要点
- 标准治疗仍留有70-80%的心血管风险，但与罕见基因相关的终生低LDL水平可将冠心病风险降低约95%。
- 肠道细菌将红肉中的左旋肉碱和蛋黄中的磷脂酰胆碱转化为TMAO，增加心肌梗死和中风的风险。
- PCSK9抑制剂可将LDL水平和心血管事件降低约50%，即使在对他汀不耐受的患者中也有效，但目前价格非常昂贵。
- 通过超声测量颈动脉斑块负荷比测量内膜中层厚度更能预测风险；斑块负荷最高者五年风险为19.5%。
- 在高危患者中采取“治疗动脉”策略，将两年中风风险从8.8%降至1%，但仍需随机对照试验验证。
目录
- 为何这项研究至关重要
- 理解疾病过程：斑块如何形成
- 肠道微生物组：肠道细菌与饮食的相互作用
- 肾衰竭与微生物组：隐藏的危险
- PCSK9抑制剂：降低LDL胆固醇的新途径
- 治疗动脉而非危险因素
- 关于治疗无症状颈动脉狭窄的争议
- 为何测量颈动脉斑块负荷至关重要
- 经颅多普勒栓子检测：识别中风风险
- 斑块特征：超声揭示了什么
- 临床意义：这对患者意味着什么
- 局限性与未解之谜
- 患者建议
- 信息来源
这项研究为何重要
尽管取得了数十年的进展，但动脉粥样硬化的标准疗法仅部分有效。在大多数临床试验中，使用现有药物进行的常规治疗仅将心血管风险降低了约 9-30%，使患者面临 70-80%的残余风险——这意味着尽管接受了治疗，他们的大部分风险仍然存在。 后果是巨大的。动脉粥样硬化是动脉壁内斑块的积聚，是大多数心脏病发作和中风的根本原因。综述指出，由于一种使低密度脂蛋白（“坏”胆固醇）天然保持较低水平的遗传状况，导致终生降低低密度脂蛋白胆固醇，可使冠状动脉风险降低约 95%——这表明如果能在数十年间积极降低胆固醇水平，几乎可以消除心脏病发作。 生活方式的改变也能产生强大的影响。美国卫生专业人员研究和护士健康研究发现，采取所有五种健康生活方式选择（不吸烟、适量饮酒、定期锻炼、健康饮食和保持健康体重）的人实现了 中风风险降低80%。遵循相同模式的患有冠状动脉疾病的瑞典男性也实现了 心脏病发作复发率降低80%。 我们的饮食方式至关重要。克里特地中海饮食在二级预防（预防第二次事件）中将心血管事件减少了 70% ，并在高风险一级预防（预防首次事件）中将中风风险降低了近一半。理解疾病过程：斑块如何形成
动脉粥样硬化可以被理解为一种对损伤的反应。血流紊乱损伤内皮——动脉脆弱的内壁。这会引发一系列连锁反应：血小板聚集，巨噬细胞（一种白细胞）渗入动脉壁，炎症和氧化应激加剧，低密度脂蛋白被氧化，平滑肌细胞增殖。结果类似于在动脉壁内形成瘢痕。 著名的弗雷明汉心脏研究确定的传统风险因素包括高血压、吸烟、低密度脂蛋白升高、糖尿病和左心室肥厚（本质上反映了血压的长期累积效应）。但饮食的重要性在很大程度上被低估了，部分原因是他汀类药物降低了空腹低密度脂蛋白胆固醇，并且其效果似乎超过了饮食对空腹脂质水平的任何影响。 综述认为，这种对空腹脂质的关注是错误的。饮食的关键作用发生在餐后状态——即进食后的几个小时。高脂肪、高胆固醇的餐食会增加动脉炎症和氧化应激，并损害内皮功能数小时。由于一天中的大部分时间都处于这种餐后状态，饮食的重要性远大于仅凭空腹低密度脂蛋白所暗示的程度。肠道微生物群：肠道细菌与饮食如何相互作用
最近最令人兴奋的发现之一是 intestinal microbiome——生活在消化道中的数万亿细菌——在心血管疾病中的作用。克利夫兰诊所的Hazen团队发现，膳食成分被肠道细菌转化为加剧动脉粥样硬化的有毒化合物。 两个最重要的饮食罪魁祸首是：- 磷脂酰胆碱，存在于蛋黄和其他来源中
- 肉碱，存在于动物肉类中——红肉中的含量是鱼类或鸡肉的四倍
肾衰竭与微生物群：隐藏的危险
