三支血管心脏病：支架与搭桥手术对比——FAME 3 研究的发现

目录

• 关键要点
• 为何这项研究至关重要
• 研究设计方法
• 参与研究的对象
• 两种治疗的具体内容
• 研究人员测量的指标
• 数据分析方法
• 主要结果：主要终点
• 各项独立结局与再次干预
• 安全性：旁路手术引发更多问题的方面
• 这些发现对患者的意义
• 研究的局限性
• 实用建议
• 常见问题解答
• 信息来源

关键要点

• 在一项涉及 1,500 名患者的试验中，FFR 引导的支架植入术在预防一年内死亡、心肌梗死、中风或再次干预方面未能达到与旁路手术相当的效果（10.6% vs 6.9%）。
• 旁路移植术导致了更多的短期问题：大出血、肾损伤、心律不齐、住院时间更长以及30天内再入院率更高。
• 支架植入术提供了更快、创伤更小的恢复过程，中位住院时间为3天，而旁路移植术为11天。
• 该试验主要纳入男性患者（81–83%）和白人患者（92–94%），因此结果可能不完全适用于女性或更多样化的人群。
• 结果仅涵盖一年期；需要更长期的随访来观察支架植入术与旁路移植术之间的差距是缩小、扩大还是保持不变。

这项研究为何重要

大型随机试验已经证实，开胸旁路移植术产生的结果优于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。开胸旁路移植术也称为冠状动脉旁路移植术（CABG）。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是一种较旧的方法，通过球囊和支架开通阻塞。这些试验针对的是三支病变的冠状动脉疾病患者。但是，那些早期的试验存在两个重要的不足。

首先，它们很少使用新一代的药物洗脱支架。药物洗脱支架是一种涂有药物的微小网状金属管，药物缓慢释放到动脉壁中，以防止阻塞再次生长。新一代版本改善了早期和晚期结果。它们导致的支架内血栓形成（即支架内部形成血凝块）更少。它们在手术期间和术后导致的心肌梗死更少。它们导致的再狭窄（即动脉再次变窄）更少。与第一代支架相比，它们导致的死亡更少。

其次，早期的试验并未常规测量称为血流储备分数（FFR）的数值来指导支架植入。FFR是通过将细冠状动脉压力导丝插入动脉中测量的。与单独使用血管造影（动脉的X射线造影图像）相比，它能更准确地描绘阻塞实际限制血流的情况。低FFR意味着阻塞确实限制了血流；高FFR意味着它没有。

与仅通过血管造影指导的PCI或仅通过药物治疗相比，由FFR指导的PCI能带来更好的短期和长期结果。因此，FAME 3的研究人员着手测试，在三支病变患者中，使用当前一代药物洗脱支架的FFR指导PCI能否与旁路移植术相媲美。

研究是如何设计的

FAME 3是一项由研究者发起、多中心、国际性的随机对照试验，在48个中心进行。它被设计为“非劣效性”试验。这意味着研究人员并非试图证明支架植入术优于手术——而是测试支架植入术是否不比手术差超过预先同意的幅度。

该试验由Medtronic和Abbott Vascular向斯坦福大学提供的研究资助支持。这两家公司均未参与试验的设计、实施或手稿准备。斯坦福大学监督了该试验。

患者以1:1的比例分配——一半接受CABG，一半接受FFR指导的PCI。分配通过基于网络的系统完成，并根据糖尿病状态和试验中心进行分层，以便每组在这两个因素上保持平衡。

加入研究的主要要求是三支病变的冠状动脉疾病。三支病变的冠状动脉疾病定义为三条主要心脏血管或其主要侧支中的至少50%狭窄（直径狭窄）。这是通过视觉估计判断的。左主干冠状动脉不能受累。阻塞也必须能够由PCI或CABG治疗，这由每个中心的心脏团队决定。

如果患者有近期ST段抬高型心肌梗死（STEMI），即最严重的心肌梗死类型，则被排除在外。如果患者有心源性休克，即心脏衰竭严重到无法为身体泵出足够血液，则被排除在外。如果左心室射血分数低于30%，则被排除在外。射血分数是指心脏主要泵血腔室每次搏动时泵出的血液百分比；低于30%表明心脏严重减弱。

