目录
- 要点
- 背景：这项研究为何重要
- 研究方法：研究是如何进行的
- 主要发现：患者特征一览
- 主要发现：总生存期和复发结果
- 主要发现：全球区域差异
- 主要发现：哪些因素预示更好的结果？
- 临床意义：这对患者意味着什么
- 研究局限性：这项研究无法证明什么
- 建议：给患者的可行建议
- 常见问题
- 来源信息
要点
- 在一项针对超过61,000名新诊断多发性骨髓瘤患者的研究中，自体干细胞移植后的中位总生存期为90.2个月（约7.5年）。
- 非复发死亡率很低：3个月时为0.6%，2年时为2.5%，这意味着在此期间超过97%的患者存活了下来，成功度过了手术本身。
- 在同一项研究中，移植前达到完全缓解、良好的身体状况以及移植后接受来那度胺维持治疗与更好的结果相关。
- 三年总生存率因地区而异，从84.3%到68.6%不等，这可能是由于医疗资源获取、患者特征和维持治疗的可用性不同所致。
- 该研究为观察性研究，无法证明因果关系；维持治疗数据仅在整个群体中占11%，限制了相关分析。
背景：为何这项研究至关重要
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液癌症，当负责产生抗体的白细胞——浆细胞——在骨髓中失控增殖时便会发生。这些异常细胞会挤占健康血细胞的空间，并可能导致骨骼、肾脏和免疫系统受损。2020年，多发性骨髓瘤是全球第三大常见血液癌症，在全球诊断的1,278,362例血液癌症中占176,404例，约占所有血液癌症病例的14%。
多发性骨髓瘤的确切病因尚不清楚，但研究人员已确定了几项危险因素。包括男性、黑人种族、年龄较大、居住在发达国家、有家族病史、辐射暴露以及肥胖。研究一致表明，全球骨髓瘤负担存在巨大差异，男性和人类发展指数较高的国家发病率和死亡率较高。
过去十年间，治疗手段发生了巨大变化。得益于新型靶向疗法和改进的移植技术，多发性骨髓瘤的五年总生存率已翻倍至约54%。最重要的治疗工具之一是自体造血细胞移植（AHCT），该程序在患者接受大剂量化疗前收集其自身的造血干细胞，随后将其回输体内以重建骨髓并恢复健康血细胞的生成。
尽管自体造血细胞移植（AHCT）已广泛使用，但缺乏比较该治疗在不同国家表现的真实世界数据是一个显著空白。医生所知的信息大多来自临床试验，这些试验通常纳入高度选择的患者。为了填补这一知识空白，干细胞移植学会联合会——全球血液与骨髓移植网络（WBMT）——启动了这项研究。多年来，浆细胞疾病中的AHCT活动大幅增加，从2002年的10,675例增加到2016年的23,701例，但利用情况集中在高收入地区，在非洲和东地中海地区仍然有限。
研究人员希望回答一个具体问题：当干细胞移植在全球日常实践中实际使用时，患者的表现如何，哪些因素与良好结果关联最强？
研究方法：研究是如何进行的
这是一项大型回顾性登记研究，意味着研究人员分析了已从全球各地移植中心收集的数据。该研究包括18岁及以上、新诊断的多发性骨髓瘤患者，他们在2013年至2017年期间接受了首次AHCT。未转移任何个人信息，由于研究涉及去标识化登记数据的二次使用，因此免除了额外知情同意的要求。
数据来自九个国家和国际登记处，由WBMT协调：
- 美国的国际血液与骨髓移植研究中心（CIBMTR）
- 加拿大登记处，使用渥太华血液病中心MM数据库（OBDCMMD）
- 拉丁美洲血液与骨髓移植组（LABMT）
- 欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）
- 澳大利亚和新西兰移植与细胞治疗登记处（ANZTCTR）
- 亚太血液与骨髓移植组（APBMT），包括来自日本、台湾、马来西亚和中国的登记处
- 东地中海血液与骨髓移植组（EMBMT）
研究人员明确定义了研究的终点。主要终点是总生存期（OS）——从移植到因任何原因死亡的时间长度。次要终点包括无进展生存期（PFS）（无复发或骨髓瘤进展的生存）、复发发生率（RI）（疾病复发的累积率）和非复发死亡率（NRM）（无复发或进展证据的死亡）。
