficile et potentiellement peu éthique de concevoir des essais contrôlés par placebo pour ces patients. La plupart des nouvelles thérapies pour l'hépatite alcoolique doivent donc être comparées aux corticoïdes plutôt qu'à un placebo, ce qui rend la démonstration de l'efficacité d'un médicament plus rigoureuse et plus difficile. Contrairement à la NAFLD/NASH, où les essais contrôlés par placebo sont la norme, les chercheurs dans le domaine de l'AAL utilisent des systèmes de score pronostique tels que le Model for End-Stage Liver Disease (MELD), le score age-bilirubin-INR-creatinine (ABIC), le score de Glasgow ou le score de Lille pour aider à évaluer les effets du traitement. La biopsie hépatique dans les essais sur l'hépatite alcoolique est très controversée — elle peut aider à exclure des affections qui imitent l'hépatite alcoolique (comme la septicémie), mais elle comporte un risque élevé chez les patients très malades ou instables.

Traitements émergents : aperçu des cibles thérapeutiques

La NASH et l'AAL sont provoquées par des causes différentes, mais elles partagent de nombreuses caractéristiques cliniques, pathologiques et histologiques. Toutes deux impliquent un métabolisme des graisses altéré, la mort des cellules hépatiques (apoptose des hépatocytes), l'activation du système immunitaire inné et l'activation des cellules stellaires hépatiques (les cellules responsables de la formation de cicatrices). Elles font également intervenir des voies de signalisation moléculaires uniques et des microARN dysrégulés.

Sur la base de la biologie sous-jacente de la NASH, les cibles thérapeutiques se divisent en trois catégories :

1. Médicaments anti-inflammatoires — visant à réduire l'inflammation du foie ;
2. Médicaments anti-stéatosiques — visant à réduire l'accumulation de graisse dans le foie ;
3. Médicaments anti-fibrotiques — visant à prévenir ou inverser les tissus cicatriciels.

Plusieurs médicaments en cours d'essais cliniques présentent plus d'une de ces activités. Il y a également un intérêt croissant pour l'utilisation de médicaments antidiabétiques dans la NASH, car le diabète de type 2 et la NASH coexistent fréquemment et le diabète contribue probablement à la progression de la NASH. Étant donné que même les médicaments efficaces n'améliorent la NASH que chez une minorité de patients, des thérapies combinées ciblant plusieurs moteurs de la maladie sont de plus en plus explorées. Et compte tenu du chevauchement entre la NASH et la stéatohépatite alcoolique, les chercheurs étudient également si les médicaments développés pour la NASH pourraient être repositionnés pour l'AAL. En pratique, la plupart des agents sont testés d'abord chez les patients atteints de NASH, avec l'espoir que les médicaments prometteurs seront ensuite évalués chez les patients atteints d'AAL.

Voici un aperçu plus détaillé de plusieurs cibles médicamenteuses qui sont déjà en développement avancé (essais de phase 2 et de phase 3).

Médicaments ciblant les PPAR

Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont des protéines à l'intérieur des cellules qui agissent comme des « interrupteurs » pour activer ou désactiver les gènes. Ils font partie d'une famille appelée récepteurs nucléaires des hormones, et il existe trois sous-types : PPARα, PPARγ et PPARβ/δ. Chacun joue un rôle crucial dans le métabolisme :

• PPARα réduit les triglycérides (graisses sanguines) et régule l'équilibre énergétique ;
• PPARγ augmente la sensibilité à l'insuline et favorise le métabolisme du glucose ;
• PPARβ/δ a un rôle principal dans le métabolisme des acides gras.

Les thiazolidinediones (TZD), qui agissent sur le PPARγ, sont déjà largement utilisées pour traiter le diabète de type 2. Des études montrent qu'elles améliorent également la stéatose (accumulation de graisse dans le foie), la stéatohépatite (inflammation) et la fibrose hépatique. Il est intéressant de noter que les médicaments ciblant le PPARγ semblent plus efficaces chez les patients atteints à la fois de NASH et de diabète de type 2 que chez ceux qui ne présentent qu'une NASH — une différence qui nécessite des études complémentaires. Cependant, les TZD ont des effets secondaires importants qui limitent leur intérêt : prise de poids, ostéopénie (affaiblissement des os), œdème périphérique (gonflement des jambes) et rétention d'eau.

