Metastasi epatica da carcinoma mammario: come si diffonde, perché si verifica e cosa significa per i pazienti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Introduzione: perché questa ricerca è importante
• Perché il carcinoma mammario si diffonde al fegato: tropismo d'organo
• Le sei fasi della metastasi epatica da carcinoma mammario
• Il microambiente epatico: il "terreno" che sostiene il "seme"
• Fattori prognostici: cosa determina gli esiti
• Implicazioni cliniche: cosa significa per il trattamento
• Limiti delle conoscenze attuali
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Una volta che il carcinoma mammario si diffonde a organi distanti, il tasso di sopravvivenza a 5 anni scende da oltre il 90% a meno del 20%.
• La metastasi epatica da carcinoma mammario non trattata offre solo da 4 a 8 mesi di sopravvivenza.
• I sottotipi di carcinoma mammario mostrano tropismo d'organo: i tumori HER-2 e basale-simili spesso si diffondono a fegato, polmoni e cervello.
• Il dialogo incrociato tra le cellule del carcinoma mammario e i componenti del tessuto epatico determina se si sviluppa la metastasi epatica.
• A ottobre 2022 non esisteva una terapia standard specifica per la metastasi epatica da carcinoma mammario; le opzioni attuali includono chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, radioterapia e cure palliative.

Introduzione: perché questa ricerca è importante

Il carcinoma mammario è la malattia maligna più comune nelle donne in tutto il mondo. Grazie ai miglioramenti nello screening e nel trattamento, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per il carcinoma mammario è oggi superiore al 90%. Tuttavia, circa il 50% delle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sviluppa metastasi a distanza (tumore che si diffonde ad altri organi). Una volta che ciò accade, il tasso di sopravvivenza a 5 anni diminuisce drasticamente a meno del 20%.

Il carcinoma mammario può diffondersi a quasi ogni parte del corpo umano, ma più frequentemente raggiunge i linfonodi, le ossa, i polmoni, il fegato e il cervello. Il fegato è la terza sede metastatica più comune per il carcinoma mammario. Quando il carcinoma mammario si diffonde al fegato — una condizione chiamata metastasi epatiche da carcinoma mammario, o BCLM — le pazienti spesso vanno incontro a un deterioramento della funzione epatica con l'aumentare del carico tumorale, una situazione che può mettere a rischio la loro vita.

I numeri sono preoccupanti. Se le BCLM non vengono trattate, la sopravvivenza è di soli 4-8 mesi. Eppure, al momento della pubblicazione di questa revisione nell'ottobre 2022, non è stata stabilita alcuna terapia standard specifica per le BCLM. Le attuali opzioni di trattamento comprendono la chemioterapia, l'immunoterapia (per la malattia triplo negativa), le terapie sistemiche mirate tra cui la terapia endocrina (per i sottotipi luminali), la terapia mirata contro HER-2 (per i sottotipi HER-2 arricchiti), la radioterapia e la terapia palliativa (incentrata sul comfort). Purtroppo, le pazienti con BCLM rispondono spesso in modo scarso a queste terapie e presentano tassi di mortalità elevati.

Questa revisione, pubblicata sulla rivista Frontiers in Oncology, si propone di riassumere i recenti progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari del microambiente epatico nella formazione delle BCLM. Gli autori discutono inoltre le attuali terapie sistemiche e i potenziali nuovi trattamenti basati sulle proteine di segnalazione associate al microambiente epatico. Queste conoscenze potrebbero essere fondamentali per sviluppare strategie terapeutiche e di prevenzione più efficaci per le BCLM.

Perché il carcinoma mammario si diffonde al fegato: il tropismo d'organo

Non tutti i carcinomi mammari si comportano allo stesso modo. I ricercatori hanno osservato a lungo che diversi sottotipi di carcinoma mammario mostrano preferenze distinte per la diffusione a organi specifici — un fenomeno chiamato tropismo d'organo.

