目录
- 要点
- 此项研究为何重要：妊娠期乳腺癌
- 了解妊娠相关乳腺癌的生物学特性
- 妊娠期乳腺癌的诊断与分期
- 监测母婴健康
- 了解麻醉风险
- 妊娠期治疗选项：概述
- 妊娠期手术
- 全身治疗：化疗、靶向治疗等
- 这对患者意味着什么
- 本综述未能解答的问题
- 给患者及家属的建议
- 常见问题
- 来源信息
要点
- 乳腺癌约占妊娠的1/1000；任何持续超过2周的乳房肿块都应进行评估。
- 乳腺癌手术在妊娠各期均安全；重建手术应待分娩后进行。
- 化疗在妊娠早期应避免，但可在后期使用；最后一剂给药应在分娩前至少3周。
- 他莫昔芬、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和免疫治疗在孕期因存在胎儿风险而不安全。
- 多学科团队应制定个体化治疗方案；并非必须终止妊娠。
此项研究的重要性：妊娠期乳腺癌
乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的癌症，约7%的病例在40岁之前确诊。虽然孕期诊断出的癌症较为罕见——发生率约为每1,000次分娩中有1例——但乳腺癌实际上是影响妊娠最常见的癌症。
近年来妊娠期乳腺癌的发病率呈上升趋势。在45岁以下的孕妇中，乳腺癌的发生率范围为2.6%至6.9%。对于35岁以下的女性，乳腺癌占该年龄段所有乳腺癌病例的15.6%。
孕期诊断出的乳腺癌对患者及其临床医生来说都是一个复杂的挑战。目前的共识是，孕妇患者应接受与非孕妇患者同样有效的治疗，但标准治疗方案必须进行相应调整，以平衡对母亲的益处与对胎儿的风险。本文作者强调，在专科中心采用多学科团队（MDT）模式至关重要。该团队通常包括乳腺外科医生、产科医生、放射科医生、病理学家和麻醉师，他们共同努力实现早期诊断，并在妊娠的不同阶段及乳腺癌的不同分期对患者进行全面评估。
本文旨在强调在治疗妊娠期乳腺癌患者之前必须解决的特殊考量，并回顾现有证据，以安全有效地管理这些患者。
了解妊娠相关乳腺癌的生物学特性
尽管孕妇乳腺癌的临床特征与非孕妇相似，但诊断可能会延迟。这是因为正常的妊娠相关变化——如乳房增大、初乳分泌和其他生理改变——可能掩盖或模拟癌症的迹象。重要的是要理解，妊娠不会导致乳腺癌；相反，癌症可能在妊娠期间偶然发生。
然而，妊娠会对乳腺癌的生物学特性产生深远影响。大多数在妊娠期间发生的乳腺癌是浸润性导管癌（起源于乳腺导管并扩散到周围乳腺组织的癌症）。浸润性小叶癌（起源于产奶腺体的癌症）在妊娠期间发生的频率要低得多。
研究报道，三阴性乳腺癌（TNBC）——一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白的更具侵袭性的亚型——在妊娠期更为普遍。与散发性乳腺癌（妊娠外发生的癌症）相比，妊娠相关乳腺癌往往具有：
- 更高的组织学分级（细胞外观更异常）
- 更具侵袭性的特征
- 诊断时分期更晚
- 更大的肿瘤体积
- 更高的淋巴结受累频率
- 雌激素受体（ERs）和孕激素受体（PRs）表达较少
- 更可能是炎性乳腺癌
妊娠期乳腺癌的最终预后仍存在争议。一些研究发现，患有乳腺癌的孕妇与非孕妇之间的预后无显著差异。然而，最近的一项荟萃分析（结合多项研究结果的统计分析）指出，妊娠期乳腺癌患者的预后较差。
妊娠也可能改变乳腺癌细胞中的基因表达模式。研究人员观察到与癌症发展相关的多个基因出现异常表达，包括：