L'elafibranor est un agoniste « dual » sélectif de PPAR-α/δ — ce qui signifie qu'il active à la fois PPARα et PPARβ/δ, mais pas PPARγ. Il est ciblé vers le foie, avec peu ou pas d'activité dans le muscle squelettique. La composante PPARα améliore la sensibilité à l'insuline et l'équilibre lipidique en augmentant l'oxydation des acides gras, tandis que la composante PPARδ exerce un effet anti-inflammatoire. Dans une analyse post-hoc (secondaire) d'un essai de phase 2b, l'elafibranor a amélioré les caractéristiques métaboliques de la NASH et a montré un profil cardiométabolique favorable. Il est actuellement testé dans un essai de phase 3 appelé RESOLVE-IT (NCT02704403).

Agonistes du récepteur bêta des hormones thyroïdiennes

Les récepteurs des hormones thyroïdiennes (THR) régulent le développement des organes, la croissance, la différenciation, le métabolisme énergétique ainsi que l'équilibre lipidique et glucidique. La sous-unité THRα se trouve principalement dans le cerveau, les muscles squelettiques et le muscle cardiaque, et est responsable de nombreux symptômes classiques d'un excès d'hormones thyroïdiennes (thyrotoxicose). La sous-unité THRβ est présente prédominamment dans le foie, le cerveau et les reins, et est principalement responsable de la régulation métabolique.

L'hypothyroïdie subclinique (hypofonction thyroïdienne légère) et l'hypothyroïdie franche sont plus fréquentes chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique. Étant donné que le THRβ est fortement exprimé dans le foie, les médicaments qui activent sélectivement le THRβ constituent des candidats prometteurs pour le traitement du syndrome métabolique, de la stéatose hépatique non alcoolique et même du cancer du foie. Des études chez l'homme ont montré que l'activation du THRβ peut aider à dégrader les acides gras et améliorer la fonction mitochondriale, réduisant ainsi la « lipotoxicité » (lésions causées par les graisses) et abaissant significativement le cholestérol LDL (« mauvais »), les triglycérides et la graisse hépatique.

Deux agonistes sélectifs du THRβ se distinguent dans l'article :

MGL-3196 (resmétique). Ce médicament a été étudié dans un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, d'une durée de 36 semaines, chez des patients atteints de stéatohépatite non alcoolique. L'objectif principal était la réduction de la graisse hépatique mesurée par IRM-PDFF ; les objectifs secondaires comprenaient les effets sur la stéatohépatite non alcoolique, les enzymes hépatiques, les biomarqueurs indirects de fibrose et les lipides sanguins aux semaines 12 et 36. Les résultats ont été frappants :

• La graisse hépatique a été réduite de 36 % à 12 semaines et de 37 % à 36 semaines avec la dose inférieure de MGL-3196 ;
• Avec la dose supérieure, la graisse hépatique a diminué de 42 % et 49 % aux mêmes moments ;
• Les patients sous placebo n'ont enregistré que des réductions de 8 % et 10 %.

Les patients prenant du MGL-3196 ont également obtenu des améliorations significatives du profil lipidique, des enzymes hépatiques et des critères anatomopathologiques (basés sur la biopsie) de la stéatohépatite non alcoolique par rapport au placebo. Le bénéfice le plus important sur les critères de la stéatohépatite non alcoolique a été observé chez les patients ayant atteint une réduction de la graisse ≥30 % à l'IRM-PDFF : 37 % des « répondants à l'IRM » ont amélioré leur état contre seulement 4 % des « non-répondants à l'IRM » (P=0,001). Le MGL-3196 est désormais engagé dans un essai clinique de phase 3 (NCT03900429).

VK2809. Il s'agit d'un autre agoniste sélectif du THRβ évalué dans la stéatohépatite non alcoolique. Dans un essai de phase 2 randomisé et contrôlé par placebo de 16 semaines, les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique ont été identifiés sur la base d'une IRM-PDFF montrant plus de 8 % de graisse hépatique et un cholestérol LDL supérieur à 110 mg/dL. L'objectif principal était le changement du cholestérol LDL, les objectifs secondaires incluant le changement de la graisse hépatique (IRM-PDFF) et les effets sur d'autres lipoprotéines athérogènes (particules qui favorisent la formation de plaques obstruant les artères). L'essai a montré :

• Une réduction significative, ajustée sur le placebo, du cholestérol LDL de −23,6 % dans le bras posologique à prise tous les deux jours et de −20,2 % dans le bras à prise quotidienne ;
• Une réduction relative spectaculaire de la graisse hépatique de 56,5 % (tous les deux jours) et de 59,7 % (quotidien) à la semaine 12, par rapport à seulement 8,9 % pour le placebo ;
• Des réductions significatives de la lipoprotéine(a) et de l'apolipoprotéine B dans les deux bras VK2809 par rapport au placebo.