研究中使用了几个关键定义。高危细胞遗传学异常定义为17p缺失和/或t(4:14)和t(14:16)易位；所有其他细胞遗传学发现被归类为标准风险。血液学反应根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准分类进行分级，从完全缓解（CR）到部分缓解（PR）、微小缓解或疾病稳定（MR/SD），以及复发或进展。
统计分析严谨。总生存期和无进展生存期使用Kaplan-Meier法估算，而复发发生率和非复发死亡率在竞争风险框架下使用Gray检验进行分析。多变量分析（MVA）使用Cox比例风险模型进行，该模型允许研究人员在同时考虑其他变量的情况下评估每个因素的影响。所有模型都包括一个随机国家效应，以认识到同一国家内的患者可能彼此更相似，而不是与其他国家的患者相似。使用3个月的地标分析来公平地评估维持治疗的影响——这种方法确保仅分析存活且在3个月时仍无复发的患者，从而减少偏倚。
主要发现：患者特征一览
在2013年至2017年间，世界骨髓移植协会（WBMT）活动调查共报告了103,847例首次自体造血干细胞移植（AHCT）治疗多发性骨髓瘤的病例。其中，61,725名新诊断患者（占59.5%）的治疗结果信息可用，这些患者在分布在五个世卫组织区域的629个移植中心接受治疗。这是迄今为止进行过的最大规模的真实世界多发性骨髓瘤干细胞移植分析之一。
在研究期间，AHCT的使用量呈上升趋势，从2013年的11,317例移植（占总数的18.3%）增加到2017年的13,498例（占21.9%）。除东地中海区域（EMR）外，所有区域的年均移植数量均有所增加。
诊断时的中位年龄为59.9岁。存在显著的地区差异，中位年龄最低的是东地中海区域（52.5岁）和马来西亚（54.3岁），最高的是加拿大渥太华（61.5岁）。AHCT时的中位年龄为60.8岁（四分位距 54.6–65.8），移植时仅有5.1%的患者年龄超过70岁。美国70岁以上患者的比例最高（9.8%），而马来西亚（0%）和东地中海区域（0.6%）最低。
从疾病特征来看，最常见的免疫球蛋白亚型包括：
- IgG亚型：占患者的54.0%
- 轻链亚型：24.4%
- IgA亚型：18.6%
诊断时的疾病分期（通过国际分期系统，即ISS测量）在54.5%的患者中有报告。其中，38.0%的患者为ISS I期（最早期），34.8%为ISS II期，27.1%为ISS III期（最晚期）。细胞遗传学风险状态——关于骨髓瘤细胞染色体异常的信息——在44.5%的患者中可用，其中30.3%被归类为高风险。
通过Karnofsky评分测量的患者体能状态，在移植时有72.0%的患者得分≤90%。这意味着大多数患者在移植前已有一定程度的功能受限。该比例因地区而异，从拉丁美洲的44.3%到加拿大渥太华的92.4%不等，这表明不同医疗体系在选择移植患者方面存在差异。
通过造血细胞移植合并症指数（HCT-CI）测量的移植时整体健康状况显示，52%的患者为低风险（评分0），25%为中等风险（评分1–2），23%为高风险（评分≥3）。该指数反映了患者可能影响移植结果的其他健康问题数量——如心脏、肺、肝或肾脏状况。
关于移植前的疾病状态，大多数患者在接受AHCT时处于极部分缓解（VGPR）（38.0%）或部分缓解（PR）（36.2%）状态。完全缓解（CR）记录在案的占19.1%，微小缓解或疾病稳定占4.7%，复发或进展占1.8%。移植前达到VGPR或更好状态的患者比例从拉丁美洲的76%到澳大利亚和新西兰的39%不等——这一显著差异可能反映了不同的治疗方案和移植时机。
最常见的预处理方案——在回输干细胞前给予的高剂量化疗——是美法仑，剂量为200 mg/m²，整体用于70%的患者。然而，马来西亚仅有60.4%的患者接受了此全剂量，而加拿大渥太华的比例为89.6%。少数患者（6.7%）接受了串联（双次）移植，该比例从欧洲的10.1%到美国的1.3%不等。
关键在于，在获得维持治疗信息的6,801名患者中，有51%使用了来那度胺进行移植后维持治疗——这仅占整个研究人群的11.0%。这一较低的整体比例凸显了一个重大差距：尽管来那度胺维持治疗是预防复发的有效策略，但此全球队列中的大多数患者并未接受或有记录显示其未使用来那度胺维持治疗。
主要发现：总生存期和复发结果