肾衰竭患者面临的心血管风险远高于普通人群。虽然总同型半胱氨酸（tHcy）升高长期以来一直被认为是罪魁祸首，但它仅占约 20%的 肾功能受损对颈动脉斑块的影响。硫氰酸盐和不对称二甲基精氨酸（ADMA，一种一氧化氮拮抗剂）水平的升高也进一步促成风险，但这些此前已知。 新近的认识是，肠道微生物群的代谢产物通常随尿液排出。当肾脏衰竭时，这些毒素会积聚。除了TMAO外，其他可能加剧肾衰竭患者心血管风险的微生物产物包括：- 硫酸吲哚酚
- 3-吲哚乙酸
- p-甲酚硫酸酯
- 苯乙酰谷氨酰胺
PCSK9抑制剂：降低LDL胆固醇的新途径
他汀类药物通过阻断胆固醇合成中的限速步骤（HMG-CoA还原酶）来降低空腹LDL和心血管事件。将其与依折麦布联合使用可增强其疗效，依折麦布是一种阻断肠道胆固醇吸收的药物。 但许多患者无法耐受他汀类药物。这篇综述有助于厘清神话与现实：- 误区（无因果关系的副作用）：肝毒性、肾毒性、脑出血、白内障和认知功能下降
- 真正的因果关系不良反应：肌病（肌肉损伤）以及糖尿病风险略有增加
治疗动脉而非危险因素
一种根本不同的范式是直接治疗动脉粥样硬化本身的负担——即动脉中可见的斑块——而不是针对血压水平或LDL数值等中间危险因素。这种方法的发展是因为根据当时的指南治疗患者 失败了一半：这些患者的斑块进展，其风险 twice 相当于具有稳定斑块或斑块消退的患者的风险，即使在控制了冠状动脉危险因素之后。 由Spence博士的团队于2003年发起并于2010年报告的“治疗动脉”方法产生了显著结果：- 将斑块进展的患者比例减半（降至四分之一）
- 使斑块消退的比例翻倍（高达一半）
- 经颅多普勒检测到的微栓子减少了四分之三
- 无症状颈动脉狭窄患者的高风险降低了超过80%
关于无症状颈动脉狭窄治疗的争论
颈动脉狭窄是指向大脑供血的颈部主要动脉变窄。患有严重 symptomatic 颈动脉狭窄（意味着已经发生过中风或短暂性脑缺血发作）的患者显然能从颈动脉内膜切除术（CEA，手术去除斑块）或颈动脉支架植入术（CAS，插入网状管以保持动脉通畅）中受益。然而，CAS围手术期中风或死亡的风险大约为 twice 与CEA相当。 对于 asymptomatic 颈动脉狭窄（偶然发现且无既往症状的狭窄）的管理存在更大争议。近年来，随着现代药物治疗的应用，无症状颈动脉狭窄的风险已显著下降，降至约 0.5% per year。一些专家甚至建议应重复针对有症状狭窄的随机试验，将干预措施与强化药物治疗进行比较。 当前实践的统计数据令人震惊：- 美国约90%的颈动脉介入手术是针对无症状狭窄进行的
- 意大利和德国约为60%
- 加拿大和澳大利亚约为15%（作者认为这一比例较为合理）
- 丹麦为0%
为什么测量颈动脉斑块负荷很重要
尽管颈动脉内膜中层厚度（IMT）——一种测量动脉壁内两层厚度的超声指标——被广泛认为是“临床前动脉粥样硬化”的指标，但它实际上是一种不同的表型，并不能真正代表斑块。该测量因两种不同方法（有无斑块厚度）而变得复杂，当包含斑块厚度时，有斑块和无斑块的参与者常被合并在一起，这使得结果变得模糊。 越来越多的证据表明 测量颈动脉斑块负荷优于测量IMT，无论是对于风险分层还是评估治疗效果。斑块负荷可以测量为：- 总斑块面积（TPA）：颅外颈动脉中所有可见斑块的面积总和，范围从0到约1200 mm²
- 总斑块体积（TPV）：通过3D超声测量
- 5.6%（最低四分位数）
- 10.7%
- 13.9%
- 19.5%（最高四分位数）
经颅多普勒栓子检测：发现卒中风险