Une étude de phase 2B est prévue pour le VK2809.

Les voies des acides biliaires comme cible thérapeutique

Les acides biliaires sont synthétisés (produits) à partir du cholestérol dans les cellules hépatiques, puis sécrétés dans les canalicules biliaires avec d'autres composants de la bile, notamment l'eau, le cholestérol, la bilirubine, les phospholipides et les sels inorganiques. Pendant des décennies, les acides biliaires étaient principalement connus pour leur rôle dans l'équilibre du cholestérol et la digestion des graisses — ils agissent comme un détergent naturel, émulsifiant les graisses dans l'intestin grêle afin qu'elles puissent être absorbées.

Ces dernières années, les scientifiques ont découvert que les acides biliaires fonctionnent également comme de puissantes molécules de signalisation. Ils activent deux types majeurs de récepteurs : un récepteur nucléaire appelé récepteur X farnésoïde (FXR), et un récepteur transmembranaire (de surface cellulaire) appelé récepteur couplé aux protéines G Takeda (TGR5). Ces récepteurs régulent une large gamme de processus métaboliques, y compris le métabolisme du glucose et des lipides, la dépense énergétique et l'inflammation. Cela a fait des voies des acides biliaires un domaine fertile pour le développement de médicaments dans la maladie du foie gras, avec plusieurs agonistes du FXR avançant dans les essais cliniques pour la stéatohépatite non alcoolique. (La discussion de cette section dans l'article original a été tronquée, mais le concept clé est que la signalisation des acides biliaires — en particulier via le FXR — est devenue un axe majeur du développement de médicaments contre la stéatohépatite non alcoolique.)

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Cette revue comporte plusieurs messages importants pour les patients vivant avec — ou à risque de développer — une stéatose hépatique non alcoolique et une maladie du foie liée à l'alcool.

Premièrement, la réponse au placebo dans les essais sur la stéatohépatite non alcoolique est réelle et substantielle. Dans une méta-analyse de 39 essais, un quart des patients recevant du placebo ont amélioré leur score NAS de 2 points ou plus, et 21 % ont amélioré leur stade de fibrose. Qu'est-ce que cela signifie pour vous ? Les changements de mode de vie — même accidentels — peuvent véritablement améliorer la santé du foie. Le fait de participer à un essai et de bénéficier d'une surveillance médicale régulière semble motiver des changements dans l'alimentation et l'exercice physique qui ont des effets biologiques mesurables.

Deuxièmement, le paysage thérapeutique de la stéatohépatite non alcoolique est sur le point de changer radicalement. Avec plus de 100 essais cliniques enregistrés en cours, plusieurs candidats médicaments sont désormais en phase d'essais de phase 2 et de phase 3. Les médicaments qui activent sélectivement le récepteur bêta des hormones thyroïdiennes (MGL-3196, VK2809), les agonistes doubles des PPAR (elafibranor), les agonistes des FXR (acide obéticholique) et les agents anti-fibrotiques montrent des réductions significatives de la graisse hépatique — dans certains cas de 40 à 60 % en 12 à 36 semaines — par rapport à des réductions à un seul chiffre avec le placebo. Bien que la réduction de la graisse ne soit pas synonyme de guérison de la maladie, il s'agit d'un signal précoce fort d'efficacité.

Troisièmement, le domaine évolue vers le traitement de la fibrose, et non seulement de la graisse. Étant donné que le stade de la fibrose est le meilleur prédicteur de mortalité dans la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD), des médicaments anti-fibrotiques sont développés indépendamment de la cause sous-jacente. Cela signifie que les patients atteints d'une fibrose avancée (F3/F4) pourraient éventuellement avoir des options de traitement même si les composants graisseux et inflammatoires de leur maladie ne se sont pas complètement résolus.