在中位随访41个月（四分位距 19–60个月）后，结果证实AHCT是新诊断多发性骨髓瘤的一种非常有效的治疗方法。中位总生存期为90.2个月（95% CI 88.2–93.6）——这意味着半数患者在移植后存活时间超过7.5年。特定时间点的生存率也令人鼓舞：
- 24个月总生存率：88.4%（95% CI 88.1–88.7）
- 72个月总生存率：63.4%（95% CI 62.7–64.0）
无进展生存期——患者存活且其骨髓瘤未复发或未恶化的时间——也相当可观，尽管短于总生存期，这反映了大多数患者最终会出现疾病进展：
- 中位PFS：36.5个月（95% CI 36.1–37.0）
- 24个月无进展生存期：64.6%（95% CI 64.1–65.0）
- 72个月无进展生存期：28.6%（95% CI 28.0–29.2）
复发发生率随时间稳步增加：3个月时为2.4%，24个月时为33%（95% CI 32.5–33.4），72个月时为65.5%（95% CI 64.9–66.1）。这意味着约三分之二的患者在移植后六年内心肌瘤复发或疾病进展——这提醒我们，尽管自体造血干细胞移植（AHCT）效果显著，但它本身很少能治愈多发性骨髓瘤，因此维持治疗至关重要。
与复发率形成鲜明对比的是，非复发死亡率（NRM）非常低：3个月时为0.6%，24个月时为2.5%（95% CI 2.3–2.6），72个月时为5.9%。非复发死亡率是指除癌症本身以外的原因导致的死亡，例如感染、器官衰竭或移植并发症。两年时2.5%的非复发死亡率意味着该手术本身相当安全，在此期间超过97/100的患者成功存活下来。
关键发现：全球各地的区域差异
本研究最引人注目的发现之一是不同地区间结果的显著差异。各地区的三年总生存率在68.6%至84.3%之间——这一近16个百分点的差异具有统计学意义（p<0.001）。美国的 median 总生存期最长，而马来西亚最短。
无进展生存期也显示出类似的模式。在36个月时，日本的无进展生存期最高（62.5%），马来西亚最低（43.3%）。这些差异在复发率中也得到了体现：日本的累积36个月复发发生率最低，为31.7%，而东地中海地区最高，为52.3%——这意味着该地区超过一半的患者在移植后三年内经历了复发。
非复发死亡率也存在差异，但悖论的是，36个月时最高的非复发死亡率出现在日本（5.8%），最低的出现在东地中海地区（EMR）（2.0%）。这种反向模式可能反映了不同登记处之间不同的患者选择标准和报告实践，而非移植护理质量的差异。
值得强调的是摘要中关于区域范围的总结：全球范围内，12个月时的非复发死亡率仅为1%–3%，但36个月时的总生存率范围为69%至84%，12个月时的复发发生率范围为12%至24%，36个月时的无进展生存期范围为43%至63%。这些广泛的范围指向了患者人群、移植前后治疗以及医疗资源的真实差异。
关键发现：哪些因素能预测更好的结果？
研究人员进行了单变量和多变量分析，以确定哪些患者和疾病特征与结果最密切相关。单变量分析（单独考察每个因素）显示，Karnofsky体能评分、性别、骨髓瘤亚型、ISS分期、细胞遗传学风险、HCT-CI合并症评分、移植时的疾病状态、预处理方案、移植物来源、年龄和维持治疗均与总生存期显著相关。值得注意的是，从诊断到移植的时间间隔、移植物来源和序贯移植不与生存期显著相关。
令人鼓舞的是，即使在这个相对较短的研究窗口期内，结果也在改善。36个月总生存率从2013年的80%（95% CI 79%–81%）增加到2017年的84%（95% CI 83%–85%），表明移植交付方式的持续改进。
多变量分析——同时考虑多个因素——纳入了52,568名数据完整的患者，并确定了以下对较差总生存期和无进展生存期最重要的风险因素：
- 移植时活动性复发（总生存期的风险比[HR]为5.23，无进展生存期的HR为3.44）——这是预测不良结果的最强指标
- 移植时最小缓解或疾病稳定（总生存期HR 1.99，无进展生存期HR 1.84）
- 移植后无维持治疗（总生存期HR 1.79，无进展生存期HR 1.72）
- IgA亚型（总生存期HR 1.47，无进展生存期HR 1.82）
