Nuovi trattamenti per la malattia del fegato grasso e l'epatopatia alcol-correlata: una guida per il paziente alla scienza alla base degli studi clinici

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Comprendere NAFLD e ALD: due malattie, molte somiglianze
• Perché c'è così tanto interesse per la NASH?
• Perché la maggiore attenzione sull'epatopatia alcol-correlata?
• Cosa hanno imparato finora i ricercatori dagli studi clinici?
• Trattamenti emergenti: una panoramica dei bersagli terapeutici
• Farmaci che agiscono sui recettori PPAR
• Agonisti del recettore beta dell'ormone tiroideo
• Le vie degli acidi biliari come bersaglio terapeutico
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti dello studio: cosa questa revisione non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• NAFLD e ALD sono oggi le cause più comuni di trapianto di fegato negli Stati Uniti.
• Sono in corso oltre 100 studi clinici per la NASH, che testano farmaci mirati a grasso, infiammazione e fibrosi.
• In una metanalisi di 39 studi, il 25% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un miglioramento dell'attività della NASH, rendendo più difficile dimostrare l'efficacia dei farmaci.
• Gli agonisti del recettore beta dell'ormone tiroideo come MGL-3196 e VK2809 hanno ridotto sostanzialmente il grasso epatico in studi della durata di 12-36 settimane.
• L'astinenza dall'alcol è la terapia più efficace per far regredire l'epatopatia alcol-correlata; solo i corticosteroidi e il trapianto di fegato sono approvati per l'epatite alcolica.

Comprendere NAFLD e ALD: due malattie, molte somiglianze

La malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) e l'epatopatia alcol-correlata (ALD) sono forme molto comuni di malattia epatica cronica in tutto il mondo. Entrambe sono associate a un numero crescente di decessi per tutte le cause, non solo per cause epatiche. Sebbene siano malattie distinte con fattori scatenanti diversi, NAFLD e ALD condividono sorprendenti somiglianze. Entrambe possono portare a fegato grasso, infiammazione del fegato (steatoepatite) e allo sviluppo di tessuto cicatriziale (fibrosi). Nel tempo, entrambe possono progredire verso la cirrosi e le sue complicanze, incluso il cancro al fegato (carcinoma epatocellulare, o HCC).

Quando un paziente presenta entrambe le condizioni contemporaneamente, la malattia progredisce ancora più rapidamente. Insieme, NAFLD e ALD sono oggi le cause più comuni di trapianto di fegato negli Stati Uniti. Condividono diversi percorsi biologici sottostanti, tra cui l'accumulo di grasso nelle cellule epatiche (steatosi epatica), l'infiammazione e l'attivazione delle cellule che producono tessuto cicatriziale.

Perché c'è così tanto interesse per la NASH?

Due epidemie stanno alimentando l'urgenza: l'obesità e la NAFLD. Negli Stati Uniti, la NAFLD — che comprende sia il semplice fegato grasso (fegato grasso non alcolico, o NAFL) sia la forma più aggressiva, la steatoepatite non alcolica (NASH) — colpisce circa 65-90 milioni di adulti. Ciò rappresenta circa il 20-30% dell'intera popolazione statunitense.

La NASH è la forma progressiva della malattia. È definita dalla presenza di infiammazione e danno alle cellule epatiche (epatociti) ed è tipicamente accompagnata da fibrosi e, infine, da cirrosi. La NASH è stata riconosciuta come una delle principali cause di cancro al fegato (HCC) e gli esperti ritengono che probabilmente diventerà la ragione più comune per il trapianto di fegato nei prossimi anni.

Alcuni numeri chiave aiutano a spiegare la portata del problema:

• La NASH rappresenta circa il 20-30% della popolazione con NAFLD.
• Tra coloro che hanno la NASH, il 4-6% può progredire verso la cirrosi — sebbene questa sia probabilmente una sottostima perché la malattia non è facilmente diagnosticabile.
• La NASH è tipicamente asintomatica (non produce sintomi) e fino al 30% dei pazienti affetti presenta enzimi epatici completamente normali agli esami del sangue di routine.
• Si prevede che la prevalenza della NASH negli Stati Uniti cresca dal 20% al 27% tra il 2015 e il 2030.
• Entro quel momento, si prevede che il 20% dei casi di NASH presenti fibrosi avanzata o cirrosi (stadio F3/F4), condizione associata a una malattia accelerata, a un rischio più elevato di morte sia per cause epatiche sia non epatiche e a un onere economico crescente.

