Terapias Direcionadas para Fibrose Hepática na NASH: O Que os Pacientes Precisam Saber Sobre Tratamentos Emergentes

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que a NASH Está se Tornando um Grande Problema de Saúde
• Compreendendo a NASH, a Fibrose Hepática e a Cirrose
• Como a Fibrose Hepática É Diagnosticada: Indo Além da Biópsia
• Sobre Esta Revisão: Como a Pesquisa Foi Conduzida
• Principais Descobertas: Agentes Metabólicos para Fibrose na NASH
• Principais Descobertas: Agentes Anti-inflamatórios e Antifibróticos
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que Esta Revisão Não Pôde Provar
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Não há medicamentos aprovados para tratar a fibrose na NASH; a mudança de estilo de vida e o manejo de comorbidades continuam sendo a base do cuidado.
• O OCA dobrou a melhora da fibrose de 11,9% para 23,1% no ensaio de fase 3 REGENERATE, mas não melhorou a resolução da NASH.
• A semaglutida alcançou a resolução da NASH em até 59% dos pacientes em um ensaio de fase 2, mas não demonstrou benefício antifibrótico.
• Testes não invasivos como FIB-4, elastografia transitória e MRI-PDFF estão melhorando, mas a biópsia ainda é necessária para ensaios de aprovação de fase 3.
• Os pesquisadores estão otimistas de que farmacoterapias eficazes para a fibrose da NASH estarão disponíveis nos próximos 3 anos.

Contexto: Por que a NASH está se tornando um grande problema de saúde

Por décadas, o vírus da hepatite B (HBV) e o vírus da hepatite C (HCV) foram as principais causas de cirrose e da necessidade de transplante de fígado. Esse cenário mudou drasticamente. Grandes avanços no tratamento antiviral—supressão de longo prazo para o HBV e cura completa para o HCV—reduziram drasticamente o número de pacientes que progridem para cirrose devido a esses vírus. De fato, esses tratamentos foram tão eficazes que eliminaram em grande parte a necessidade de terapias antifibróticas (anticicatrizes) na hepatite viral.

No entanto, uma nova ameaça surgiu. A prevalência da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tem aumentado constantemente, e uma fração substancial desses pacientes desenvolve esteato-hepatite não alcoólica (NASH), uma forma mais agressiva de doença hepática gordurosa que pode progredir para cirrose. A NASH está agora emergindo como a principal indicação para transplante de fígado na América do Norte e na Europa.

Outras causas de cirrose incluem o uso crônico de álcool, hepatite autoimune, colangite biliar primária (PBC) e colangite esclerosante primária (PSC). Mas a importância do tratamento da fibrose vai além da doença hepática em estágio terminal. A inflamação crônica, a fibrose e a cirrose de qualquer causa também aumentam significativamente o risco de carcinoma hepatocelular (CHC), o tipo mais comum de câncer primário do fígado. É por isso que os esforços para prevenir a fibrose ou promover sua regressão são criticamente necessários.

Compreendendo a NASH, a Fibrose Hepática e a Cirrose

A fibrose—ou cicatrização—é o acúmulo de matriz extracelular (MEC) em tecidos cronicamente lesionados, incluindo o fígado. Na NASH, a fibrose é o principal determinante dos desfechos clínicos. Quanto mais cicatrização, pior o prognóstico.

O processo começa com danos aos hepatócitos (células do fígado). Esse dano provoca inflamação, secreção de citocinas (proteínas de sinalização celular) e apoptose de hepatócitos (morte celular programada). Esses e outros fatores convergentes levam à ativação das células estreladas hepáticas (CEH), um tipo de célula residente do fígado que é a principal fonte de acúmulo de MEC. Em termos simples, quando as células do fígado são lesionadas, as células estreladas entram em hiperatividade e produzem tecido cicatricial.

Várias citocinas circulantes, mediadores e fatores de crescimento estão implicados nesse processo de cicatrização, incluindo:

• TGFβ1 (fator de crescimento transformador beta 1), um sinal pró-fibrótico chave
• Metaloproteinases, enzimas que remodelam a MEC
• PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas)
• VEGF (fator de crescimento endotelial vascular)

Tanto nos hepatócitos quanto nas células estreladas, as redes de sinalização intracelular tentam restaurar o equilíbrio normal do fígado. Estas incluem receptores nucleares como o FXR (receptor farnesoide X), o PPAR (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma) e o receptor de vitamina D. No entanto, os sinais de hepatócitos danificados ou moribundos podem provocar diretamente a ativação das células estreladas, criando um círculo vicioso.