试验方案已获得相关机构审查委员会或伦理委员会的批准，每位参与者均签署了书面知情同意书。

谁参与了研究

共纳入1,500名患者：757名分配至PCI组，743名分配至CABG组。两组在基线时匹配良好。

平均年龄约为65岁（PCI组为65.2岁，CABG组为65.1岁）。大多数患者为男性：PCI组占81.4%，CABG组占83.3%。PCI组约94%的患者和CABG组92%的患者为白人。PCI组的平均体重指数为28.6，CABG组为28.7。

两组在其他基线特征上也 closely similar：

• 糖尿病：PCI组为28.3%，CABG组为28.8%。每组中约7–8%的患者需要胰岛素治疗（7.3% vs 8.2%）。
• 高血压（hypertension）：71.2% vs 75.0%。
• 胆固醇水平异常（血脂异常）：68.9% vs 71.7%。
• 当前吸烟者：19.2% vs 18.4%；既往吸烟者占39.2% vs 39.9%。
• 冠状动脉疾病家族史：32.5% vs 28.8%。
• 既往心肌梗死：33.3% vs 33.5%。
• 既往经皮冠状动脉介入治疗：13.0% vs 14.0%。
• 既往短暂性脑缺血发作（TIA）或卒中（脑血管意外）：6.5% vs 7.6%。
• 肾脏疾病（定义为估算肾小球滤过率低于每1.73 m²体表面积每分钟60 ml）：4.9% vs 5.9%。
• 左心室射血分数降低（≤50%）：18.2% vs 17.6%。
• 因非ST段抬高型急性冠脉综合征住院：39.7% vs 38.7%。

在血管造影中，患者的平均斑块（病变）数为4.3个。22%的患者至少有一支血管完全闭塞（慢性完全闭塞），68%的患者至少有一个分叉病变——即一根动脉分为两根处的阻塞。用于评估冠状动脉疾病复杂程度的SYNTAX评分均值为26分。较低的SYNTAX评分表示病情较简单，并预测支架植入术有更好的预后。

两种治疗涉及的内容

旁路移植手术按照各参与中心的常规实践进行。强烈建议完全动脉血运重建。这意味着鼓励外科医生使用动脉而非静脉作为桥血管。不要求通过测量血流储备分数（FFR）来指导手术，但如果诊断性血管造影期间已经进行过FFR测量，外科医生可以利用该信息。

所有被分配至PCI组的患者首先使用冠状动脉压力导丝（Abbott Vascular）和静脉内或冠状动脉内给予的腺苷进行FFR测量。仅对FFR≤0.80的病变进行支架植入。支架植入使用的是持久聚合物佐他莫司洗脱支架（Resolute Integrity或Resolute Onyx，Medtronic）。鼓励在支架植入后再次测量FFR，若主治医生认为有必要，则使用血管内成像。

两组患者均应接受阿司匹林、高剂量statin以及基于指南的药物治疗。接受PCI的患者术后还需服用第二种抗血小板药物至少6个月。随访访视安排在出院时以及1、6和12个月时进行。

实际操作中两种手术的对比：

• 手术时间：PCI组随机化后中位数为4天（四分位距1至13天），而CABG组为13天（四分位距6至26天）。
• 手术时长：PCI组中位数为87分钟（67至113分钟），而CABG组为197分钟（155至239分钟）。
• 住院时间：PCI组中位数为3天（1至7天），而CABG组为11天（7至16天）。
• 支架：每位患者平均植入3.7个支架（±1.9），中位总支架长度为80毫米（52至116毫米）。22%的经皮冠状动脉介入治疗患者需要分期手术——即另一天进行第二次手术。
• 旁路移植血管：每位患者平均有3.4个远端吻合口（移植血管连接处）；97%的患者接受了左胸廓内动脉桥，24.5%的患者接受了多根动脉移植。约24%的患者进行了非体外循环手术，意味着心脏未停跳且未使用心肺机。
• 经皮冠状动脉介入治疗期间的血管内成像：在约12%的病例中使用。