或许识别无症状颈动脉狭窄高危患者的最佳验证方法是 经颅多普勒（TCD）栓子检测。这种无痛的超声技术监测大脑动脉的血流，并检测 microemboli——微小的颗粒，它们可从颈动脉斑块脱落并进入大脑，增加卒中风险。 证据令人瞩目：在1小时的监测中检测到 两个或更多微栓子 在1年内的卒中风险为 15.6%，表明他们确实可以从颈动脉内膜剥脱术（CEA）或颈动脉支架成形术（CAS）中获益。 经颅多普勒（TCD）栓子检测具有极高的可及性。一台TCD设备的成本为 低于两次颈动脉支架植入术的费用，而TCD栓子检测的培训与认证可在 3天或更少。该综述认为，在无症状狭窄患者接受颈动脉支架成形术（CAS）或颈动脉内膜剥脱术（CEA）之前，应考虑进行经颅多普勒（TCD）栓子检测或其他用于识别高危患者的程序。斑块特征：超声揭示了什么
除了斑块体积外，斑块本身的某些特征也能预测风险。在无症状颈动脉狭窄患者中：- 在一侧或双侧颈动脉中存在三个或更多溃疡的风险与微栓子相似：3年内卒中或死亡风险为18%
- 那些有两个或更多微栓子的患者3年风险为20%
- 基线时斑块回声减弱（在超声上呈现为暗区的斑块区域，表明存在脂质或出血等柔软、不稳定的物质）使同侧卒中的风险增加，危险比（HR）为6.43（95%置信区间[CI] 1.36-30.44，P=0.019）。这意味着具有回声减弱斑块的患者卒中风险是无此斑块患者的六倍以上。
- 斑块回声减弱与TCD微栓子的组合显著增加了同侧卒中的风险：HR 10.61（95% CI 2.98-37.82，P=0.0003）。即使在控制危险因素、颈动脉狭窄程度和抗血小板药物后，这种关联仍然显著。
临床意义：这对患者意味着什么
该综述为患者及其医生带来了几个重要信息： 风险分层正在改善。 测量颈动脉斑块负荷对于决定谁需要强化治疗，比传统的内膜中层厚度（IMT）更有用。随访扫描中显示高斑块负荷或斑块进展的患者，其风险是斑块稳定或消退患者的两到三倍。对于90%通过强化药物治疗能获得更好疗效的无症状颈动脉狭窄患者，现代影像学现在可以识别出其中真正能从手术或支架置入中受益的10-15%的人群。 饮食的重要性比我们想象的要大。 发现肠道微生物组的作用意味着，红肉中的左旋肉碱和蛋黄中的磷脂酰胆碱通过细菌转化为三甲胺N-氧化物（TMAO），从而增加心血管风险。这对于肾功能衰竭患者尤其关键，因为他们无法有效排出这些有毒代谢物。 新药正在涌现。 PCSK9抑制剂代表了一种强大的新降脂方式，可将低密度脂蛋白（LDL）降低50%或更多，尽管目前的成本令人望而却步。更便宜替代方案的希望使其成为值得关注的疗法。 治疗动脉，而不仅仅是关注数值，是有效的。 "治疗动脉"策略在高危患者中产生了戏剧性的卒中和心脏病发作风险降低——超过80%。这种方法现在正走向随机对照试验。 干预的伦理问题。 各国在处理无症状颈动脉狭窄方面的巨大差异引发了严重质疑：许多侵入性手术是否真的合理。患者应了解，对于许多无症状患者，现代强化药物治疗的效果可能与手术或支架置入相当——甚至更好。局限性与未解之谜
这是一篇综述文章，而非随机对照试验，因此它反映的是作者对已发表文献的专业解读，而非新的患者数据。有几个重要的局限性值得提及：- "治疗动脉"方法虽然前景广阔，但在成为标准实践之前，需要在随机对照试验中得到证实
- 目前的PCSK9抑制剂策略成本高昂，限制了可及性
- 基于微生物组的疗法（抗生素、粪便移植或针对性消除有害细菌）仍在调查中，尚未准备好用于患者护理
- 该综述基于截至2016年的研究；自那时以来，该领域一直在不断发展
- Spence博士的团队在基于颈动脉斑块负荷的血管风险重新分类软件方面拥有经济利益，并且他从多家制药公司获得了咨询和研究支持，在解读他关于斑块影像学价值的建议时应予以考虑
给患者的建议
基于这项研究，以下是患者可以合理考虑与医生讨论的内容：- 如果您已经患有动脉粥样硬化，或具有其显著危险因素，请询问是否可以通过简单的颈动脉超声测量斑块负荷（TPA或TPV）来澄清您的真实风险水平。5年风险范围很广——从5.6%到19.5%，具体取决于斑块负荷——了解自身情况可以指导治疗的强度。