- 癌基因（促进癌症的基因）：MYC、SRC 和 FOS
- 抑癌基因（通常防止癌症的基因）：TP53、PTEN 和 CAV1
- 细胞凋亡调节因子（控制程序性细胞死亡的基因）：PDCD4、BCL2 和 BIRC5
- 转录调节因子（控制其他基因开启/关闭的基因）：JUN、KLF1 和 SP110
- DNA 修复基因：Sig20、BRCA1、BRCA2 和 FEN1
- 细胞增殖基因：AURKA 和 MKI67
- 免疫反应基因：PD1 和 PDL1
这些遗传差异有助于解释为什么妊娠相关乳腺癌可能表现出不同的行为，并可能需要个性化的治疗方案。
妊娠期乳腺癌的诊断与分期
最关键的问题之一是诊断延迟。在妊娠期间，由于乳房增大、初乳分泌以及其他可能掩盖可疑肿块的妊娠相关变化，乳腺癌的诊断往往会被推迟 1 至 13 个月。虽然妊娠期发现的 80% 的可触及乳腺肿块（可摸到的肿块）是良性的，但任何持续超过 2 周的肿块都应引起重视并进行评估。
无论女性是否妊娠，对可疑乳腺肿块的评估过程相似，但标准的分期检查必须优先考虑胎儿安全。以下是综述在每个步骤中推荐的内容：
影像学检查：哪些是安全的？哪些应避免？
乳腺超声（超声波）应作为妊娠期评估乳腺肿块的首选影像学检查，因为它安全且敏感性高。然而，由于妊娠期间乳腺组织变得更加致密，超声的敏感性可能会降低。
配合适当腹部防护的乳腺X线摄影（钼靶）可用于评估疾病范围。腹部防护罩可保护胎儿免受辐射暴露。
不使用钆对比剂的磁共振成像（MRI）可用于进一步评估。钆（MRI 中使用的对比剂）可穿过胎盘屏障，被认为具有潜在致畸性（可能导致出生缺陷），因此在妊娠期间必须避免使用。
妊娠期应避免的检查包括：
- 骨扫描和正电子发射断层扫描（PET）——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出，这些检查在妊娠期间应避免使用
- 增强 CT 扫描——应避免使用
- PET/MRI——尽管少数研究表明 18F-FDG PET 和 PET/MRI 涉及的胎儿辐射暴露较低，但目前尚无足够证据支持其在妊娠期乳腺癌分期中的使用
放射科医生必须是医疗团队的关键成员，负责计算总辐射剂量、审查每项检查的适应症，并评估风险与获益比。
活检：如何获取组织样本
在局部麻醉下进行粗针穿刺活检是妊娠期对任何临床可疑乳腺肿块进行采样的首选方法。这涉及使用空心针取出一小块圆柱形组织，以便在显微镜下检查。
疑似转移性淋巴结（可能已有癌细胞扩散至其中的淋巴结）应通过超声和细针穿刺活检进行评估以确认诊断。
一个重要细节：应告知病理学家患者处于妊娠期。这是因为妊娠期存在的增生细胞（过度增殖的细胞）可能模拟非典型性（异常细胞），导致假阳性结果增加——即活检结果看似异常，但实际上是良性的。
对于晚期癌症，建议进行全身分期检查（用于确定癌症是否扩散的检查），但前提是检查结果会改变治疗方案。如有必要，分期检查应包括腹部屏蔽下的胸部X线摄影、肝脏超声和/或非增强骨骼MRI。
监测母亲和胎儿的健康状况
患有乳腺癌的孕妇始终应被视为高危人群。这意味着她们在整个妊娠期间需要更仔细和持续的监测，包括：
- 形态测量超声检查——对胎儿生长发育的详细超声测量
- 脐动脉多普勒评估——一项测量通过脐带血流量的测试，以检查胎盘向胎儿输送氧气和营养物质的情况
计算胎龄（妊娠进展程度）和预计分娩日期至关重要，因为这些因素直接影响乳腺癌的治疗计划。只要可能，强烈建议让妊娠达到足月（37周）。