血流储备分数（FFR）实际上在经皮冠状动脉介入治疗组82%的病变中进行了测量。未进行测量的最常见原因是血管次全闭塞或完全闭塞。平均FFR为0.70。在计划治疗的病变中，有24%的病变最终测得FFR大于0.80。这意味着它们并未显著限制血流，因此未予处理。在60%的治疗性病变中，支架植入后再次测量了FFR，平均值为0.88，表明血流已恢复。在冠状动脉旁路移植术组中，10%的患者在手术前测量了FFR。

研究人员测量的内容

主要终点为1年内发生主要不良心脏或脑血管事件。其定义为以下任一情况：任何原因导致的死亡、心肌梗死（心脏病发作）、卒中，或再次血运重建（另一项重新开通或绕过血管的手术）。

心脏病发作被分类为手术相关或自发性。在两组中，手术相关性心脏病发作定义为术后72小时内心肌肌钙蛋白升高。心肌肌钙蛋白是心肌受损时释放的一种蛋白质。其升高幅度必须超过参考上限第99百分位数的10倍以上。这适用于术前肌钙蛋白正常的患者。对于术前肌钙蛋白已升高的患者，阈值为增加超过20%。此外，还必须至少存在以下一项：心电图上出现新的病理性Q波或新发的左束支传导阻滞；血管造影证实新发移植血管闭塞或主要原生冠状动脉闭塞；影像学显示新发存活心肌丢失或新发局部室壁运动异常。此定义与第三次和第四次心肌梗死通用定义中的5型（术后手术相关性心脏病发作）相符。

自发性心脏病发作定义为肌钙蛋白升高或降低，且至少有一个值高于参考上限第99百分位数。还必须存在心脏供血减少的证据。该证据必须通过以下至少一项来显示：缺血症状（如胸痛或其等效症状）；提示新发缺血的心电图改变；病理性Q波的出现；影像学证据显示新发存活心肌丢失或新发局部室壁运动异常。

次要终点包括死亡、心脏病发作或卒中的复合终点，以及安全性结局。一个独立的临床事件委员会在不知晓每位患者接受何种治疗的情况下，对所有事件进行了审查和判定。

数据的分析方法

主要分析遵循意向性治疗原则，即无论患者是否接受了该治疗，均按其最初分配到的组别进行分析。

研究人员最初假设，被分配到冠状动脉旁路移植术的患者中有12%会在1年内发生主要终点事件。他们还假设经皮冠状动脉介入治疗患者的风险不会高于冠状动脉旁路移植术患者。基于这些假设，他们使用95%置信区间的上限小于1.45作为风险比的非劣效性边界。他们计算出每组需要712名患者，即总共1,424名患者。这将提供90%的统计效力以声明非劣效性。

在招募期间，在不了解实际事件率的情况下，试验指导委员会决定放宽非劣效性边界至小于1.65。他们基于新发表的比较冠状动脉旁路移植术与经皮冠状动脉介入治疗的试验判断这更为合适。这些试验报告称，被分配到旁路手术的患者中，主要不良心脏或脑血管事件的发生率不超过10%。这些试验使用的非劣效性边界类似于风险比1.65。使用更宽的边界后，每组仅需645名患者（总共1,290名）即可达到90%的效力。尽管如此，委员会仍完成了计划的1,500名患者的招募。

组间差异通过累积发病率曲线展示，并使用Cox比例风险模型进行估计。该模型通过纳入基线糖尿病状态并允许基线风险在不同中心间变化来调整分层因素。主要终点的每个组成部分分别进行比较。安全性终点根据情况使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。比例风险假设通过在0.05水平上使用缩放Schoenfeld残差的双侧得分检验进行检查。非劣效性通过0.025显著性水平的Wald检验进行评估。

亚组分析使用相同的Cox比例风险框架，并以森林图展示以下预设特征：年龄（小于65岁 vs. 65岁及以上）、性别、糖尿病有无、急性冠脉综合征有无、左心室射血分数（高于50% vs. 50%或以下）、既往经皮冠状动脉介入治疗史，以及核心实验室评估的SYNTAX评分。事后敏感性分析使用了心血管造影与介入学会提出的手术相关性临床相关心脏病发作的替代定义。统计分析团队内部使用SAS版本9.4和R版本4.0.15独立复现了分析结果。