- 如果您被偶然发现患有颈动脉狭窄（无症状），请询问经颅多普勒微栓子检测。如果在监测的一小时内检测到两个或更多微栓子，您的1年卒中风险为15.6%，干预可能是值得的。如果没有，强化药物治疗的效果可能与手术或支架置入相当——而且更安全。
- 限制红肉和蛋黄的摄入，特别是如果您患有肾脏疾病。肠道细菌将左旋肉碱和磷脂酰胆碱转化为TMAO，这与中风、死亡或心脏病发作的风险增加2.5倍相关。即使您的空腹LDL胆固醇看起来正常，情况也是如此，因为损害发生在餐后状态。
- 遵循地中海式饮食，研究表明，在二级预防中可减少70%的心血管事件，在高危一级预防中将中风风险降低近一半。
- 采取所有有效的生活方式改变。 不吸烟、适量饮酒、规律运动、健康饮食和保持健康体重，在大样本观察性研究中共同使中风和复发性心脏病发作的风险降低了80%。
- 如果您无法耐受statin，请咨询关于PCSK9抑制剂疗法。虽然价格昂贵，但它可将LDL和心血管事件降低约50%，且开发中可能有更便宜的替代方案。
- 如果建议对无症状狭窄进行颈动脉干预，请要求坦诚讨论围手术期风险（CEA约为1.5%，CAS在试验中为3%）与现代强化药物治疗的风险（每年约0.5%）之间的对比。在丹麦，0%的颈动脉干预是针对无症状狭窄进行的。
常见问题解答
什么是“治疗动脉”方法，它如何影响中风风险？
这种方法不仅针对LDL胆固醇或血压等危险因素，而是直接治疗动脉中可见的斑块负担。在一组高危人群中，自2003年引入该策略并于2010年报告后，两年的中风风险从8.8%降至1%。
什么是PCSK9抑制剂，谁可能从中受益？
这些药物阻断分解LDL受体的酶，使更多LDL能够从血液中清除。它们可将LDL和心血管事件降低约50%，即使对于无法耐受statin的人也是如此。它们有效但目前非常昂贵，因此正在开发更便宜的替代方案。
超声如何帮助决定颈动脉狭窄是否需要手术或支架植入？
通过超声测量的颈动脉斑块负担可预测五年中风、死亡或心脏病发作的风险，范围从最低四分位数的5.6%到最高四分位数的19.5%。经颅多普勒还可以检测微栓子；一小时内检测到两个或更多意味着一年的中风风险为15.6%，表明干预可能有帮助。
即使我的胆固醇看起来正常，我也应该限制红肉和蛋黄吗？
是的，根据这篇综述。肠道细菌将红肉中的左旋肉碱和蛋黄中的磷脂酰胆碱转化为TMAO，这会促进动脉斑块形成。这种效应发生在餐后，可能不会在空腹LDL胆固醇中显示出来。限制这些食物对于患有肾脏疾病的人尤为重要。
哪些生活方式改变可以将中风和复发性心脏病发作的风险降低80%？
在大样本观察性研究中，采取所有五种健康习惯——不吸烟、适量饮酒、规律运动、健康饮食和保持健康体重的人，使中风风险降低了80%，在患有冠状动脉疾病的瑞典男性中，复发性心脏病发作的风险也降低了80%。
无症状颈动脉狭窄总是需要手术或支架植入吗？
不。现代强化药物治疗将每年的中风风险降低至约0.5%，而干预会增加围手术期风险——颈动脉内膜切除术约为1.5%，支架植入术为3%。约90%的无症状患者可能通过药物治疗获得更好的治疗效果。请咨询经颅多普勒栓子检测，以识别高风险患者。
在无症状颈动脉狭窄的手术或支架植入前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
对于无症状颈动脉狭窄，现代强化药物治疗将每年的中风风险降低至约0.5%，而干预会增加围手术期风险——颈动脉内膜切除术约为1.5%，支架植入术为3%。约90%的无症状患者可能通过药物治疗获得更好的治疗效果。第二诊疗意见可以帮助澄清您是否属于那10-15%可能从干预中受益的人群，特别是如果检测到微栓子或多个溃疡时。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