Os gatilhos adicionais para a ativação das células estreladas incluem os efeitos tóxicos diretos do colesterol livre e níveis aumentados de insulina. A boa notícia é que cada etapa nessa cascata de lesão hepática e fibrose representa um alvo potencial para terapias antifibróticas—e muitos desses alvos estão agora sendo ativamente testados em ensaios clínicos.

Como a Fibrose Hepática é Diagnosticada: Indo Além da Biópsia

Tradicionalmente, a biópsia hepática tem sido o "padrão ouro" para o diagnóstico de fibrose. No entanto, esse status está sendo reconsiderado. A biópsia é propensa à variabilidade amostral—o que significa que a agulha pode não atingir áreas de cicatrização significativa—e não pode ser realizada mais de 2 a 3 vezes durante o curso de um ensaio clínico. Também é invasiva e não isenta de riscos.

Felizmente, métodos não invasivos de diagnóstico são urgentemente necessários e estão se desenvolvendo rapidamente. Os exames de sangue amplamente utilizados incluem:

• O teste ELF (teste Enhanced Liver Fibrosis)
• O Escore de fibrose da DHGNA (NFS)
• O índice Fibrosis-4 (FIB-4), que incorpora a idade do paciente, ALT (alanina aminotransferase), AST (aspartato aminotransferase) e contagem de plaquetas. O FIB-4 tem um alto valor preditivo negativo para excluir fibrose avançada — o que significa que, se o escore for baixo, a fibrose avançada é improvável.

As abordagens baseadas em imagem também estão avançando. A elastografia transitória (ET), que utiliza um aparelho à beira do leito para avaliar a rigidez hepática, tem alta sensibilidade, mas é menos precisa em pacientes obesos. A elastografia por ressonância magnética oferece maior especificidade do que a ET e pode ajudar a descartar fibrose. A imagem T1 corrigida é outra modalidade emergente. A MRI-PDFF (fração de gordura por densidade de prótons por ressonância magnética) mostra grande promessa como forma de avaliar o conteúdo de gordura hepática.

Essas ferramentas não invasivas são urgentemente necessárias porque são objetivas e reduzem a necessidade de procedimentos invasivos. No entanto, elas ainda não estão suficientemente validadas para substituir a biópsia hepática em ensaios clínicos de fase 3 que buscam aprovação regulatória — razão pela qual muitos dos ensaios descritos abaixo ainda dependem da biópsia para medir a resposta ao tratamento.

Sobre esta revisão: como a pesquisa foi conduzida

Este artigo é um artigo de revisão, não um ensaio clínico em si. Os autores — pesquisadores da Divisão de Doenças Hepáticas da Icahn School of Medicine no Mount Sinai, em Nova York — revisaram sistematicamente o estado atual da pesquisa sobre terapias experimentais e em investigação para fibrose na EHNA. Eles se concentraram em medicamentos em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3, organizando os candidatos por seu mecanismo de ação.

A revisão aborda agentes que visam processos metabólicos no fígado separadamente de agentes que visam diretamente a inflamação e a fibrose, e destaca os métodos diagnósticos utilizados em cada estudo. O objetivo foi sintetizar as evidências mais recentes sobre quais terapias têm maior probabilidade de chegar aos pacientes em um futuro próximo.

Principais achados: agentes metabólicos para fibrose na EHNA

Atualmente, não há medicamentos aprovados para tratar especificamente a fibrose hepática na EHNA ou em qualquer doença hepática crônica. No entanto, muitos candidatos promissores estão em desenvolvimento. Curiosamente, a terapia antiviral eficaz na hepatite B e na hepatite C tem um impacto antifibrótico significativo simplesmente ao restaurar a saúde hepatocelular e promover a regressão da fibrose. Isso nos mostra que o fígado em processo de cicatrização possui vias antifibróticas intrínsecas — e que estratégias terapêuticas para reverter a fibrose são alcançáveis.