Perché questo improvviso afflusso di interesse da parte delle aziende farmaceutiche? Una ragione importante è il successo dei trattamenti per l'epatite C. Gli agenti antivirali ad azione diretta ora curano più del 95% delle infezioni croniche da epatite C e gli sforzi globali aggressivi mirano a eliminare l'epatite C entro il 2030. Questo successo ha liberato le aziende farmaceutiche e biotecnologiche, consentendo loro di reindirizzare i propri sforzi di sviluppo farmacologico verso la NASH e la fibrosi associata.

L'articolo rileva che ora ci sono oltre 100 studi clinici registrati per la NASH in varie fasi di sviluppo. Le aziende con un track record di successo nell'epatite virale si sono orientate verso la NASH e le aziende con programmi nelle malattie cardiometaboliche stanno sfruttando le forti connessioni tra NASH, obesità e diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Poiché lo stadio della fibrosi epatica è fortemente associato sia alla morte per cause epatiche sia alla morte per tutte le cause, i farmaci antifibrotici — indipendentemente dalla causa sottostante della malattia epatica — stanno emergendo rapidamente anche come strategia terapeutica.

Perché la maggiore attenzione sull'epatopatia alcol-correlata?

L'epatopatia alcol-correlata copre uno spettro di condizioni, dalla steatosi alcolica (fegato grasso) alla steatoepatite alcolica (ASH) e all'ALD avanzata caratterizzata da epatite alcolica (AH), cirrosi e complicanze come encefalopatia epatica, ittero, problemi correlati all'ipertensione portale e cancro al fegato.

Il vero peso dell'ALD è quasi certamente sottostimato. I pazienti spesso nascondono il loro consumo di alcol a causa dello stigma sociale e l'ALD frequentemente non viene diagnosticata quando si verifica insieme ad altre malattie epatiche croniche. L'articolo evidenzia queste statistiche preoccupanti:

• L'ALD è responsabile fino al 48% dei decessi correlati alla cirrosi negli Stati Uniti.
• La mortalità alcol-correlata rimane la quarta causa di morte prevenibile negli Stati Uniti.
• In un rapporto del 2016, l'ALD è stata la principale indicazione al trapianto di fegato negli Stati Uniti.
• Uno studio di popolazione statunitense del 2018 ha dimostrato un aumento dei decessi correlati alla cirrosi alcolica nelle persone di età compresa tra 25 e 34 anni.

Un'analisi del database del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) dal 2001 al 2016 ha rilevato che la prevalenza complessiva dell'ALD è rimasta stabile tra il 4,3% (IC al 95%, 3,5–5,0%) e il 4,7% (IC al 95%, 4,2–5,1%) (P=0,69). Tuttavia, la gravità della malattia sta peggiorando:

• La prevalenza della fibrosi di stadio 2 è aumentata dallo 0,6% (IC al 95%, 0,5–0,8%) all'1,5% (IC al 95%, 1,3–1,8%) (P<0,001).
• La prevalenza della fibrosi di stadio 3 o superiore è aumentata dallo 0,1% (IC al 95%, 0,02–0,10%) allo 0,2% (IC al 95%, 0,2–0,4%) (P=0,045).

Queste tendenze indicano un crescente carico di ALD avanzata nel prossimo futuro. Eppure, nonostante il fatto che l'ALD sia riconosciuta da secoli, i trattamenti rimangono obsoleti e inadeguati. Le raccomandazioni attuali si basano in gran parte su studi condotti decenni fa. L'astinenza dall'alcol rimane la terapia più efficace per invertire l'ALD. Il trapianto di fegato precoce si è dimostrato efficace in pazienti selezionati con epatite alcolica acuta, offrendo benefici di sopravvivenza sia a breve che a lungo termine — ma il trapianto non è praticabile per la stragrande maggioranza dei pazienti con ALD.

Cosa hanno imparato i ricercatori dagli studi clinici finora?

La NASH ha un decorso clinico altamente variabile. Alcuni pazienti migliorano spontaneamente (regressione spontanea), mentre altri progrediscono inesorabilmente verso la fibrosi avanzata. Questa variabilità rende la progettazione di studi clinici realmente difficile.