- Karnofsky评分≤90%（总生存期HR 1.33，无进展生存期HR 1.10）
- 美法仑剂量为140 mg/m²而非200 mg/m²（总生存期HR 1.25，无进展生存期HR 1.16）
- 移植时为极好部分缓解而非完全缓解（总生存期HR 1.21，无进展生存期HR 1.28）
- 轻链型骨髓瘤亚型（OS的HR为1.14，PFS的HR为1.08）
- 年龄较大（每增加10岁，OS的HR为1.1，PFS的HR为1.03）
对于非复发死亡，最强的危险因素包括移植时未达到完全缓解（危险比根据缓解程度在1.47至2.5之间不等）、美法仑剂量为140 mg/m²而非200 mg/m²（HR 1.64）、Karnofsky评分≤90%（HR 1.40）以及移植时年龄较大（HR 1.36）。较近的移植年份与更好的OS、PFS以及更低的复发发生率相关。
对具有细胞遗传学风险、HCT-CI和ISS分期完整信息的20,355名患者子集进行了第二次多变量分析。该分析显示，较高的合并症指数与更差的总生存期显著相关（高HCT-CI的HR为1.30，中等HCT-CI的HR为1.15），但与无进展生存期或复发风险无关。高危细胞遗传学特征（HR 2.13）和晚期ISS分期（III期的HR为2.13，II期的HR为1.51）均与更差的总生存期、更短的PFS以及更高的复发发生率强烈相关。
最后，针对具有维持治疗信息的患者进行的3个月地标分析证实，来那度胺维持治疗与改善的总生存期和无进展生存期相关——这一关键发现强化了目前推荐移植后接受维持治疗的指南。
临床意义：这对患者意味着什么
这项研究为面临新发多发性骨髓瘤诊断并考虑干细胞移植的患者提供了几个重要的信息。
首先，移植是安全的。 3个月时非复发死亡率仅为0.6%，两年时为2.5%，这意味着对于大多数患者而言，手术本身带来死亡的风险非常低。即使患有显著合并症的患者也可以接受风险可控的移植，尽管合并症评分较高的患者总生存期较差。
其次，移植前的缓解深度至关重要。 在移植前达到完全缓解的患者，其预后远优于带着残留疾病进入移植的患者。对于在活跃复发期间接受移植的患者，其总生存期的危险比为5.23——这一数字非常惊人：与完全缓解患者相比，这些患者的死亡风险高出五倍以上。这强调了在进行移植前通过诱导治疗最大化缓解的重要性，对于某些患者，可能还需要考虑先接受额外治疗以加深缓解程度。
第三，维持治疗挽救生命。 研究结果显示，未接受维持治疗与总生存期HR为1.79相关，这意味着在随访期间，未接受维持治疗的患者死亡风险几乎高出80%。仅有51%拥有维持治疗数据的患者接受了来那度胺治疗，这表明全球许多患者未能获得这种经过证实的疗法。这一发现对于与医生讨论移植后治疗计划的患者尤其相关。
第四，区域差异值得重视。 结果的差异——特别是某些地区较低的生存率和较高的复发率——可能反映了多种因素的组合：诊断时患者特征的差异、新型诱导疗法的可及性、维持药物的可用性以及国家医疗支出等宏观经济因素。该研究的结果强调，改善资源不足地区的移植和移植后护理的可及性应成为全球健康的优先事项。
研究局限性：这项研究未能证明什么
每项大型登记研究都有其局限性，作者对几个重要的局限性进行了坦诚说明。
数据缺失是一个严重的问题。 ISS分期仅对54.5%的患者可用，细胞遗传学风险对44.5%的患者可用，HCT-CI对71.8%的患者可用。最重要的是，维持治疗信息仅对整个队列中11.0%的患者（6,801名/共61,725名患者）可用。尽管有和没有维持治疗数据的患者特征相似（除移植年份外），但这限制了在全球人群中分析维持治疗的真实影响。
该研究是回顾性和观察性的，这意味着它只能显示关联性，而不能证明因果关系。例如，接受来那度胺维持治疗的患者生存时间更长的发现，理论上可能反映出更健康或疾病侵袭性较低的患者更有可能接受维持治疗——尽管地标分析和多变量调整有助于缓解这一担忧。
不同登记处报告数据的方式也存在差异。例如，美国的CIBMTR仅提供诊断后12个月内接受移植患者的信息，而其他登记处没有时间间隔限制。这可能会影响地区间的比较。多变量分析仅基于完整病例，如果缺失数据的患者与完整数据的患者在系统上存在差异，则可能引入偏差。