Agonistas do receptor FXR: revivendo um receptor nuclear essencial

O receptor nuclear FXR regula muitas vias intracelulares, incluindo o metabolismo do colesterol, e é regulado negativamente durante o desenvolvimento da fibrose. Vários agonistas do receptor FXR estão em desenvolvimento clínico, liderados pelo ácido obeticólico (OCA).

O OCA foi estudado em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3. No ensaio de fase 3 REGENERATE (NCT02548351), o OCA dobrou a porcentagem de pacientes que tiveram redução da fibrose, de 11,9% para 23,1%. No entanto, não melhorou estatisticamente a probabilidade de resolução da EHNA e ainda não foi aprovado para EHNA. Notavelmente, o OCA já é aprovado e eficaz na colangite biliar primária, onde atrasa significativamente a progressão da doença.

Um ensaio de fase 3 em andamento chamado REVERSE (NCT03439254) está estudando o OCA especificamente em pacientes cirróticos com EHNA. Este ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo busca evidências de melhora da fibrose nessa população de pacientes mais avançada.

Outros agonistas do receptor FXR em desenvolvimento incluem:

• EDP-305, em um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (NCT03421431), avaliando sua capacidade de reduzir a ALT em pacientes com EHNA comprovada por biópsia.
• Tropifexor, sendo avaliado em combinação com cenicriviroc (que bloqueia os receptores de quimiocinas CCR2 e CCR5) no ensaio TANDEM (NCT03548444).
• Cilofexor, outro agonista do receptor FXR em avaliação em terapia combinada.

Adicionalmente, o clesacostat (PF-05221304) bloqueia as enzimas acetil-CoA carboxilase 1 e 2, o que reduz o conteúdo de gordura hepática e está sendo estudado em um ensaio de fase 2 (NCT03248882).

Agonistas do receptor beta do hormônio tireoidiano (THR-β)

O agonismo seletivo dos receptores beta da tireoide (THR-β) está atraindo interesse significativo. Esse mecanismo tem a vantagem relativa de melhorar os fatores de risco cardiovascular, ao mesmo tempo em que potencialmente atenua a gravidade da EHNA.

O ensaio MAESTRO-NASH (NCT03900429) é um ensaio de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo que testa o Resmetirom (MGL-3196), um agonista do THR-β que se acredita melhorar a EHNA ao aumentar o metabolismo da gordura hepática. O desfecho primário é a resolução da EHNA comprovada por biópsia em pacientes não cirróticos com fibrose em estágio 2 ou 3.

VK 2809, outro fármaco desta classe, está sendo estudado em um ensaio de fase 2 (NCT02927184) em pacientes com DHGNA e hipercolesterolemia primária. Esse estudo mede alterações no LDL-C (colesterol ruim) como desfecho primário, com redução da gordura hepática na MRI-PDFF como desfecho secundário. Outros agonistas do THR-β também estão em desenvolvimento.

Análogos do FGF-21: Visando o Metabolismo e a Fibrose

Análogos do FGF-21 (fator de crescimento de fibroblastos 21) estão sendo desenvolvidos por várias empresas devido à sua capacidade de melhorar a homeostase da glicose e a sensibilidade à insulina, além de potencial atividade antifibrótica.

Pegbelfermina (também conhecida como PEG-FGF21), um FGF-21 peguilado, foi testada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fase 2. O ensaio incluiu pacientes com IMC superior a 25, NASH comprovada por biópsia com fibrose em estágio 1–3 e um escore de MRI-PDFF de pelo menos 10%. Os pacientes receberam placebo, 10 mg ou 20 mg de pegbelfermina.

Os resultados foram impressionantes. O fármaco produziu uma melhora significativa na fração de gordura absoluta na MRI-PDFF em comparação com o placebo:

• No grupo de 10 mg: −6,8% versus −1,3% para o placebo (p=0,0004)
• No grupo de 20 mg: −5,2% versus −1,3% para o placebo (p=0,008)

Espera-se que um ensaio de fase 3 seja realizado em seguida para avaliar melhor a histologia hepática e a segurança. A pegbelfermina também está sendo avaliada no estudo FALCON 2, um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em pacientes com NASH ou cirrose compensada, com o desfecho primário sendo uma redução de pelo menos 1 estágio de fibrose na biópsia. O estudo FALCON 1 é um ensaio de fase 2B que avalia pacientes com NASH e fibrose em estágio 3, com o mesmo desfecho primário.