妇科医生/产科医生应成为多学科团队的一员，并根据产科指征确定分娩方式（阴道分娩或剖宫产）——即关于胎儿如何出生的决定是基于妊娠相关原因做出的，而非癌症相关原因。
分娩后应检查胎盘是否存在可能的微转移灶（可能已扩散至胎盘的微小癌细胞簇）。
为避免母亲和胎儿出现血液毒性（危险的低血细胞计数），最后一轮化疗应在计划分娩日期前3周进行。
患者有一个令人鼓舞的消息。越来越多的证据表明，妊娠期乳腺癌治疗对儿童早期的生长发育、认知功能或心脏功能没有明确的不良影响。这表明，妊娠期间确诊癌症不应成为自动终止妊娠的指征。与儿童较差认知结果相关的唯一因素是早产——这与母亲是否接受癌症治疗无关。
了解麻醉的风险
如果妊娠期需要手术，母亲和胎儿的麻醉安全是一个主要考虑因素。妊娠会引起女性解剖结构和生理学的显著变化，从而增加麻醉的潜在危害。这些母体变化包括：
- 心输出量增加（心脏泵出的血量）
- 功能残气量减少（正常呼气后肺内剩余的空气量）
- 肾盂肾盏系统扩张（肾脏引流系统的增宽）
- 稀释性贫血（由于血容量增加导致的红细胞浓度下降）
- 胃食管反流（胃酸倒流至食管）
- 葡萄糖和肾上腺代谢的变化
妊娠期与麻醉相关的主要风险包括气道水肿（气道组织肿胀）、限制性肺生理改变（肺部完全扩张能力降低）以及误吸（将胃内容物吸入肺部）。
先前的一项研究表明，妊娠期手术后不良的胎儿结局可能与母亲的基础疾病有关，而非麻醉本身的影响——这是一个令人安心的发现。
为了患者安全，综述指出手术期间应将患者置于15–30°左侧倾斜位。该体位可减少主动脉和下腔静脉受压（对主要血管的压力），并降低仰卧位低血压综合征（平躺时血压危险下降）的发生率。
妊娠期治疗选择：概述
指南指出，妊娠期乳腺癌的治疗应遵循非妊娠女性乳腺肿瘤的管理原则，包括局部控制疾病和预防全身（全身性）转移。然而，在治疗开始前必须考虑几个重要因素：
- 临床病理特征（肿瘤的具体特征）
- 诊断乳腺癌时的孕周
- 预计分娩日期
- 患者本人的意愿
多学科团队的目标有三重：治愈乳腺癌孕妇，支持妊娠，以及不伤害胎儿。
妊娠期手术
手术在妊娠期的所有 trimester（孕 trimester）均可被视为安全的。诊断时的孕周是制定手术计划的重要因素。主要有两种手术选择：
- 改良根治性乳房切除术 (RMM)——切除整个乳房及部分腋窝淋巴结
- 保乳手术（也称为肿块切除术）——仅切除肿瘤及周围少量健康组织
对于患有乳腺癌的孕妇来说，两者都是合理的选择，但有一些重要的注意事项：
在妊娠早期：如果选择保乳手术，出于胎儿安全的考虑，通常随后的放射治疗可能需要推迟。因此，对于希望继续妊娠的患者应推荐乳房切除术——切除整个乳房可免除后续放疗的需要。
在妊娠中期和晚期：保乳手术可能是早期乳腺癌的一种选择。
重建手术（用于重建乳房形态的手术）应推迟至分娩后进行。这是因为孕期正常的乳房变化可能会以意想不到的方式影响美容效果。
关于前哨淋巴结活检（一种切除并检查癌症最可能扩散到的第一个淋巴结的程序）：妊娠期乳腺癌的腋窝淋巴结转移（癌细胞扩散至腋下淋巴结）发生率较高。然而，目前没有1级证据（来自随机对照试验的最高级别证据）支持在妊娠期乳腺癌患者中常规使用前哨淋巴结活检。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南不支持在孕期进行该程序，而国家综合癌症网络（NCCN）指南则根据患者意愿认可其安全性。其他指南建议，当腋窝超声检查和可疑淋巴结活检结果为阴性时，可行前哨淋巴结活检。