Uno dei principali ostacoli incontrati dai ricercatori è l'elevato tasso di risposta al placebo negli studi sulla NASH. I pazienti che ricevono un placebo (una pillola inattiva) spesso mostrano un miglioramento, il che può rendere difficile dimostrare che un farmaco sperimentale stia effettivamente funzionando. In una recente metanalisi di 39 studi clinici, il placebo è stato associato a un miglioramento di 2 punti o più nel NAFLD Activity Score (NAS) nel 25% dei pazienti (IC al 95%, 21–29%) — con risultati simili anche quando l'analisi è stata limitata ai pazienti senza peggioramento della fibrosi.

Allo stesso modo:

• Il 30% dei pazienti trattati con placebo ha avuto un miglioramento di almeno 1 punto nei singoli componenti dello score NAS.
• Il 21% dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un miglioramento dello stadio di fibrosi.

Questa elevata risposta al placebo riflette probabilmente, in parte, i cambiamenti involontari dello stile di vita che i pazienti attuano quando entrano in uno studio clinico. Gli autori sottolineano che gli studi clinici dovrebbero tenerne conto arruolando pazienti con malattia più avanzata, utilizzando marcatori surrogati non invasivi in evoluzione.

Un'altra sfida: dimostrare che un farmaco modifica il decorso della malattia richiede tempo. Rilevare un cambiamento di 1 stadio nella fibrosi può richiedere fino a 7 anni di follow-up. Anche se un farmaco viene approvato sulla base dei miglioramenti osservati alla biopsia epatica, il successo a lungo termine — e quindi l'approvazione a lungo termine del farmaco — dipenderà dalla dimostrazione che i pazienti effettivamente si sentono, funzionano e sopravvivono meglio. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha recentemente emanato linee guida sulla progettazione degli studi clinici sulla NASH che riflettono questo panorama in evoluzione.

Il gold standard per la diagnosi di NASH rimane la biopsia epatica, nonostante i suoi limiti: è invasiva, comporta rischi e può non rilevare una malattia distribuita in modo non uniforme (variabilità del campionamento). I ricercatori utilizzano sempre più marcatori surrogati e imaging per identificare i pazienti e misurare il miglioramento, tra cui:

• FIB-4 e il NAFLD Fibrosis Score — calcoli non invasivi basati su esami del sangue;
• Elastografia transitoria a vibrazione controllata (VCTE) — una tecnica basata sugli ultrasuoni che misura la rigidità e il grasso del fegato;
• Frazione di grasso a densità protonica misurata mediante RM (MRI-PDFF) — un metodo di imaging preciso per misurare il grasso epatico;
• RM multiparametrica — per rilevare i cambiamenti correlati a infiammazione e fibrosi;
• Biomarcatori ematici come la citocheratina-18 (CK-18) e l'European Fibrosis Panel (ELF).

Tuttavia, questi strumenti non invasivi non sono ancora stati validati a sufficienza per sostituire la biopsia negli studi in fase avanzata (fase 2b e fase 3), che si basano ancora su endpoint istologici ottenuti tramite biopsia. Gli studi iniziali di "proof-of-concept" (fase 2a) sono in genere brevi — da 12 a 16 settimane — il che rende difficile dimostrare un miglioramento significativo alla biopsia. Di conseguenza, il miglioramento previsto dai test non invasivi non sempre si traduce in un miglioramento confermato dalla biopsia negli studi più lunghi.

La progettazione di studi clinici per l'epatopatia alcol-correlata è ancora più complessa. La presentazione della malattia varia notevolmente, esistono pochi test non invasivi o sierologici affidabili per diagnosticarla e stadiarla, e il follow-up dei pazienti è spesso irregolare. La maggior parte degli studi clinici e delle terapie approvate si concentra sull'epatite alcolica, il sottogruppo più grave. Attualmente, gli unici trattamenti approvati sono i corticosteroidi e il trapianto di fegato. Gli endpoint raggiunti con la terapia corticosteroidea sono in genere a breve termine — mortalità a 28 giorni e a 6 mesi — con benefici variabili sulla sopravvivenza a lungo termine.