Outros agentes FGF-21 incluem:

• BIO89-100, que tem uma estrutura diferente da pegbelfermina, atualmente em um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (NCT04048135) com foco em pacientes com esteatose no fibroscan ou MRI-PDFF, bem como NASH comprovada por biópsia com obesidade central, diabetes ou ALT elevada.
• Efruxifermina, um terceiro agente FGF-21 em um estudo de fase 2 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (NCT03976401) que busca a redução de gordura na MRI-PDFF em pacientes com NASH comprovada por biópsia.

Terapias Baseadas no FGF19

O FGF19 é um fator de crescimento de fibroblastos que promove a proliferação de hepatócitos, mas também tem atividade antifibrótica e metabólica benéfica. Para eliminar o risco de carcinogênese (formação de câncer), a molécula original foi projetada para remover sua atividade promotora de crescimento, preservando seus efeitos metabólicos benéficos.

A molécula resultante, aldafermina, mostrou atividade antifibrótica impressionante em 4 meses em um ensaio de fase 2. Uma abordagem relacionada usa um anticorpo para ativar o receptor de FGF19 (FGFR1/β-Klotho), que se mostrou promissor em estudos com animais e agora está sendo avaliado em um estudo de fase 2 que busca a resolução histológica da NASH como desfecho primário (NCT04171765).

Agonistas do PPAR: Regulando o Colesterol e o Metabolismo Lipídico

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs) são receptores nucleares que regulam o metabolismo do colesterol e a dislipidemia. Existem três subgrupos:

• PPARα: envolvido na cetogênese (produção de corpos cetônicos)
• PPARγ: envolvido na captação de lipídios
• PPARδ: envolvido no catabolismo (degradação) do colesterol

O ensaio EVIDENCES IV (NCT03061721) é um estudo de fase 2 do Saroglitazar, um agonista do PPAR α/γ, com poder estatístico para demonstrar uma redução na ALT em pacientes com NASH/DHGNA diagnosticados por biópsia ou imagem. O Lanifibranor, um agonista do PPARα/γ/δ (NCT03008070), está sendo avaliado em um estudo de fase 2 baseado em biópsia conhecido como ensaio NATIVE, que avalia a resposta no escore SAF (Esteatose, Atividade, Fibrose), definida como uma diminuição de pelo menos 2 pontos. O Seladelpar, um agonista do PPAR δ (NCT03551522), está em um ensaio de fase 2 usando MRI-PDFF para avaliar a redução no conteúdo de gordura hepática.

Tragicamente, ocorreu uma falha notável: RESOLVE-IT, um estudo de fase 3 com Elafibranor, um agonista de PPAR α/δ, avaliou pacientes com NASH buscando melhora histológica. O desfecho primário não foi atingido, ressaltando a dificuldade de traduzir resultados iniciais promissores em sucesso em estágio avançado.

Agonistas do Receptor de GLP-1: Um Achado Surpreendente

Uma lista crescente de medicamentos concentra-se em melhorar a homeostase da glicose como um meio de melhorar a NASH. O mais proeminente deles é a Semaglutida, um agonista do GLP-1R (receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon) que promove a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas.

Em um ensaio randomizado duplo-cego de fase 2 (NCT02970942), 320 pacientes com NASH confirmada por biópsia e fibrose hepática (estágios 1–3) receberam placebo, 0,1 mg, 0,2 mg ou 0,4 mg de semaglutida. O desfecho primário foi a resolução da NASH sem piora da fibrose, e um desfecho secundário foi a melhora no estágio de fibrose em pacientes com doença em estágio 2 ou 3.

Os resultados mostraram uma resposta estatisticamente significativa e dependente da dose na resolução da NASH:

1. Grupo placebo: 17% dos pacientes alcançaram a resolução da NASH
2. Grupo de 0,1 mg: 40% dos pacientes alcançaram a resolução da NASH
3. Grupo de 0,2 mg: 36% dos pacientes alcançaram a resolução da NASH
4. Grupo de 0,4 mg: 59% dos pacientes alcançaram a resolução da NASH (P<0,001 versus placebo)

Surpreendentemente, apesar desse benefício dramático na resolução da NASH, nenhuma atividade antifibrótica foi observada (o desfecho secundário). Isso indica aos pesquisadores que resolver a inflamação da NASH não reverte automaticamente o tecido cicatricial estabelecido. Um estudo maior de fase 3 é antecipado.