I sottotipi di carcinoma mammario, identificati attraverso il profilo di espressione genica, comprendono:

• Luminale A e Luminale B (tipi positivi per i recettori ormonali)
• Luminale/HER-2 (un tipo misto)
• HER-2 arricchito (positivo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano)
• Basale-simile (spesso indicato come carcinoma mammario triplo negativo)
• Triplo negativo (TN) non basale

Il carcinoma mammario luminale metastatizza preferenzialmente alle ossa, mentre i carcinomi mammari HER-2 e basale-simile sviluppano spesso metastasi viscerali (agli organi interni), tra cui cervello, fegato e polmoni. Alcuni studi riferiscono che il sottotipo HER-2 arricchito presenta un rischio più elevato di sviluppare metastasi epatiche. Altri studi riferiscono che il carcinoma mammario basale-simile ha un tasso inferiore di metastasi epatiche. Sebbene vi siano alcune discrepanze nelle segnalazioni sulle sedi d'organo preferite, è ormai accettato che particolari sedi metastatiche siano associate a diversi sottotipi di carcinoma mammario.

Perché il carcinoma mammario predilige determinati organi? Un tempo si riteneva che l'"arresto meccanico" — le cellule tumorali semplicemente intrappolate fisicamente nei piccoli vasi sanguigni (capillari) di un organo — spiegasse dove il tumore si diffonde. Ma organi che ricevono quantità simili di sangue e numeri simili di cellule tumorali circolanti mostrano capacità diverse di accogliere le cellule di carcinoma mammario e formare metastasi. Questo dato indica che l'arresto meccanico non è l'unica spiegazione del tropismo d'organo.

Invece, l'ipotesi "seme e terreno" propone che le metastasi si formino solo quando le cellule di carcinoma mammario disseminate (il "seme") sono compatibili con il microambiente dell'organo a distanza (il "terreno"). La capacità delle cellule di carcinoma mammario di interagire con le cellule residenti nei tessuti e con i fattori microambientali può determinare gli organi metastatici del carcinoma mammario. In altre parole, il dialogo incrociato tra le cellule di carcinoma mammario e i componenti del tessuto epatico fornisce i meccanismi chiave che determinano se si sviluppano le BCLM.

Le sei fasi delle metastasi epatiche da carcinoma mammario

La formazione delle BCLM comporta una serie di processi biologici complessi. In primo luogo, le cellule di carcinoma mammario vanno incontro alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT) — un processo in cui le cellule perdono le loro caratteristiche "epiteliali" (strettamente connesse) e acquisiscono caratteristiche "mesenchimali" (mobili, invasive). Si distaccano quindi dal tumore primario ed entrano nel flusso sanguigno (intravasazione) attraverso le barriere endoteliali.

I macrofagi e le cellule staminali mesenchimali (MSC) contribuiscono all'EMT nel sito del carcinoma mammario primario. I fibroblasti associati al cancro (CAF) e le cellule progenitrici mieloidi vengono reclutati al margine invasivo del tumore primario e promuovono l'intravasazione. Le piastrine aiutano inoltre le cellule di carcinoma mammario a sopravvivere in circolo durante il viaggio verso i siti di stravaso. Dopo che le cellule tumorali circolanti fuoriescono dai vasi sanguigni (stravaso) nel tessuto epatico, entrano in uno stato dormiente (quiescente) oppure formano macrometastasi clinicamente rilevabili.

I ricercatori hanno suddiviso l'intero percorso in sei fasi distinte:

1. La fase di intravasazione: Le cellule del carcinoma mammario primario si distaccano dalle cellule circostanti ed entrano nel sistema circolatorio. Le cellule coinvolte includono cellule staminali mesenchimali, macrofagi, cellule endoteliali, piastrine, fibroblasti associati al cancro, cellule progenitrici mieloidi, cellule dendritiche e neutrofili.
2. La fase premetastatica: Nel fegato si forma una "nicchia premetastatica", un ambiente favorevole che consente alle cellule del carcinoma mammario di entrare e crescere. Le cellule stellate epatiche, i fibroblasti associati al cancro, le cellule di Kupffer, le cellule soppressorie di derivazione mieloide, i linfociti T regolatori e i neutrofili svolgono tutti un ruolo nella creazione di questa nicchia.
3. La fase microvascolare di infiltrazione tumorale: Le cellule del carcinoma mammario si arrestano nei vasi sinusoidali (i vasi sanguigni specializzati di piccolo calibro del fegato) e successivamente stravasano nel tessuto epatico, con l'aiuto dei macrofagi M2, delle cellule stellate epatiche, dei fibroblasti associati al cancro, dei neutrofili, delle cellule endoteliali sinusoidali epatiche, degli epatociti e delle cellule di Kupffer.
4. La fase micrometastatica pre-angiogenica: Le cellule stromali (di supporto) dell'ospite vengono reclutate nelle micrometastasi avascolari (piccoli aggregati di cellule tumorali che non dispongono ancora di un apporto sanguigno). Sono coinvolti i macrofagi M2, le cellule endoteliali sinusoidali epatiche, i neutrofili, le cellule stellate epatiche e le cellule di Kupffer.

