Lebermetastasierung beim Mammakarzinom: Wie sie sich ausbreitet, warum sie auftritt und was sie für Patientinnen bedeutet

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist
• Warum Brustkrebs in die Leber streut: Organotropismus
• Die sechs Phasen der Lebermetastasierung beim Mammakarzinom
• Das Lebermikromilieu: Der "Boden", der den "Samen" unterstützt
• Prognostische Faktoren: Was das Ergebnis bestimmt
• Klinische Implikationen: Was dies für die Behandlung bedeutet
• Einschränkungen des aktuellen Wissensstands
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Sobald sich Brustkrebs in entfernte Organe ausgebreitet hat, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate von über 90 % auf weniger als 20 %.
• Eine unbehandelte Lebermetastasierung beim Mammakarzinom bietet nur eine Überlebenszeit von 4 bis 8 Monaten.
• Brustkrebs-Subtypen zeigen Organotropismus: HER-2-positive und basal-ähnliche Tumoren streuen häufig in Leber, Lunge und Gehirn.
• Die Kreuzkommunikation zwischen Brustkrebszellen und Komponenten des Lebergewebes bestimmt, ob sich eine Lebermetastasierung entwickelt.
• Stand Oktober 2022 gab es keine Standardtherapie speziell für die Lebermetastasierung beim Mammakarzinom; aktuelle Optionen umfassen Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie und palliative Versorgung.

Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist

Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen weltweit. Dank verbesserter Screening- und Behandlungsmethoden liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für Brustkrebs heute bei über 90 %. Allerdings entwickeln etwa 50 % der mit Brustkrebs diagnostizierten Patientinnen im Laufe der Zeit entfernte Metastasen (Krebs, der sich auf andere Organe ausbreitet). Sobald dies geschieht, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate drastisch auf weniger als 20 %.

Brustkrebs kann sich in fast jeden Bereich des menschlichen Körpers ausbreiten, trifft jedoch am häufigsten auf die Lymphknoten, Knochen, Lunge, Leber und das Gehirn. Die Leber ist die dritthäufigste Metastasenlokalisation bei Brustkrebs. Wenn sich Brustkrebs in die Leber ausbreitet — ein Zustand, der als Lebermetastasierung bei Brustkrebs (Breast Cancer Liver Metastasis, BCLM) bezeichnet wird — leiden Patientinnen häufig unter einer Verschlechterung der Leberfunktion, da die Tumorbürde zunimmt; eine Situation, die ihr Leben bedrohen kann.

Die Zahlen sind ernüchternd. Wird BCLM nicht behandelt, beträgt die Überlebenszeit nur 4 bis 8 Monate. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Reviews im Oktober 2022 war jedoch keine spezifische Standardtherapie für BCLM etabliert. Zu den aktuellen Behandlungsoptionen gehören Chemotherapie, Immuntherapie (bei dreifach-negativem Brustkrebs), zielgerichtete systemische Therapien einschließlich endokrine Therapie (bei Luminal-Subtypen), HER-2-Zieltherapie (bei HER-2-reichen Subtypen), Strahlentherapie und palliative (komfortorientierte) Therapie. Leider sprechen Patientinnen mit BCLM auf diese Therapien häufig schlecht an, und die Sterblichkeitsraten sind hoch.

Dieser Review, veröffentlicht in der Zeitschrift Frontiers in Oncology, hat das Ziel, aktuelle Fortschritte im Verständnis der molekularen Mechanismen des hepatischen (Leber-)Mikromilieus bei der Entstehung von BCLM zusammenzufassen. Die Autorinnen diskutieren zudem aktuelle systemische Therapien und potenzielle neue Behandlungsansätze, die auf Lebermikroumgebung-assoziierten Signalproteinen basieren. Dieses Wissen könnte entscheidend für die Entwicklung wirksamerer Therapie- und Präventionsstrategien für BCLM sein.

Warum sich Brustkrebs in die Leber ausbreitet: Organotropismus

Nicht alle Brustkrebserkrankungen verlaufen gleich. Forschende haben seit Langem beobachtet, dass verschiedene Brustkrebs-Subtypen unterschiedliche Präferenzen für die Ausbreitung auf bestimmte Organe zeigen — ein Phänomen, das als Organotropismus bezeichnet wird.