Outras Abordagens Metabólicas

Vários outros agentes metabólicos estão em estágios iniciais de investigação:

• Antagonista do receptor de aldosterona (NCT02923154): estudo de fase 2 medindo os níveis de ALT como um substituto para a resposta ao tratamento.
• HTD1801 (NCT03656744): um modulador lipídico sendo testado em fase 2 em pacientes com NASH e diabetes mellitus, medindo a diminuição do conteúdo de gordura na ressonância magnética com PDFF (MRI-PDFF) como desfecho primário.
• PXL 770 (NCT03763877): ativa a AMPK (proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina), que regula a resposta celular à isquemia, ao estresse e à privação de energia. Este estudo de fase 2 mede a melhora na gordura hepática por MRI-PDFF.
• TVB-2640 (NCT03938246): um inibidor da FASN (ácido graxo sintase)—uma enzima essencial na síntese de novo de ácidos graxos de cadeia longa—usando MRI-PDFF para medir a redução da gordura hepática.
• Elobixibat (NCT04006145): um inibidor do IBAT (transportador ileal de ácidos biliares), medindo a mudança no LDL-C sérico como desfecho primário, com a fibrose medida por meio de substitutos como o índice FIB-4.
• MSDC-0602K (NCT02784444): um modulador do MPC (transportador mitocondrial de piruvato) envolvido no metabolismo da gordura, em um ensaio de fase 2 com um desfecho primário de melhora de pelo menos 2 pontos no escore de atividade da DHGNA (NAS) em pacientes com fibrose por NASH.
• Icosabutato (NCT04052516): um ácido graxo estruturalmente modificado que se acredita ter efeitos antifibróticos, aumentar a sensibilidade à insulina e diminuir a lipotoxicidade hepática (dano hepático induzido por gordura). Um estudo recente em camundongos mostrou diminuição da fibrose hepática, níveis lipídicos mais baixos, aumento do metabolismo lipídico no fígado e regulação negativa das vias inflamatórias. O ensaio de fase 2 usa a confirmação histológica da resolução da NASH sem piora da fibrose como desfecho primário, com melhora no escore de atividade da DHGNA como desfecho secundário.

Principais Achados: Agentes Anti-Inflamatórios e Antifibróticos

Enquanto os agentes metabólicos visam corrigir a lesão hepática subjacente, uma classe separada de medicamentos tem como alvo a inflamação e a fibrose de forma mais direta.

SSAO, mais conhecida como VAP-1 (Proteína de Adesão Vascular-1), é uma enzima que promove inflamação no fígado com fibrose subsequente. Ela está aumentada em pacientes com doença hepática crônica. O inibidor de SSAO BI 1467335 está sendo estudado em um ensaio de fase 2 (NCT03166735), medindo a redução nos níveis do biomarcador amina oxidase contendo cobre 3 como desfecho primário. Os desfechos secundários incluem redução em ALT, AST, fosfatase alcalina e gama-glutamil transferase (GGT).

Hepastem são células-tronco mesenquimais derivadas do fígado propostas para diminuir a inflamação, desativar as células estreladas hepáticas e, assim, reduzir a fibrose. NCT03963921 é um estudo aberto, multicêntrico, focado na segurança e tolerabilidade em pacientes com fibrose ou cirrose na histologia.

As células Natural Killer (NK) são geralmente protetoras contra infecção e inflamação. No entanto, em pacientes com fibrose hepática, elas podem se tornar disfuncionais, piorando a lesão hepática e a inflamação. Um antagonista de células NK, GRI0621, está sendo testado em um estudo de fase 2 duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (NCT02949375) usando ALT como um marcador de resposta ao tratamento em pacientes com NASH.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Atualmente, não há tratamentos farmacêuticos aprovados para a fibrose por NASH. Modificações no estilo de vida e o tratamento de comorbidades subjacentes—como obesidade, diabetes e colesterol alto—permanecem a base do tratamento para NASH e sua fibrose associada.