L'articolo solleva anche un importante punto etico: poiché i corticosteroidi sono una terapia nota ed efficace per l'epatite alcolica, è difficile e potenzialmente non etico progettare studi controllati con placebo per questi pazienti. La maggior parte delle nuove terapie per l'epatite alcolica deve quindi essere confrontata con i corticosteroidi piuttosto che con un placebo, il che rende la dimostrazione del beneficio di un farmaco più rigorosa e più difficile. A differenza della NASH, dove gli studi controllati con placebo sono lo standard, i ricercatori nell'epatopatia alcol-correlata utilizzano sistemi di punteggio prognostico come il Model for End-Stage Liver Disease (MELD), lo score age-bilirubin-INR-creatinine (ABIC), lo score di Glasgow o lo score di Lille per aiutare a valutare gli effetti del trattamento. La biopsia epatica negli studi sull'epatite alcolica è altamente controversa — può aiutare a escludere condizioni che mimano l'epatite alcolica (come la sepsi), ma comporta un rischio elevato nei pazienti molto gravi o instabili.

Trattamenti emergenti: una panoramica dei bersagli terapeutici

La NASH e l'epatopatia alcol-correlata sono determinate da cause diverse, ma condividono molte caratteristiche cliniche, patologiche e istologiche. Entrambe comportano un'alterazione del metabolismo dei grassi, la morte delle cellule epatiche (apoptosi degli epatociti), l'attivazione del sistema immunitario innato e l'attivazione delle cellule stellate epatiche (le cellule responsabili della formazione di cicatrici). Ciascuna coinvolge inoltre vie di segnalazione molecolare uniche e microRNA disregolati.

In base alla biologia alla base della NASH, i bersagli terapeutici si dividono in tre categorie:

1. Farmaci antinfiammatori — finalizzati a ridurre l'infiammazione epatica;
2. Farmaci anti-steatosici — finalizzati a ridurre l'accumulo di grasso nel fegato;
3. Farmaci antifibrotici — finalizzati a prevenire o invertire il tessuto cicatriziale.

Diversi farmaci negli studi clinici mostrano più di una di queste attività. Vi è inoltre un crescente interesse nell'uso di farmaci antidiabetici per la NASH, poiché il diabete mellito di tipo 2 e la NASH coesistono frequentemente e il diabete probabilmente contribuisce alla progressione della NASH. Poiché anche i farmaci efficaci migliorano la NASH solo in una minoranza di pazienti, si stanno sempre più esplorando terapie di combinazione che colpiscono più fattori alla base della malattia. E data la sovrapposizione tra NASH e steatoepatite alcolica, i ricercatori stanno anche valutando se i farmaci sviluppati per la NASH possano essere riutilizzati per l'epatopatia alcol-correlata. In termini pratici, la maggior parte degli agenti viene testata prima nei pazienti con NASH, con l'aspettativa che i farmaci promettenti vengano successivamente valutati nell'epatopatia alcol-correlata.

Ecco uno sguardo più approfondito a diversi bersagli farmacologici che sono già in fase avanzata di sviluppo (studi di fase 2 e fase 3).

Farmaci che agiscono sui PPAR

I recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPAR) sono proteine all'interno delle cellule che agiscono come "interruttori" per accendere e spegnere i geni. Fanno parte di una famiglia chiamata recettori nucleari ormonali e si presentano in tre sottotipi: PPARα, PPARγ e PPARβ/δ. Ciascuno svolge un ruolo cruciale nel metabolismo:

• PPARα riduce i trigliceridi (grassi nel sangue) e regola il bilancio energetico;
• PPARγ aumenta la sensibilità all'insulina e promuove il metabolismo del glucosio;
• PPARβ/δ ha un ruolo primario nel metabolismo degli acidi grassi.

I tiazolidinedioni (TZD), che agiscono sul PPARγ, sono già ampiamente utilizzati per trattare il diabete mellito di tipo 2. Gli studi mostrano che migliorano anche la steatosi (grasso nel fegato), la steatoepatite (infiammazione) e la fibrosi epatica. È interessante notare che i farmaci PPARγ sembrano funzionare meglio nei pazienti che presentano sia NASH sia diabete mellito di tipo 2 rispetto a quelli con sola NASH — una differenza che necessita di ulteriori studi. Tuttavia, i TZD hanno effetti collaterali significativi che ne limitano l'attrattiva: aumento di peso, osteopenia (indebolimento delle ossa), edema periferico (gonfiore alle gambe) e ritenzione di liquidi.