5. Domande frequenti

   Perché il carcinoma mammario si diffonde al fegato?

   Le cellule del carcinoma mammario viaggiano attraverso il flusso sanguigno, ma formano tumori epatici solo se sono compatibili con l'ambiente del fegato. Questa è l'idea del "seme e del terreno". Alcuni tipi di carcinoma mammario, come quello arricchito HER-2, possono avere un rischio più elevato di diffondersi al fegato.

   Quali sono le sei fasi della metastasi epatica da carcinoma mammario?

   Il processo comprende: l'ingresso nel flusso sanguigno, la formazione di una nicchia premetastatica favorevole nel fegato, l'arresto nei vasi sanguigni epatici e il passaggio nel tessuto epatico, la crescita in piccoli aggregati senza apporto sanguigno, lo sviluppo di un apporto sanguigno e infine la formazione di tumori rilevabili. Molte cellule epatiche e immunitarie contribuiscono a questo processo.

   Quanto si può vivere con una metastasi epatica da carcinoma mammario non trattata?

   Secondo l'articolo, se la metastasi epatica da carcinoma mammario non viene trattata, la sopravvivenza è di soli 4-8 mesi. Questo dimostra quanto sia grave la metastasi epatica. Per questo i medici si concentrano sulla diagnosi precoce e sul trattamento, anche se non è stata stabilita una terapia standard specifica per questa condizione.

   Quali trattamenti sono disponibili per la metastasi epatica da carcinoma mammario?

   Le opzioni attuali includono la chemioterapia, l'immunoterapia per la malattia triplo negativa, la terapia endocrina per i tipi con recettori ormonali positivi, la terapia mirata HER-2 per i tumori arricchiti HER-2, la radioterapia e le cure palliative. Purtroppo, i pazienti con metastasi epatica spesso rispondono scarsamente a questi trattamenti e possono presentare tassi di mortalità elevati.

   Quali sottotipi di carcinoma mammario hanno maggiori probabilità di diffondersi al fegato?

   I carcinomi mammari arricchiti HER-2 e basale-simili sviluppano spesso metastasi agli organi interni, tra cui fegato, polmoni e cervello. I tipi luminali si diffondono più spesso alle ossa. Uno studio ha riportato che il sottotipo arricchito HER-2 presenta un rischio più elevato di metastasi epatica, mentre un altro ha riportato che il basale-simile ha un tasso più basso.

   Perché il carcinoma mammario non si diffonde a tutti gli organi in egual misura?

   L'intrappolamento meccanico nei piccoli vasi sanguigni non è l'unica ragione. Organi che ricevono un flusso sanguigno simile possono comunque differire per la facilità con cui il carcinoma mammario vi cresce. L'ipotesi del "seme e del terreno" spiega che la cellula tumorale deve essere compatibile con l'ambiente dell'organo, quindi le cellule e i segnali del fegato determinano se si forma la metastasi.

Domande frequenti

Quando un paziente con metastasi epatica da carcinoma mammario dovrebbe richiedere un secondo parere?

Un secondo parere è prezioso subito dopo una diagnosi di metastasi epatica da carcinoma mammario, soprattutto perché non esiste una terapia standard specifica per questa condizione. Le opzioni attuali includono chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, radioterapia e cure palliative, ma i pazienti spesso rispondono scarsamente. Un secondo parere può aiutare a confermare la diagnosi e a valutare se trattamenti alternativi o sperimentazioni cliniche potrebbero essere appropriati. È utile anche in caso di incertezza sul sottotipo di carcinoma mammario, poiché i tipi arricchiti HER-2 e basale-simili presentano rischi e implicazioni terapeutiche differenti. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.