此外，在本研究中，从诊断到移植的时间间隔并未被发现与结果有显著关联。虽然这一发现令人欣慰，但鉴于登记处在诊断时间窗口上的限制，在解释这一发现时应持谨慎态度。
最后，研究期截至2017年。自那时以来，多发性骨髓瘤的治疗格局持续演变，达雷妥尤单抗、卡非佐米和泊马度胺等新药在移植前和移植后都变得更加广泛使用。当前的结果可能比本研究报告的结果更好，但需要近年来的真实世界数据来证实这一点。
建议：给患者的可操作建议
基于这项全面的全球研究及其所强化的当前护理标准，应对多发性骨髓瘤的患者和家人可以吸取以下几个实用要点：
- 尽早咨询干细胞移植。 对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，自体造血细胞移植（AHCT）仍然是治疗的基石。请与您的血液科医生讨论您是否适合接受移植，如果适合，确定在您的治疗过程中最佳的移植时机。
- 在移植前争取达到尽可能深的缓解。 数据明确显示，在自体造血细胞移植（AHCT）前达到完全缓解与显著更好的生存期相关。如果您的当前治疗未能实现深度缓解，请咨询医生调整诱导治疗方案是否合适。
- 认真对待维持治疗。 移植后的来那度胺维持治疗与总生存期和无进展生存期的改善密切相关。如果医生建议进行维持治疗，请理解这不是可选项——它是一种经过验证的策略，可降低复发风险并延长您的生命。
- 如果您具有高危特征，请寻求专家护理。 具有高细胞遗传学高危因素（如17p缺失或t(4;14)、t(14;16)易位）且国际分期系统（ISS）分期较晚的患者面临更严峻的挑战。这些患者最好在有管理高危骨髓瘤经验的中心接受治疗，并应咨询可能改善预后的临床试验或强化治疗方案。
- 保持整体健康。 体能状态和合并症评分是生存的独立预测因素。尽可能保持活跃，管理其他健康状况（糖尿病、心脏病、肺病），并在移植前优化您的体能状况，可能会改善您的预后。
- 如果您居住在移植资源有限的地区，请为自己争取权益。 该研究发现全球范围内移植率、预后和维持治疗的使用存在显著差异。了解护理指南和标准可以帮助您提出正确的问题，以确认是否为您提供了移植、全剂量预处理和移植后维持治疗。
- 认识到预后正在改善。 即使在2013年至2017年之间，生存期也在稳步提高。结合此后引入的新疗法，多发性骨髓瘤患者的未来前景持续向好。
常见问题解答
什么是用于多发性骨髓瘤的自体干细胞移植？
这是一种收集您自身的造血干细胞，随后给予大剂量化疗，再将细胞回输以重建您骨髓的程序。在一项针对超过61,000名新诊断患者的全球研究中，该移植安全有效，中位总生存期为90.2个月，即约7.5年。
移植本身的安全性如何？
在一项针对超过61,000名患者的研究中，非复发死亡率（即由癌症以外的原因导致的死亡）很低：3个月时为0.6%，2年时为2.5%。这意味着在此期间，超过97/100的患者存活过了移植本身。您的个人风险取决于您的健康状况和其他疾病。
中位总生存期90.2个月意味着什么？
这意味着在一项针对超过61,000名患者的全球研究中，一半患者在移植后存活时间超过90.2个月（约7.5年），另一半则未超过。这是一个群体平均值，并非对任何个人的预测。您的预后可能因疾病特征和治疗而异。
移植后的维持治疗有帮助吗？
有。在同一项研究中，移植后的来那度胺维持治疗与总生存期和无进展生存期的改善相关。未接受维持治疗的患者在随访期间死亡风险高出近80%。然而，只有11%的整个群体拥有维持治疗信息，因此这一发现存在局限性。
哪些因素与移植后更好的预后相关？
在一项针对超过61,000名患者的研究中，在移植前达到完全缓解、具有良好的体能状态以及接受移植后的来那度胺维持治疗均与更好的预后相关。移植时活动性复发是预后不良的最强预测因子，其死亡风险是完全缓解者的五倍以上。
为什么世界各地的预后存在差异？
在一项涵盖五个地区、超过61,000名患者的研究中，三年总生存率在84.3%至68.6%之间。这些差异可能反映了医疗资源获取、患者特征、维持治疗的可用性以及经济因素——而不一定是移植护理的质量。研究作者表示，改善资源不足地区的医疗接入应成为全球优先事项。
我应该向医生询问哪些关于移植的问题？