Elafibranor è un agonista selettivo "duale" PPAR-α/δ — il che significa che attiva sia PPARα sia PPARβ/δ, ma non PPARγ. È mirato al fegato, con poca o nessuna attività nel muscolo scheletrico. La componente PPARα migliora la sensibilità all'insulina e il bilancio lipidico aumentando l'ossidazione degli acidi grassi, mentre la componente PPARδ esercita un effetto antinfiammatorio. In un'analisi post-hoc (secondaria) di uno studio di fase 2b, elafibranor ha migliorato le caratteristiche metaboliche della NASH e ha mostrato un profilo cardiometabolico favorevole. È attualmente in fase di sperimentazione in uno studio di fase 3 chiamato RESOLVE-IT (NCT02704403).

Agonisti del recettore beta dell'ormone tiroideo

I recettori dell'ormone tiroideo (THR) regolano lo sviluppo degli organi, la crescita, il differenziamento, il metabolismo energetico e l'equilibrio di lipidi e glucosio. La subunità THRα si trova principalmente nel cervello, nel muscolo scheletrico e nel muscolo cardiaco ed è responsabile di molti dei sintomi classici dell'eccesso di ormone tiroideo (tireotossicosi). La subunità THRβ si trova prevalentemente nel fegato, nel cervello e nei reni ed è principalmente responsabile della regolazione metabolica.

Sia l'ipotiroidismo subclinico (tiroide lievemente ipoattiva) sia l'ipotiroidismo conclamato sono più comuni nei pazienti con NAFLD. Poiché il THRβ è così fortemente espresso nel fegato, i farmaci che attivano selettivamente il THRβ sono candidati interessanti per il trattamento della sindrome metabolica, della NAFLD e persino del cancro al fegato. Studi sull'uomo hanno dimostrato che l'attivazione del THRβ può aiutare a degradare gli acidi grassi e migliorare la funzione mitocondriale, riducendo la "lipotossicità" (danno causato dai grassi) e abbassando significativamente il colesterolo LDL ("cattivo"), i trigliceridi e il grasso epatico.

Due agonisti selettivi del THRβ si distinguono nell'articolo:

MGL-3196 (resmetirom). Questo farmaco è stato studiato in uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 36 settimane in pazienti con NASH. L'endpoint primario era la riduzione del grasso epatico misurato mediante MRI-PDFF; gli endpoint secondari includevano gli effetti su NASH, enzimi epatici, biomarcatori indiretti di fibrosi e lipidi ematici alle settimane 12 e 36. I risultati sono stati sorprendenti:

• Il grasso epatico è stato ridotto del 36% a 12 settimane e del 37% a 36 settimane con la dose più bassa di MGL-3196;
• Con la dose più alta, il grasso epatico è diminuito del 42% e del 49% negli stessi momenti temporali;
• I pazienti trattati con placebo hanno avuto solo riduzioni dell'8% e del 10%.

I pazienti che assumevano MGL-3196 hanno anche ottenuto miglioramenti significativi nel profilo lipidico, negli enzimi epatici e negli endpoint istologici (basati su biopsia) della NASH rispetto al placebo. Il maggior beneficio sugli endpoint della NASH è stato osservato nei pazienti che hanno ottenuto una riduzione del grasso ≥30% alla MRI-PDFF: il 37% dei "responder alla RM" è migliorato rispetto a solo il 4% dei "non responder alla RM" (P=0,001). MGL-3196 sta ora avanzando verso uno studio clinico di fase 3 (NCT03900429).

VK2809. Questo è un altro agonista selettivo del THRβ in valutazione nella NASH. In uno studio di fase 2 randomizzato controllato con placebo della durata di 16 settimane, i pazienti con NAFLD sono stati identificati mediante MRI-PDFF che mostrava più dell'8% di grasso epatico e colesterolo LDL superiore a 110 mg/dL. L'endpoint primario era la variazione del colesterolo LDL, con endpoint secondari che includevano la variazione del grasso epatico (MRI-PDFF) e gli effetti su altre lipoproteine aterogene (particelle che promuovono la placca che ostruisce le arterie). Lo studio ha rilevato:

• Una riduzione significativa del colesterolo LDL aggiustata per il placebo del −23,6% nel braccio a giorni alterni e del −20,2% nel braccio giornaliero;
• Una drammatica riduzione relativa del grasso epatico del 56,5% (a giorni alterni) e del 59,7% (giornaliero) alla settimana 12, rispetto a solo l'8,9% per il placebo;
• Riduzioni significative della lipoproteina(a) e dell'apolipoproteina B in entrambi i bracci VK2809 rispetto al placebo.