Quatrièmement, la maladie hépatique alcoolique (ALD) reste une maladie négligée avec des besoins non satisfaits urgents. Seuls deux traitements sont approuvés pour l'hépatite alcoolique (corticostéroïdes et transplantation hépatique), et tous deux présentent des limites en termes d'efficacité à long terme. La hausse des taux de fibrose avancée chez les groupes d'âge plus jeunes (25–34 ans) annonce une vague future de cirrhose liée à l'alcool. L'article appelle les agences réglementaires, l'industrie et les cliniciens à collaborer pour développer des pharmacothérapies efficaces pour l'ALD, combinées à des approches communautaires visant à réduire la dépendance à l'alcool.

Limites de l'étude : Ce que cette revue n'a pas pu prouver

Étant donné qu'il s'agit d'un article de revue, il ne présente pas de nouvelles données patient. Il résume plutôt l'état des connaissances scientifiques au moment de la publication (janvier 2021). Plusieurs limites importantes doivent être gardées à l'esprit :

• La revue ne peut pas établir si l'un des médicaments discutés sera finalement approuvé. Les résultats précoces des essais — même les données positives de phase 2 — échouent fréquemment à être confirmés dans des essais de phase 3 plus grands. Les auteurs eux-mêmes notent que des « résultats négatifs inattendus de thérapies potentielles qui avaient montré des promesses aux stades antérieurs du développement des médicaments » se sont déjà produits dans ce domaine.
• Les estimations de prévalence de la NAFLD, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et de l'ALD sont basées sur des études populationnelles qui comportent leurs propres incertitudes. L'ALD est en particulier sous-déclarée en raison de la stigmatisation sociale, et la NASH est sous-diagnostiquée car elle est souvent silencieuse et jusqu'à 30 % des patients atteints ont des enzymes hépatiques normales.
• La discussion de l'article sur les voies des acides biliaires est incomplète dans le texte source, donc certains détails de cette section n'ont pas pu être entièrement traduits.
• La plupart des données d'essais cliniques présentées proviennent d'études relativement à court terme (12 à 36 semaines). Étant donné qu'il peut falloir jusqu'à 7 ans pour détecter un changement d'un stade dans la fibrose, l'efficacité et la sécurité à long terme restent inconnues pour tous ces agents.
• Enfin, la revue a été rédigée avant que l'impact complet de la pandémie de COVID-19 sur les essais cliniques, les habitudes de consommation d'alcool et la progression des maladies du foie puisse être évalué.

Recommandations pour les patients

Sur la base des informations de cette revue, les patients et leurs familles pourraient souhaiter envisager les étapes suivantes :

1. Demandez une évaluation de la fibrose hépatique. Si l'on vous a dit que vous avez un foie gras, demandez à votre médecin des tests non invasifs tels que le score FIB-4, le score de fibrose NAFLD ou l'élastographie transiente contrôlée par vibration (VCTE) pour estimer votre stade de fibrose. La fibrose avancée (stade F3/F4) est le meilleur prédicteur de mortalité liée au foie et de mortalité toutes causes confondues, donc connaître votre stade est important pour la surveillance et les décisions thérapeutiques.
2. Ne négligez pas la NAFLD simplement parce que vos enzymes hépatiques sont normales. Jusqu'à 30 % des patients atteints de NASH ont des enzymes hépatiques normales. Si vous avez des facteurs de risque tels que l'obésité, le diabète de type 2 ou le syndrome métabolique, parlez à votre médecin pour savoir si une évaluation supplémentaire est justifiée.
3. Envisagez les essais cliniques avec prudence mais optimisme. Avec plus de 100 essais NASH enregistrés, il y a plus d'opportunités que jamais de participer à la recherche. Cependant, le taux élevé de réponse au placebo documenté dans cette revue signifie que l'enthousiasme précoce pour un nouveau médicament devrait être tempéré jusqu'à ce que des résultats plus grands et de stade tardif soient disponibles.
4. Pour la maladie hépatique liée à l'alcool, l'abstinence reste le traitement le plus efficace. La revue l'affirme directement : « L'abstinence alcoolique reste la thérapie la plus efficace pour inverser l'ALD. » Si vous avez une ALD ou êtes à risque de la développer, parlez à un professionnel de santé des programmes de soutien à la réduction ou à l'arrêt de l'alcool.
5. Soyez attentif aux thérapies combinées. Étant donné que même les médicaments efficaces n'améliorent la NASH que chez une minorité de patients, l'avenir appartient probablement aux traitements combinés qui ciblent simultanément l'inflammation, l'accumulation de graisse et la fibrose. Les patients devraient demander à leurs médecins si l'un des médicaments émergents discutés dans cet article — ou des agents similaires — pourrait être approprié pour leur situation spécifique.
6. Prêtez attention au lien cardiovasculaire. La NAFLD et l'ALD augmentent toutes deux le risque de maladie cardiovasculaire, et les agonistes du récepteur bêta thyroïdien discutés ici ont considérablement amélioré les profils lipidiques (cholestérol LDL, triglycérides, lipoprotéine(a) et apolipoprotéine B). Les patients atteints de foie gras devraient avoir leurs facteurs de risque cardiovasculaire évalués et gérés de manière agressive, et non seulement leurs enzymes hépatiques.