No entanto, o cenário está mudando rapidamente. Os autores desta revisão destacam várias razões para otimismo:

• Múltiplos ensaios de fase 3 estão agora em andamento para os principais candidatos, incluindo OCA, resmetirom e semaglutida.
• O sucesso das terapias antivirais na reversão da fibrose nas hepatites B e C prova que o fígado possui vias anti-fibróticas endógenas (incorporadas) que podem ser aproveitadas.
• Os marcadores não invasivos de fibrose estão melhorando, o que acelerará a avaliação em ensaios clínicos e, eventualmente, permitirá que mais pacientes sejam monitorados sem biópsias repetidas.
• Terapias combinadas (por exemplo, um agonista do receptor FXR mais um antagonista de CCR2/CCR5) estão sendo exploradas, reconhecendo que a fibrose por NASH envolve múltiplas vias.

Os autores afirmam: "Embora nenhum medicamento tenha sido aprovado ainda para a fibrose por NASH, há um otimismo crescente de que novas farmacoterapias provavelmente surgirão nos próximos 3 anos e alterarão favoravelmente a história natural da doença."

Isso é importante para os pacientes porque a fibrose é o principal fator determinante dos desfechos clínicos na NASH. Tratar a fibrose com sucesso poderia reduzir o risco de progressão para cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular (CHC) e, em última análise, reduzir a necessidade de transplante de fígado.

Limitações: O Que Esta Revisão Não Pôde Provar

Várias limitações importantes devem ser consideradas ao interpretar estes achados:

• A biópsia hepática permanece o padrão para aprovação regulatória, mas é imperfeita. Os autores observam que a biópsia é "propensa à variabilidade amostral e não pode ser realizada mais de 2 a 3 vezes durante o curso de um ensaio clínico."
• Os marcadores não invasivos ainda não são suficientemente validados para substituir a biópsia em ensaios clínicos de Fase 3 que buscam aprovação regulatória, embora estejam melhorando rapidamente.
• A elastografia transitória é menos precisa em pacientes obesos—uma limitação significativa, dado que a obesidade é um dos principais fatores da NASH.
• Muitas das terapias revisadas ainda estão em ensaios de fase 2, o que significa que sua eficácia e segurança ainda não foram confirmadas por estudos em estágio avançado e em larga escala.
• Os medicamentos podem não ser diretamente anti-fibróticos. Vários agentes testados para a fibrose por NASH podem melhorar a fibrose apenas atenuando a lesão celular a montante e os impulsionadores metabólicos da fibrogênese. A semaglutida é um exemplo claro: melhorou drasticamente a resolução da NASH, mas não mostrou benefício anti-fibrótico direto.
• A melhora histológica nem sempre se traduz em benefício clínico—a área ainda precisa demonstrar que esses medicamentos reduzem desfechos duros como progressão para cirrose, descompensação, necessidade de transplante e morte.
• O ensaio de fase 3 do elafibranor (RESOLVE-IT) não atingiu seu desfecho primário, um lembrete de que muitos agentes promissores não terão sucesso no final.

Recomendações para Pacientes

Para pacientes que vivem com NASH ou DHGNA, esta revisão oferece várias conclusões práticas:

1. A modificação do estilo de vida ainda é a base do cuidado. Perda de peso, mudanças na dieta e exercícios continuam sendo as abordagens mais comprovadas para melhorar a NASH e a fibrose associada. Nenhum medicamento pode substituir essas medidas.
2. Trate as comorbidades de forma agressiva. A revisão enfatiza que o tratamento das condições subjacentes—incluindo obesidade, diabetes tipo 2 e dislipidemia (colesterol anormal)—é o pilar do cuidado médico atual para NASH.
3. Pergunte sobre o monitoramento não invasivo. Se você tem DHGNA ou NASH, converse com seu hepatologista sobre exames de sangue como o índice FIB-4 ou o Escore de fibrose da DHGNA (NFS), ou exames de imagem como elastografia transitória ou MRI-PDFF. Essas ferramentas estão se tornando mais precisas e podem reduzir a necessidade de biópsias repetidas.
4. Considere ensaios clínicos. Para pacientes com NASH e fibrose comprovadas por biópsia, a participação em ensaios clínicos oferece acesso a terapias experimentais promissoras. A janela dos "próximos 3 anos" destacada pelos autores sugere que os resultados dos ensaios chegarão em breve.
5. Seja paciente, mas proativo. A ciência da terapia antifibrótica para NASH está avançando rapidamente, mas a aprovação regulatória leva tempo. Trabalhe com um especialista em fígado (hepatologista) que possa ajudá-lo a navegar pelas opções de tratamento emergentes e determinar se você pode ser candidato a terapias experimentais.