VK2809 è pianificato per uno studio di fase 2B.

Le vie degli acidi biliari come bersaglio terapeutico

Gli acidi biliari sono sintetizzati (prodotti) dal colesterolo nelle cellule epatiche, quindi secreti nei canalicoli biliari insieme ad altri componenti della bile, tra cui acqua, colesterolo, bilirubina, fosfolipidi e sali inorganici. Per decenni, gli acidi biliari sono stati conosciuti principalmente per il loro ruolo nell'equilibrio del colesterolo e nella digestione dei grassi — agiscono come un detergente naturale, emulsionando i grassi nell'intestino tenue in modo che possano essere assorbiti.

Negli anni più recenti, gli scienziati hanno scoperto che gli acidi biliari funzionano anche come potenti molecole di segnalazione. Attivano due tipi principali di recettori: un recettore nucleare chiamato recettore farnesoide X (FXR) e un recettore transmembrana (sulla superficie cellulare) chiamato recettore accoppiato a proteine G Takeda (TGR5). Questi recettori regolano un'ampia gamma di processi metabolici, tra cui il metabolismo del glucosio e dei lipidi, il dispendio energetico e l'infiammazione. Ciò ha reso le vie degli acidi biliari un'area fertile per lo sviluppo di farmaci nella malattia del fegato grasso, con diversi agonisti del recettore FXR che avanzano attraverso gli studi clinici per la NASH. (La discussione di questa sezione nell'articolo originale è stata troncata, ma il concetto chiave è che la segnalazione degli acidi biliari — in particolare attraverso il recettore FXR — è diventata un obiettivo principale dello sviluppo di farmaci per la NASH.)

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Questa revisione porta diversi messaggi importanti per i pazienti che vivono con — o sono a rischio di — NAFLD e ALD.

In primo luogo, la risposta al placebo negli studi sulla NASH è reale e sostanziale. In una metanalisi di 39 studi, un quarto dei pazienti che ricevevano placebo ha migliorato il proprio score NAS di 2 punti o più, e il 21% ha migliorato il proprio stadio di fibrosi. Cosa significa questo per lei? I cambiamenti dello stile di vita — anche quelli accidentali — possono realmente migliorare la salute del fegato. L'atto di partecipare a uno studio e ricevere cure mediche regolari sembra motivare cambiamenti nella dieta e nell'esercizio fisico che hanno effetti biologici misurabili.

In secondo luogo, il panorama terapeutico per la NASH sta per cambiare radicalmente. Con più di 100 studi clinici registrati in corso, numerosi farmaci candidati sono ora in fase di sperimentazione di Fase 2 e Fase 3. I farmaci che attivano selettivamente il recettore beta dell'ormone tiroideo (MGL-3196, VK2809), i doppi agonisti PPAR (elafibranor), gli agonisti del recettore FXR (acido obeticolico) e gli agenti anti-fibrotici stanno mostrando riduzioni significative del grasso epatico — in alcuni casi del 40–60% entro 12-36 settimane — rispetto a riduzioni a una cifra con il placebo. Sebbene la riduzione del grasso non equivalga alla guarigione dalla malattia, rappresenta un forte segnale precoce di efficacia.

In terzo luogo, il campo si sta orientando verso il trattamento della fibrosi, non solo del grasso. Poiché lo stadio di fibrosi è il più forte predittore di morte nella NAFLD, i farmaci anti-fibrotici vengono sviluppati indipendentemente dalla causa sottostante. Ciò significa che i pazienti con fibrosi avanzata (F3/F4) potrebbero eventualmente avere opzioni di trattamento anche se le componenti di grasso e infiammazione della loro malattia non si sono completamente risolte.