尽早询问您是否适合进行干细胞移植以及最佳时机。讨论如何在移植前实现尽可能深的缓解，因为完全缓解与更好的生存期相关。此外，询问移植后的维持治疗，因为一项大型全球研究显示其与改善的预后相关。
新诊断的多发性骨髓瘤患者在干细胞移植前应何时寻求第二诊疗意见？
当移植前的缓解程度不确定时，值得考虑寻求第二诊疗意见，因为处于活动性复发期进行移植的患者，其死亡风险是处于完全缓解期患者的五倍以上，而微小缓解或疾病稳定也预示着更差的生存期。如果尚未讨论移植后的维持治疗，寻求第二诊疗意见也是合理的，因为没有维持治疗与死亡风险增加79%相关。具有高危细胞遗传学特征或晚期国际分期系统（ISS）分期的患者也可能从专家审查中受益。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
这篇面向患者的文章基于最初发表在 American Journal of Hematology 上的同行评审研究。
Original Article Title: American J Hematol - 2024 - Garderet - Global characteristics and outcomes of autologous hematopoietic stem cell
DOI: 10.1002/ajh.27451
Authors: Laurent Garderet, Luuk Gras, Linda Koster, Laurien Baaij, Nada Hamad, Anita Dsouza, Noel Estrada-Merly, Parameswaran Hari, Wael Saber, Andrew J. Cowan, Minako Iida, Shinichiro Okamoto, Hiroyuki Takamatsu, Shohei Mizuno, Koji Kawamura, Yoshihisa Kodera, Bor-Sheng Ko, Christopher Liam, Kim Wah Ho, A. Sim Goh, S. Keat Tan, Alaa M. Elhaddad, Ali Bazarbachi, Qamar un Nisa Chaudhry, Rozan Alfar, Mohamed-Amine Bekadja, Malek Benakli, Cristobal Augusto Frutos Ortiz, Eloisa Riva, Sebastian Galeano, Francisca Bass, Hira S. Mian, Arleigh McCurdy, Feng Rong Wang, Ly Meng, Daniel Neumann, Mickey Koh, John A. Snowden, Stefan Schönland, Donal P. McLornan, Patrick John Hayden, Anna Sureda, Hildegard T. Greinix, Mahmoud Aljurf, Yoshiko Atsuta, and Dietger Niederwieser.
Publication Details: American Journal of Hematology, 2024; volume 99, pages 2084–2095. Published by Wiley Periodicals LLC. DOI: 10.1002/ajh.27451
Funding/Access: This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs License, which permits use and distribution in any medium, provided the original work is properly cited, the use is non-commercial, and no modifications or adaptations are made.
注：本面向患者的摘要改编自原始研究文章，旨在让患者及其家属了解其研究发现。它不能替代专业的医疗建议。请务必就您的个体治疗方案咨询您的医疗团队。