进行前哨淋巴结活检时，应使用99mTc-白蛋白纳米胶体（一种被认为安全的放射性示踪剂）。应避免使用以下染料：
- 蓝色染料和异硫蓝 — 因母亲发生过敏或过敏性休克（严重过敏反应）的风险而避免使用
- 亚甲蓝 — 在妊娠早期禁用，因为它具有致畸性（可导致出生缺陷）
全身治疗：化疗、靶向治疗及其他
全身治疗——包括化疗、激素治疗、靶向治疗和免疫治疗——通常在妊娠早期避免使用，因为致畸性（出生缺陷）和流产的风险很高。关于这些药物在孕期风险的可得数据仅限于病例报告、动物研究和样本量较小的研究。
在任何肿瘤学（癌症）治疗开始前，必须进行胎儿超声检查以排除已有的异常。开始全身治疗前必须评估的主要因素包括：
- 孕期的生理变化
- 胎龄
- 胎盘透过性（药物穿过胎盘到达胎儿的难易程度）
- 药物的药代动力学特征（身体如何吸收、分布、代谢和消除该药物）
化疗：最安全的选择
蒽环类药物因其极低的胎盘透过率而被视为孕期的首选治疗方案。一项研究报告称，多柔比星和表柔比星不具有致畸性（不会导致出生缺陷），而另一项研究发现它们可能会增加早产和低出生体重的风险。
多项化疗方案已在孕期研究中得到探讨，包括：
- FAC — 5-氟尿嘧啶、多柔比星（Adriamycin）和环磷酰胺，以3周为周期给药
- FEC — 5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺
- AC — 多柔比星（Adriamycin）和环磷酰胺
- EC — 表柔比星和环磷酰胺
- 每周一次的表柔比星作为单药治疗
AC和EC方案是孕期治疗乳腺癌最常用的方案。一项回顾性队列研究（回顾现有患者数据的研究）表明，密集化疗——即比标准方案更频繁地给予化疗——对10名患有乳腺癌的孕妇是安全的。然而，该综述指出，在孕期通常不建议采用密集化疗方案。
尽管化疗被认为在孕中期和孕晚期是安全且耐受性良好的，但多学科团队必须在整个治疗过程中密切监测胎儿安全和孕妇血压。重要的是，为防止分娩期间出现血液相关并发症，不应在妊娠35周后给予化疗。
靶向治疗：禁忌事项
曲妥珠单抗（Herceptin）因羊水过少（羊水减少）和/或无羊水的高风险，在整个孕期严格禁忌使用。该药物靶向的erbB2/neu基因与胎儿器官发生（胎儿器官发育）有关。一项系统综述和荟萃分析得出结论，在孕中期/孕晚期使用曲妥珠单抗比在孕早期使用会导致更多的不良事件。
帕妥珠单抗和T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）也因缺乏在孕妇中使用的数据而被禁忌使用。
拉帕替尼（一种小分子酪氨酸激酶抑制剂）被认为会在孕期的所有阶段穿过胎盘。现有有限的数据不支持其在孕妇患者中的使用。
CDK4和CDK6抑制剂（一类用于乳腺癌的靶向药物）缺乏孕期使用的数据。
激素（内分泌）治疗：孕期不安全
内分泌治疗——包括他莫昔芬和黄体生成素释放激素（LHRH）类似物——因出生缺陷的高风险（最高可达17.6%），在孕期治疗乳腺癌时禁忌使用。
他莫昔芬具有致畸性，并增加后代患乳腺癌的风险，这在动物实验中已得到证实。一项系统综述确定了与孕期他莫昔芬暴露相关的主要畸形，包括：
- 生殖器模糊（生殖器特征不明确为男性或女性）
- 皮埃尔·罗班序列（一种以颌骨发育不全、腭裂和舌后坠为特征的病症）
- 眼耳椎体发育不良（也称为Goldenhar综合征，影响面部、耳朵和脊柱）