In quarto luogo, l'ALD rimane una malattia trascurata con bisogni urgenti non soddisfatti. Solo due trattamenti sono approvati per l'epatite alcolica (corticosteroidi e trapianto di fegato), ed entrambi hanno un'efficacia a lungo termine limitata. I tassi crescenti di fibrosi avanzata nelle fasce di età più giovani (25-34 anni) segnalano un'ondata imminente di cirrosi alcol-correlata. L'articolo invita le agenzie regolatorie, l'industria e i clinici a collaborare per sviluppare farmacoterapie efficaci per l'ALD, combinate con approcci basati sulla comunità per ridurre la dipendenza da alcol.

Limiti dello studio: cosa questa revisione non ha potuto dimostrare

Poiché si tratta di un articolo di revisione, non presenta nuovi dati sui pazienti. Riassume invece lo stato della scienza al momento della pubblicazione (gennaio 2021). È importante tenere presente diversi limiti significativi:

• La revisione non può stabilire se uno qualsiasi dei farmaci discussi sarà alla fine approvato. I risultati iniziali degli studi — anche i dati positivi di Fase 2 — spesso non vengono confermati negli studi più ampi di Fase 3. Gli autori stessi notano che "risultati negativi inattesi da potenziali terapie che avevano mostrato promesse nelle fasi iniziali dello sviluppo del farmaco" si sono già verificati in questo campo.
• Le stime di prevalenza per NAFLD, NASH e ALD si basano su studi di popolazione che comportano le proprie incertezze. L'ALD in particolare è sottostimata a causa dello stigma sociale, e la NASH è sottodiagnosticata perché è spesso silente e fino al 30% dei pazienti affetti ha enzimi epatici normali.
• La discussione dell'articolo sulle vie degli acidi biliari è incompleta nel testo originale, quindi alcuni dettagli di quella sezione non hanno potuto essere completamente tradotti.
• La maggior parte dei dati degli studi clinici presentati proviene da studi a breve termine (da 12 a 36 settimane). Poiché rilevare un cambiamento di 1 stadio nella fibrosi può richiedere fino a 7 anni, l'efficacia e la sicurezza a lungo termine rimangono sconosciute per tutti questi agenti.
• Infine, la revisione è stata scritta prima che potesse essere valutato il pieno impatto della pandemia di COVID-19 sugli studi clinici, sui modelli di consumo di alcol e sulla progressione della malattia epatica.

Raccomandazioni per i pazienti

Sulla base delle informazioni contenute in questa revisione, i pazienti e le loro famiglie potrebbero voler considerare i seguenti passi:

1. Chieda una valutazione della fibrosi epatica. Se Le è stato detto che ha il fegato grasso, chieda al Suo medico informazioni sui test non invasivi come FIB-4, NAFLD Fibrosis Score (NFS) o l'elastografia transitoria a vibrazione controllata (VCTE) per stimare il Suo stadio di fibrosi. La fibrosi avanzata (stadio F3/F4) è il più forte predittore di morte correlata al fegato e per tutte le cause, quindi conoscere il Suo stadio è importante per il monitoraggio e le decisioni terapeutiche.
2. Non ignori la NAFLD solo perché i Suoi enzimi epatici sono normali. Fino al 30% dei pazienti con NASH ha enzimi epatici normali. Se ha fattori di rischio come obesità, diabete mellito di tipo 2 o sindrome metabolica, parli con il Suo medico per valutare se siano giustificati ulteriori accertamenti.
3. Consideri gli studi clinici con cautela ma ottimismo. Con oltre 100 studi registrati sulla NASH, ci sono più opportunità che mai di partecipare alla ricerca. Tuttavia, l'alto tasso di risposta al placebo documentato in questa revisione significa che l'entusiasmo iniziale per un nuovo farmaco dovrebbe essere moderato fino a quando non saranno disponibili risultati più ampi e in fase avanzata.
4. Per l'epatopatia alcol-correlata, l'astinenza rimane il trattamento più efficace. La revisione lo afferma direttamente: "L'astinenza da alcol rimane la terapia più efficace per invertire l'ALD." Se ha l'ALD o è a rischio di svilupparla, parli con un operatore sanitario dei programmi di supporto per la riduzione o la cessazione del consumo di alcol.
5. Presti attenzione alle terapie di combinazione. Poiché anche i farmaci efficaci migliorano la NASH solo in una minoranza di pazienti, il futuro appartiene probabilmente ai trattamenti di combinazione che colpiscono simultaneamente infiammazione, accumulo di grasso e fibrosi. I pazienti dovrebbero chiedere ai loro medici se uno qualsiasi dei farmaci emergenti discussi in questo articolo — o agenti simili — potrebbe essere appropriato per la loro situazione specifica.
6. Presti attenzione alla connessione cardiovascolare. Sia la NAFLD che l'ALD aumentano il rischio di malattia cardiovascolare, e gli agonisti del recettore beta dell'ormone tiroideo qui discussi hanno migliorato significativamente i profili lipidici (colesterolo LDL, trigliceridi, lipoproteina(a) e apolipoproteina B). I pazienti con fegato grasso dovrebbero far valutare e gestire in modo aggressivo i loro fattori di rischio cardiovascolare, non solo i loro enzimi epatici.