主要结果：主要终点

1年随访在99.7%的患者中完成——这是一个异常高的比率，使结果高度可靠。

血流储备分数（FFR）指导下的经皮冠状动脉介入治疗未达到试验定义的非劣效性。在1年时，主要终点在757名经皮冠状动脉介入治疗患者中的80名（10.6%，约每100人中有11人）和743名冠状动脉旁路移植术患者中的51名（6.9%，约每100人中有7人）中发生。风险比为1.5，95%置信区间为1.1至2.2。非劣效性的P值为0.35。

简而言之，该P值意味着结果未能通过声明支架植入“不劣于”手术所需的统计检验。置信区间也提供了重要信息。即使范围的最乐观端（1.1）也高于1.0。整个范围仅在最低端略低于预先指定的非劣效性边界1.65。它并未完全低于该边界。当置信区间未完全低于非劣效性界限时，不能声明非劣效性。

个体结局与再次手术

当研究人员分别查看主要终点中的每一项时，两组之间没有明显的差异证据。具体数据如下：

• 任何原因导致的死亡：PCI组为1.6%（约每100人中有2人），CABG组为0.9%（约每100人中有1人）；风险比1.7（95% CI，0.7至4.3）。
• 心脏原因导致的死亡：0.8% vs. 0.5%。
• 心肌梗死（心肌梗塞）：5.2% vs. 3.5%；风险比1.5（95% CI，0.9至2.5）。其中，自发性心肌梗死发生率分别为3.3%和2.3%，操作性心肌梗死发生率分别为1.7%和1.2%。
• 卒中：PCI组为0.9%，CABG组为1.1%；风险比0.9（95% CI，0.3至2.4）。
• 死亡、心肌梗死或卒中的复合终点：PCI组为7.3%（约每100人中有7人），CABG组为5.2%（约每100人中有5人）；风险比1.4（95% CI，0.9至2.1）。
• 再次血运重建：PCI组为5.9%，CABG组为3.9%；风险比1.5（95% CI，0.9至2.3）。在这些再次手术中，再次PCI的比例分别为5.2%和3.5%，再次旁路手术的比例分别为0.8%和0.4%。

作者在此指出一个重要的注意事项：这些次要终点的置信区间未针对多重比较进行调整。因此，不应将其解释为对任何单一成分具有治疗效果的确定性证据。

在用药方面，两组患者在1年时的用药情况没有明显差异。唯一的例外是，FFR指导下的PCI组中仍有更多患者正在接受双重抗血小板治疗和硝酸酯类药物治疗。

安全性：旁路手术导致更多问题的领域

安全性结果与有效性结果的方向相反。随机分配至CABG组的患者住院时间更长，且多种并发症的发生率更高。在随访第一年结束前失访的患者被排除在这些比较之外。

• 大出血（Bleeding Academic Research Consortium 3至5型，即严重出血）：PCI组为1.6%（约每100人中有2人），CABG组为3.8%（约每100人中有4人）；P = 0.009。
• 急性肾损伤：PCI组为0.1%（约每1,000人中有1人），CABG组为0.9%（约每100人中有1人）；P = 0.04。急性肾损伤定义为在48小时内血清肌酐升高至少0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）。急性肾损伤也定义为在之前7天内升高至已知或推测基线水平的至少1.5倍。急性肾损伤还定义为尿量低于每小时每公斤体重0.5 mL，持续6小时。
• 心房颤动或有临床意义的心律失常（心律不齐）：PCI组为2.4%（约每100人中有2人），CABG组为14.1%（约每100人中有14人）；P < 0.001。这是试验中最大的安全性差异。
• 明确的支架血栓形成：PCI组为0.8%（6名患者）；不适用于CABG组。
• 明确的有症状的桥血管闭塞：CABG组为1.3%（10名患者）；不适用于PCI组。
• 30天内再住院：PCI组为5.5%（约每100人中有6人），CABG组为10.2%（约每100人中有10人）；P < 0.001。

这些发现对患者的意义

主要结论很明确。在三支病变的冠状动脉疾病患者中，未发现FFR指导下的PCI非劣效于CABG。这适用于预防1年时的死亡、心肌梗死、卒中或再次血运重建复合终点。

作者指出，这些结果与之前比较CABG和PCI的试验结果一致。但有一个重要的不同之处。在本试验中，FFR被常规测量以指导支架植入，预期这将导致更审慎地使用支架。其理念是，FFR指导策略仅治疗那些真正限制血流的狭窄。已知当仅用药物治疗时，这些狭窄会导致更多的不良事件。该策略还将避免对不限制血流的狭窄进行支架植入。这些狭窄对药物治疗的反应同样良好。