轻微畸形包括耳前皮赘（耳前的皮肤小生长物）和严重远视（高度远视）。
芳香化酶抑制剂——另一类激素治疗药物——缺乏人类孕期暴露的数据，尽管有动物模型的数据。
放射治疗：时机至关重要
辐射对胎儿具有剂量和孕周依赖性影响。由于其致畸作用，放疗在孕期通常不被视为安全的治疗选择。然而，通过仔细调整剂量——0.01 mGy（毫戈瑞，辐射吸收单位）低于阈值剂量——并配合适当的腹部屏蔽，可以在孕早期和孕早期进行放射治疗。多学科团队必须仔细权衡放疗对母亲和胎儿的风险与益处。
免疫治疗：不推荐
PD-1/PD-L1通路——许多现代免疫治疗药物的靶点——参与孕期的免疫耐受（防止母体免疫系统排斥胎儿的过程）。在涉及孕妇动物的研究中，抗PD-1/PD-L1治疗增加了流产、早产和出生死亡率的风险。因此，孕期禁忌使用免疫治疗。
这对患者意味着什么
对于在怀孕期间被诊断为乳腺癌的女性，本综述提供了几个重要的要点：
- 癌症诊断不应自动意味着终止妊娠。 证据表明，治疗对胎儿是安全的，尤其是在妊娠中期和晚期进行化疗时。
- 需要多方协作。 多学科团队模式不是可选项——而是必不可少的。患者应期望看到多位专家共同合作制定护理计划。
- 时机至关重要。 诊断时的孕龄驱动着许多治疗决策。了解预产期与了解癌症分期同样重要。
- 并非所有治疗在孕期都同等适用。 某些化疗药物（如蒽环类药物）在孕期拥有数十年的安全性数据，而其他治疗（如曲妥珠单抗、他莫昔芬和免疫疗法）则严格禁忌。
- 早期诊断能挽救生命并减少并发症。 由于怀孕可能掩盖乳房症状，患者不应忽视持续存在的乳房肿块。持续超过2周的肿块应通过超声进行评估。
本综述未能回答的问题
作者承认证据存在重大空白。乳腺癌治疗的临床试验通常排除孕妇，这意味着大部分可用数据来自病例报告、动物研究和小型回顾性综述，而非大型随机对照试验。
具体的未解问题包括：
- 孕期密集化疗的安全性（仅有一项针对10名妇女的小型研究）
- 新型靶向疗法（如帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼和CDK4/6抑制剂）的安全性
- 芳香化酶抑制剂在孕期的影响（尚无人类数据）
- 妊娠期相关乳腺癌预后较差是由于癌症本身的生物学特性，还是由于诊断不可避免的延迟所致
子宫内暴露于癌症治疗的儿童的长期结局——特别是心脏功能、生育能力以及日后患癌风险——需要更多研究，尽管目前关于幼儿期生长发育、认知能力和心脏健康的证据令人欣慰。
对患者的建议
基于本综述，以下是患者应了解并考虑的事项：
- 在专科中心寻求治疗。 孕期乳腺癌的管理应由具有处理此类复杂情况经验的多学科团队负责。询问您的医院是否有一个由乳腺外科医生、产科医生、放射科医生、病理学家和麻醉师组成的定期协作团队。
- 立即报告任何持续存在的乳房肿块。 不要假设肿块只是正常的妊娠变化。虽然孕期80%的乳房肿块是良性的，但持续超过2周的肿块值得进行适当评估。
- 在做出决定之前与您的团队讨论所有治疗选择。 询问推荐的特定化疗方案、安全治疗的孕龄窗口，以及为何某些药物（如激素疗法或HER2靶向药物）在孕期不推荐使用。
- 仔细规划分娩时间线。 您的团队应帮助您协调化疗时机，确保最后一剂化疗在计划分娩日期前至少3周给予，且妊娠满35周后不应再进行化疗。
- 如果可能，让妊娠达到足月。 强烈建议达到足月（37周）。与儿童认知结局较差相关的唯一因素是早产，而非癌症治疗本身。