Domande frequenti

Qual è la differenza tra NAFLD ed epatopatia alcol-correlata?

La NAFLD è una malattia del fegato grasso non causata dall'alcol; l'ALD è causata dall'alcol. Entrambe possono causare fegato grasso, infiammazione, cicatrici, cirrosi e cancro al fegato. Se si hanno entrambe, la progressione è più rapida. Insieme sono le ragioni più comuni per il trapianto di fegato negli Stati Uniti.

Perché ci sono così tanti nuovi studi clinici per la NASH in questo momento?

Dopo che l'epatite C è diventata curabile, le aziende farmaceutiche si sono rivolte alla NASH. Attualmente sono registrati oltre 100 studi clinici. Questo è guidato dall'aumento dell'obesità e della NAFLD, oltre a forti legami con il diabete mellito di tipo 2. I ricercatori stanno testando molti farmaci che agiscono su grasso, infiammazione e fibrosi.

Qual è la risposta al placebo negli studi sulla NASH e perché è importante?

In una metanalisi di 39 studi, il 25% dei pazienti che assumevano placebo ha migliorato il proprio NAFLD Activity Score (NAS) di 2 o più punti, e il 21% ha mostrato un miglioramento della fibrosi. Questo probabilmente riflette i cambiamenti dello stile di vita che i pazienti attuano quando partecipano a uno studio. Rende più difficile dimostrare che un farmaco funzioni veramente.

Dovrei preoccuparmi della NASH se i miei enzimi epatici sono normali?

Sì, fino al 30% dei pazienti con NASH ha enzimi epatici completamente normali agli esami del sangue di routine. Se Lei ha fattori di rischio come obesità, diabete mellito di tipo 2 o sindrome metabolica, chieda al Suo medico se è appropriata una valutazione aggiuntiva, come una valutazione della fibrosi. Enzimi epatici normali non escludono la NASH.

Cosa dovrei chiedere al mio medico se ho il fegato grasso?

Chieda informazioni su una valutazione della fibrosi epatica utilizzando test non invasivi come FIB-4, NAFLD Fibrosis Score (NFS) o elastografia transitoria a vibrazione controllata (VCTE). La fibrosi avanzata (stadio F3/F4) è il più forte predittore di morte correlata al fegato e per tutte le cause, quindi conoscere il Suo stadio aiuta a guidare le decisioni di monitoraggio e trattamento.

Dovrei richiedere un secondo parere per la malattia del fegato grasso o l'epatopatia alcol-correlata prima di iniziare il trattamento?

Un secondo parere può aiutare a confermare la diagnosi e il piano di trattamento, soprattutto perché NASH e ALD condividono molte caratteristiche e possono essere sottodiagnosticate. Fino al 30% dei pazienti con NASH ha enzimi epatici normali, e l'ALD è spesso sottostimata. Poiché lo stadio di fibrosi è il più forte predittore di morte, un secondo parere può includere una revisione della Sua valutazione della fibrosi utilizzando test non invasivi come FIB-4 o elastografia. Questo può chiarire se trattamenti emergenti o studi clinici sono appropriati per Lei. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Basic science to clinical trials in non-alcoholic fatty liver disease

Authors: Amon Asgharpour, Amreen Dinani, Scott L. Friedman (all authors contributed equally to the conception and design; Asgharpour and Dinani share first authorship)

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Translational Gastroenterology and Hepatology, 2021; Volume 6, Article 5

Publication details: Received August 27, 2019; Accepted January 17, 2020; Published January 5, 2021. DOI: 10.21037/tgh.2020.01.04

Nota: Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È inteso a scopo educativo e non sostituisce il parere medico personalizzato di un operatore sanitario qualificato.