Perguntas Frequentes

O que é fibrose por NASH e por que ela é importante?

A NASH é uma forma agressiva de doença hepática gordurosa que pode causar fibrose hepática, ou cicatrização. A fibrose é o principal determinante dos desfechos clínicos na NASH—quanto mais cicatrização, pior o prognóstico. A fibrose avançada pode progredir para cirrose, insuficiência hepática e câncer de fígado, portanto, tratar a fibrose é extremamente importante.

Existem medicamentos aprovados para tratar a fibrose por NASH?

Atualmente, nenhum medicamento é aprovado especificamente para tratar a fibrose hepática na NASH. A modificação do estilo de vida e o tratamento de comorbidades como obesidade, diabetes e colesterol alto continuam sendo os pilares do cuidado. No entanto, vários ensaios de fase 2 e fase 3 estão testando terapias experimentais promissoras, e os pesquisadores estão otimistas de que novas farmacoterapias surgirão nos próximos 3 anos.

Quais foram os principais resultados com o ácido obeticólico (OCA) para fibrose por NASH?

No ensaio de fase 3 REGENERATE, o ácido obeticólico dobrou a porcentagem de pacientes que tiveram redução da fibrose, de 11,9% para 23,1%. No entanto, não melhorou estatisticamente a probabilidade de resolução da NASH. O OCA já é aprovado para colangite biliar primária, e um ensaio de fase 3 em andamento chamado REVERSE está estudando-o em pacientes com NASH cirrótica.

Qual foi a eficácia da semaglutida para NASH?

Em um ensaio de fase 2 com 320 pacientes com NASH e fibrose confirmadas por biópsia, a semaglutida levou à resolução da NASH em até 59% dos pacientes que tomaram a dose mais alta, em comparação com 17% no placebo. No entanto, surpreendentemente, não houve melhora na fibrose. Isso mostra que resolver a inflamação da NASH não reverte automaticamente o tecido cicatricial já estabelecido.

O que é o índice FIB-4 e como ele é usado?

O índice FIB-4 é um exame de sangue que incorpora sua idade, ALT, AST e contagem de plaquetas. Ele tem um alto valor preditivo negativo para excluir fibrose avançada—ou seja, se o escore for baixo, a fibrose avançada é improvável. É uma das várias ferramentas não invasivas usadas para monitorar a fibrose hepática e pode reduzir a necessidade de biópsias repetidas.

As mudanças no estilo de vida podem realmente ajudar na fibrose da EHNA?

Sim. A revisão afirma que a modificação do estilo de vida e o tratamento das comorbidades subjacentes — como obesidade, diabetes e colesterol alto — continuam sendo a base do tratamento da EHNA e da fibrose associada. Perda de peso, mudanças na dieta e exercícios são as abordagens mais comprovadas. Nenhum medicamento pode substituir essas medidas neste momento.

Devo considerar participar de um ensaio clínico para fibrose da EHNA?

Para pacientes com EHNA e fibrose comprovadas por biópsia, a participação em ensaios clínicos oferece acesso a terapias experimentais promissoras. A revisão observa que os resultados dos ensaios são esperados dentro dos próximos 3 anos. Converse com um especialista em fígado sobre se você pode ser um candidato e pergunte sobre opções de monitoramento não invasivo para reduzir a necessidade de biópsias repetidas.

Uma segunda opinião pode mudar meu plano de tratamento para fibrose hepática relacionada à EHNA?

Como nenhum medicamento é aprovado para tratar a fibrose da EHNA, os planos de tratamento dependem de mudanças no estilo de vida, controle do diabetes e do colesterol e, possivelmente, de ensaios clínicos. Uma segunda opinião pode ajudar a confirmar se a biópsia foi interpretada corretamente, pois a biópsia pode não detectar áreas de cicatrização. Também pode esclarecer se testes não invasivos, como FIB-4 ou elastografia, são apropriados para o monitoramento e se uma terapia experimental — como um agonista do receptor FXR ou um agonista do THR-β — pode ser uma opção razoável. A Diagnostic Detectives Network oferece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH

Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, and Scott L Friedman

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Journal of Experimental Pharmacology, 2021:13, pages 329–338

DOI