Brustkrebs-Subtypen, identifiziert durch Genexpressionsprofilierung, umfassen:

• Luminal A und Luminal B (hormonrezeptor-positive Typen)
• Luminal/HER-2 (ein gemischter Typ)
• HER-2-reich (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 positiv)
• Basal-ähnlich (häufig als dreifach-negatives Mammakarzinom bezeichnet)
• Dreifach-negativ (TN) nicht-basal

Luminales Mammakarzinom metastasiert bevorzugt in die Knochen, während HER-2- und basal-ähnliche Brustkrebserkrankungen häufig viszeralen (innere Organe betreffende) Metastasen entwickeln, einschließlich im Gehirn, der Leber und der Lunge. Einige Studien berichten, dass der HER-2-reiche Subtyp ein höheres Risiko für die Entwicklung von Lebermetastasen aufweist. Andere Studien berichten, dass basal-ähnliches Mammakarzinom eine niedrigere Rate an Lebermetastasen hat. Obwohl es in Berichten über bevorzugte Organlokalisationen einige Diskrepanzen gibt, ist heute anerkannt, dass bestimmte Metastasenlokalisationen mit unterschiedlichen Brustkrebs-Subtypen assoziiert sind.

Warum begünstigt Brustkrebs bestimmte Organe? Man ging einst davon aus, dass der „mechanische Arrest“ — das einfache physische Einfangen von Krebszellen in den kleinen Blutgefäßen (Kapillaren) eines Organs — erklärt, wohin sich der Krebs ausbreitet. Aber Organe, die ähnliche Mengen an Blut und ähnliche Zahlen zirkulierender Tumorzellen erhalten, zeigen unterschiedliche Fähigkeiten, Brustkrebszellen aufzunehmen und Metastasen zu bilden. Diese Erkenntnis zeigt, dass mechanischer Arrest nicht die einzige Erklärung für Organotropismus ist.

Stattdessen schlägt die „Seed-and-Soil“-Hypothese (Samen-und-Boden-Hypothese) vor, dass Metastasen nur dann entstehen, wenn die disseminierten Brustkrebszellen (der „Samen“) mit dem Mikroumfeld des entfernten Organs (dem „Boden“) kompatibel sind. Die Fähigkeit von Brustkrebszellen, mit gewebeansässigen Zellen und mikroumgebungsbedingten Faktoren zu interagieren, kann die Metastasenorgane des Brustkrebses bestimmen. Mit anderen Worten liefert das Crosstalk zwischen Brustkrebszellen und Lebergewebe-Komponenten Schlüsselmechanismen, die darüber entscheiden, ob sich BCLM entwickelt.

Die sechs Phasen der Lebermetastasierung bei Brustkrebs

Die Entstehung von BCLM umfasst eine Reihe komplexer biologischer Prozesse. Zunächst unterliegen Brustkrebszellen einer epithelial-mesenchymale Transition (EMT) — einem Prozess, bei dem Zellen ihre „epithelialen“ (eng verbundenen) Eigenschaften verlieren und „mesenchymale“ (mobile, invasive) Eigenschaften gewinnen. Sie lösen sich dann vom Primärtumor ab und treten durch Endothelbarrieren in die Blutbahn ein (Intravasation).

Makrophagen und mesenchymale Stammzellen (MSCs) tragen zur EMT am Ort des primären Brustkrebses bei. Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) und myeloische Vorläuferzellen werden an die invasive Kante des Primärtumors rekrutiert und fördern die Intravasation. Thrombozyten helfen Brustkrebszellen auch, in der Zirkulation zu überleben, während sie zu den Extravasationsorten wandern. Nachdem zirkulierende Tumorzellen aus den Blutgefäßen herausgepresst wurden (Extravasation) und ins Lebergewebe eingedrungen sind, treten sie entweder in einen ruhenden (schlafenden) Zustand ein oder bilden klinisch nachweisbare Makrometastasen.

Forschende haben diese gesamte Reise in sechs distincte Phasen unterteilt:

1. Die Intravasationsphase: Primäre Mammakarzinomzellen lösen sich von umgebenden Zellen und treten in das Kreislaufsystem ein. Zu den beteiligten Zellen gehören mesenchymale Stammzellen, Makrophagen, Endothelzellen, Thrombozyten, tumorassoziierte Fibroblasten, myeloische Vorläuferzellen, dendritische Zellen und Neutrophile.
2. Die prämetastatische Phase: In der Leber bildet sich eine „prämetastatische Nische“ — ein einladendes Umfeld, das es Mammakarzinomzellen ermöglicht, einzudringen und zu wachsen. Hepatische Sternzellen, tumorassoziierte Fibroblasten, Kupffer-Zellen, myeloisch abgeleitete Suppressorzellen, regulatorische T-Zellen und Neutrophile spielen alle eine Rolle bei der Etablierung dieser Nische.
3. Die tumorinfiltrierende mikrogefäßphase: Mammakarzinomzellen arrestieren in den sinusoiden Gefäßen (den spezialisierten kleinen Blutgefäßen der Leber) und treten dann mit Hilfe von M2-Makrophagen, hepatischen Sternzellen, tumorassoziierten Fibroblasten, Neutrophilen, Lebersinusoidal-Endothelzellen, Hepatozyten und Kupffer-Zellen in das Lebergewebe aus.
4. Die prä-angiogene mikrometastatische Phase: Die stromalen (unterstützenden) Zellen des Wirts werden in avaskuläre Mikrometastasen (kleine Cluster von Krebszellen, die noch keine Blutversorgung haben) rekrutiert. M2-Makrophagen, Lebersinusoidal-Endothelzellen, Neutrophile, hepatische Sternzellen und Kupffer-Zellen sind daran beteiligt.