Questions fréquemment posées

Quelle est la différence entre la NAFLD et la maladie hépatique liée à l'alcool ?

La NAFLD est une stéatose hépatique non causée par l'alcool ; l'ALD est causée par l'alcool. Les deux peuvent provoquer une stéatose hépatique, une inflammation, des cicatrices, une cirrhose et un cancer du foie. Si vous souffrez des deux, la progression est plus rapide. Ensemble, ils sont les causes les plus fréquentes de transplantation hépatique aux États-Unis.

Pourquoi y a-t-il autant d'essais cliniques récents sur la NASH ?

Après que l'hépatite C est devenue curable, les laboratoires pharmaceutiques se sont tournés vers la NASH. Plus de 100 essais cliniques sont actuellement enregistrés. Cette dynamique est alimentée par l'obésité croissante et la NAFLD, ainsi que par des liens étroits avec le diabète de type 2. Les chercheurs testent de nombreux médicaments ciblant les graisses, l'inflammation et la fibrose.

Qu'est-ce que la réponse placebo dans les essais sur la NASH et pourquoi est-elle importante ?

Dans une méta-analyse de 39 essais, 25 % des patients prenant un placebo ont amélioré leur score d'activité NAFLD de 2 points ou plus, et 21 % ont montré une amélioration de la fibrose. Cela reflète probablement les changements de mode de vie que les patients adoptent lorsqu'ils rejoignent un essai. Cela rend la démonstration de l'efficacité réelle d'un médicament plus difficile.

Devrais-je m'inquiéter de la NASH si mes enzymes hépatiques sont normales ?

Oui, jusqu'à 30 % des patients atteints de NASH ont des enzymes hépatiques complètement normales lors des analyses sanguines de routine. Si vous avez des facteurs de risque tels que l'obésité, le diabète de type 2 ou le syndrome métabolique, demandez à votre médecin si une évaluation supplémentaire, comme une évaluation de la fibrose, est appropriée. Des enzymes hépatiques normales n'éliminent pas la possibilité de NASH.

Que dois-je demander à mon médecin si j'ai une stéatose hépatique ?

Demandez une évaluation de la fibrose hépatique à l'aide de tests non invasifs tels que le FIB-4, le score de fibrose NAFLD ou l'élastographie par ondes de cisaillement contrôlées (VCTE). La fibrose avancée (stade F3/F4) est le meilleur prédicteur de la mortalité liée au foie et de la mortalité toutes causes confondues ; connaître votre stade aide donc à orienter les décisions de suivi et de traitement.

Devrais-je obtenir un deuxième avis pour une maladie du foie gras ou une maladie hépatique liée à l'alcool avant de commencer un traitement ?

Un deuxième avis peut aider à confirmer votre diagnostic et votre plan de traitement, en particulier parce que la NASH et l'ALD partagent de nombreuses caractéristiques et peuvent être sous-diagnostiquées. Jusqu'à 30 % des patients atteints de NASH ont des enzymes hépatiques normales, et l'ALD est souvent sous-déclarée. Puisque le stade de fibrose est le meilleur prédicteur de la mortalité, un deuxième avis peut inclure un examen de votre évaluation de la fibrose à l'aide de tests non invasifs comme le FIB-4 ou l'élastographie. Cela peut clarifier si des traitements émergents ou des essais cliniques sont appropriés pour vous. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Basic science to clinical trials in non-alcoholic fatty liver disease

Authors: Amon Asgharpour, Amreen Dinani, Scott L. Friedman (all authors contributed equally to the conception and design; Asgharpour and Dinani share first authorship)

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Translational Gastroenterology and Hepatology, 2021; Volume 6, Article 5

Publication details: Received August 27, 2019; Accepted January 17, 2020; Published January 5, 2021. DOI: 10.21037/tgh.2020.01.04

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace individualized medical advice from a qualified healthcare provider.