即使采用这种更具选择性的方法并使用现代药物洗脱支架，在试验的主要终点上，支架植入术仍不及手术。这使得该发现尤其具有重要意义。在这一患者群体中，旁路移植术的优势似乎并非由较旧的支架技术所解释。此外，该优势也并非因对无需支架的阻塞部位进行支架植入所导致。

同时，这两种治疗的风险特征截然不同，患者及其医疗团队必须权衡利弊。旁路移植术需要更长的等待时间才能接受治疗（中位数为13天 vs. 4天）、手术时间更长（中位数为197分钟 vs. 87分钟）、住院时间更长（中位数为11天 vs. 3天）、出血更严重（3.8% vs. 1.6%）、心律失常发生率更高（14.1% vs. 2.4%）、肾损伤更多（0.9% vs. 0.1%），以及30天内再入院率更高（10.2% vs. 5.5%）。另一方面，支架植入术在第一年内复合严重事件结局的发生率较高。

这意味着这一决定确实是一种权衡。对于三支病变患者，手术降低了1年时死亡、心肌梗死、卒中或再次手术的复合风险，尽管就单一结局而言差异并不明确。但手术以恢复更艰难和更多短期并发症为代价。支架植入术提供了更快、侵入性更小的恢复过程，但在第一年内需要再次手术或发生严重事件的风险更高。

研究的局限性

在得出广泛结论之前，该试验的几个方面值得仔细思考。

1. 结果仅涵盖一年期。 需要更长期的随访来观察两种治疗之间的差距在5年或10年内是缩小、扩大还是保持不变。
2. 非劣效性界值在试验中途发生了改变。 指导委员会在招募期间将可接受的界值从风险比低于1.45放宽至低于1.65。即使采用更宽的界值，试验仍未能证明非劣效性——这反而加强了结论，但应注明这一变更。
3. 次要终点未进行多重比较校正。 作者明确指出，不应使用这些置信区间对死亡或卒中等单一结局做出确定性断言。
4. 排除了某些患者。 近期发生STEMI心肌梗死、心源性休克或射血分数低于30%的患者未被纳入，因此研究结果可能不适用于病情最严重的患者。
5. 人群主要为男性（约81–83%）且主要为白人（约92–94%）。 结果可能无法完全推广至女性或更多样化的人群。
6. 仅在10%的患者中于CABG前测量了FFR，因此旁路移植术 largely 未由血流测量引导，这与PCI手术不同。

实用要点

如果您或您关心的人在三条主要心脏动脉中均有阻塞，以下是本试验所提示的内容。

1. 询问您的病例是否已由心脏团队审核。 在本试验中，PCI和CABG都必须由多学科团队判定在技术上可行。同样的讨论也是您做出决定的合适场合。
2. 了解两种选择均合理，但风险不同。 旁路移植术在1年时提供了更好的死亡、心肌梗死、卒中或再次手术复合结局保护。支架植入术则带来了更轻松的短期过程，心律失常更少、出血更少、肾损伤更少、住院时间更短。
3. 诚实地权衡恢复期。 在本试验中，旁路移植术患者住院中位数为11天，而支架植入术为3天。他们在30天内再入院的可能性也高出两倍以上（10.2% vs. 5.5%）。
4. 无论接受何种手术，请严格遵循用药计划。 本试验中的所有患者均被要求服用阿司匹林、高剂量statin以及指南指导的药物治疗。PCI患者还需至少6个月服用第二种抗血小板药物。
5. 按时复诊。 该试验的高随访率（1年时为99.7%）是其结果可信的原因之一。出院时及1、6和12个月时的定期就诊有助于早期发现问题。
6. 与您的心脏科医生和心脏外科医生讨论您的个人风险因素——糖尿病、肾功能、射血分数以及阻塞的复杂程度（SYNTAX评分）——因为这些因素会影响哪种方法最有可能对您有益。