5. Häufig gestellte Fragen

   Warum breitet sich Mammakarzinom in die Leber aus?

   Mammakarzinomzellen reisen durch den Blutkreislauf, bilden aber nur dann Lebertumore, wenn sie mit der Umgebung der Leber kompatibel sind. Dies wird als „Seed-and-Soil“-Hypothese (Samen und Boden) bezeichnet. Bestimmte Mammakarzinomtypen, wie HER-2-reiche Tumoren, können ein höheres Risiko für die Ausbreitung in die Leber aufweisen.

   Was sind die sechs Phasen der Lebermetastasierung bei Mammakarzinom?

   Der Prozess umfasst: das Eindringen in den Blutkreislauf, die Bildung einer einladenden prämetastatischen Nische in der Leber, das Arrestieren in den Leberblutgefäßen und das Austreten in das Lebergewebe, das Wachstum zu kleinen Clustern ohne Blutversorgung, die Entwicklung einer Blutversorgung und schließlich die Bildung nachweisbarer Tumore. Viele Leberzellen und Immunzellen helfen dabei.

   Wie lange kann jemand mit unbehandelter Lebermetastasierung bei Mammakarzinom leben?

   Laut dem Artikel beträgt die Überlebenszeit, wenn eine Lebermetastasierung bei Mammakarzinom unbehandelt bleibt, nur 4 bis 8 Monate. Dies zeigt, wie schwerwiegend eine Lebermetastasierung ist. Deshalb konzentrieren sich Ärzte auf die Früherkennung und Behandlung, obwohl keine Standardtherapie speziell für diese Erkrankung etabliert wurde.

   Welche Behandlungen stehen für Lebermetastasierung bei Mammakarzinom zur Verfügung?

   Aktuelle Optionen umfassen Chemotherapie, Immuntherapie bei dreifach-negativem Mammakarzinom, endokrine Therapie bei hormonrezeptorpositiven Typen, HER-2-Zielgerichtete Therapie bei HER-2-reichen Tumoren, Strahlentherapie und palliative Versorgung. Leider sprechen Patienten mit Lebermetastasierung oft schlecht auf diese Behandlungen an und können hohe Sterblichkeitsraten aufweisen.

   Welche Mammakarzinom-Subtypen neigen eher zur Ausbreitung in die Leber?

   HER-2-reiche und basal-ähnliche Mammakarzinome entwickeln häufig Metastasen in inneren Organen, einschließlich der Leber, der Lunge und des Gehirns. Luminal-Typen breiten sich eher im Knochen aus. Eine Studie berichtete, dass HER-2-reiche Subtypen ein höheres Risiko für Lebermetastasierung haben, während eine andere Studie für basal-ähnliche Tumoren eine niedrigere Rate meldete.

   Warum breitet sich Mammakarzinom nicht gleichmäßig in alle Organe aus?

   Mechanisches Einfangen in kleinen Blutgefäßen ist nicht der einzige Grund. Organe, die eine ähnliche Durchblutung erhalten, können dennoch darin variieren, wie leicht sich Mammakarzinom dort ausbreitet. Die „Seed-and-Soil“-Hypothese erklärt, dass die Krebszelle mit der Umgebung des Organs kompatibel sein muss; daher bestimmen die Zellen und Signale der Leber, ob eine Metastasierung entsteht.

Häufig gestellte Fragen

Wann sollte ein Patient mit Lebermetastasierung bei Mammakarzinom eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung ist kurz nach der Diagnose einer Lebermetastasierung bei Mammakarzinom wertvoll, insbesondere weil keine Standardtherapie speziell für diese Erkrankung existiert. Aktuelle Optionen umfassen Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie und palliative Versorgung, aber Patienten sprechen oft schlecht an. Eine zweite Meinung kann helfen, die Diagnose zu bestätigen und zu untersuchen, ob alternative Behandlungen oder klinische Studien angemessen sein könnten. Sie ist auch nützlich, wenn Unsicherheit bezüglich des Mammakarzinom-Subtyps besteht, da HER-2-reiche und basal-ähnliche Typen unterschiedliche Risiken und Behandlungsimplikationen haben. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.