常见问题

什么是基于FFR的支架植入术？

FFR（血流储备分数）是通过在动脉中放置一根细压力导丝来测量的，以显示阻塞对血流的限制程度。在基于FFR的支架植入术中，仅对FFR≤0.80的阻塞进行支架治疗。低FFR意味着阻塞确实限制了血流；高FFR则意味着没有明显限制。

FAME 3试验纳入了哪些患者？

该试验入组了1,500名患有三支病变冠状动脉疾病的患者。这意味着三条主要心脏动脉或其大分支中至少50%的狭窄，且左主干未受累。阻塞必须能够通过支架植入或旁路移植术进行治疗。近期发生严重心肌梗死、心源性休克或射血分数低于30%的患者被排除在外。

一年时的主要结果是什么？

在一年时，支架组（约每100人中有11人）有10.6%的人死亡、发生心肌梗死、中风或需要再次手术，而旁路移植组（约每100人中有7人）为6.9%。风险比（hazard ratio）为1.5。支架植入术未达到试验定义的与旁路移植术的非劣效性标准。

风险比为1.5意味着什么？

风险比为1.5意味着在相同时间段内，支架组的复合结局风险比旁路移植组高约50%。95%置信区间为1.1至2.2，表明数据与风险增加幅度在10%至120%之间一致。

支架植入术与旁路移植术的恢复情况有何比较？

在本试验中，支架植入术速度更快：手术中位时间为4天，而旁路移植术为13天；手术持续时间为87分钟，而旁路移植术为197分钟；住院时间为3天，而旁路移植术为11天。旁路移植术患者在30天内再入院的可能性是支架组的2倍以上（10.2%对比5.5%）。

患者应与医疗团队讨论什么？

询问您的病例是否经过心脏团队评估，因为在本试验中，支架植入术和旁路移植术在技术上均需可行。讨论您的个人风险因素，包括糖尿病、肾功能、射血分数以及阻塞的复杂程度（SYNTAX评分），因为这些因素会影响哪种方案更适合您。

患有三支病变冠状动脉疾病的患者何时应就支架植入术与旁路移植术寻求第二诊疗意见？

当您在三条主要心脏动脉中均有至少50%的阻塞，且支架植入术和旁路移植术在技术上均可行时，第二诊疗意见可帮助您权衡利弊。在一年时，基于FFR的支架植入术在死亡、心肌梗死、中风或再次手术方面未能达到与旁路移植术相当的效果（10.6%对比6.9%）。旁路移植术导致更多的出血、心律失常、肾损伤和更长的住院时间。二次评估可检查您的病例是否经过心脏团队评估，以及您的糖尿病、肾功能、射血分数和SYNTAX评分是否符合条件。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Fractional Flow Reserve–Guided PCI as Compared with Coronary Bypass Surgery FAME3

Authors: W.F. Fearon, F.M. Zimmermann, B. De Bruyne, Z. Piroth, A.H.M. van Straten, L. Szekely, G. Davidavičius, G. Kalinauskas, S. Mansour, R. Kharbanda, N. Östlund‑Papadogeorgos, A. Aminian, K.G. Oldroyd, N. Al‑Attar, N. Jagic, J.‑H.E. Dambrink, P. Kala, O. Angerås, P. MacCarthy, O. Wendler, F. Casselman, N. Witt, K. Mavromatis, S.E.S. Miner, J. Sarma, T. Engstrøm, E.H. Christiansen, P.A.L. Tonino, M.J. Reardon, D. Lu, V.Y. Ding, Y. Kobayashi, M.A. Hlatky, K.W. Mahaffey, M. Desai, Y.J. Woo, A.C. Yeung, and N.H.J. Pijls, for the FAME 3 Investigators

Publication: The New England Journal of Medicine, 2022; volume 386, pages 128–137. Published online November 4, 2021; updated January 13, 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2112299. Copyright © 2021 Massachusetts Medical Society.

Funding: Medtronic and Abbott Vascular provided research grants to Stanford University. The funders had no role in the design or conduct of the trial or in the preparation of the manuscript.

Trial registration: FAME 3, ClinicalTrials.gov number NCT02100722.

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。其目的是用于教育，不能替代您自身医疗团队提供的个性化医疗建议。