- 询问关于胎儿监测的情况。 您的妊娠应作为高危妊娠进行监测，包括定期超声检查和脐动脉多普勒评估。
- 了解终止妊娠并非唯一选择。 证据并不支持自动终止妊娠。许多女性可以在继续妊娠的同时成功完成癌症治疗，生下健康的宝宝。
- 为分娩后的乳房重建做计划。 为了获得最佳的美容效果，重建手术应推迟到分娩后进行。
常见问题
为什么妊娠期乳腺癌诊断经常被延误？
正常的妊娠变化，如乳房增大、初乳分泌和组织致密化，可能会掩盖可疑肿块。这可能导致诊断延迟1至13个月。虽然妊娠期80%的乳腺肿块是良性的，但任何持续超过2周的肿块都应通过超声进行评估。
妊娠期进行乳腺癌手术安全吗？
是的，在所有妊娠阶段进行乳腺癌手术都被认为是安全的。根据您的分期和孕周，乳房切除术或保乳手术可能是选项。重建手术应推迟到分娩后，以便让妊娠引起的乳房变化稳定下来。
哪些乳腺癌治疗在妊娠期不安全？
他莫昔芬等激素疗法因有致畸风险而被禁忌。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1等HER2靶向药物也不安全。不推荐使用免疫疗法。通常避免放射治疗。您的医疗团队将帮助您选择适合您情况的安全方案。
在妊娠期乳腺癌治疗中，何时可以进行化疗？
由于致畸风险，化疗通常在妊娠早期避免使用。可以在妊娠中期和晚期进行。常使用基于蒽环类药物的方案，如AC或EC。最后一次给药应在分娩前至少3周，且不超过妊娠35周。
如果我患有乳腺癌，必须终止妊娠吗？
不必。证据表明，治疗对胎儿是安全的，特别是在妊娠中期和晚期进行化疗时。综述指出，妊娠期癌症不应成为自动流产的理由。许多女性继续妊娠并生下了健康的宝宝。
在乳腺癌治疗期间如何监测胎儿？
您的妊娠被视为高危妊娠。监测包括详细的超声测量以评估胎儿生长、脐动脉多普勒评估以检查血流，以及仔细追踪孕周。团队力求尽可能让分娩达到足月37周。最后一次化疗的时间安排旨在保护胎儿。
在妊娠期开始乳腺癌治疗前，我是否应该寻求第二诊疗意见？
是的，强烈建议在妊娠期开始乳腺癌治疗前寻求第二诊疗意见。这种情况需要一个多学科团队来平衡有效的癌症治疗和胎儿安全。第二诊疗意见可以确认诊断，并确保拟定的治疗方案——如化疗时机或乳房切除术与保乳手术的选择——适合您的孕周。它还可以验证任何推荐的药物在妊娠期是否安全，因为某些治疗是禁忌的。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Breast cancer and pregnancy- Why special considerations prior to treatment are needed in multidisciplinary care
Authors: Mingdi Zhang, Jing Zhou, Ling Wang
Affiliations: Department of Breast Surgery, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai, China; Laboratory for Reproductive Immunology, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai, China; The Academy of Integrative Medicine of Fudan University, Shanghai, China; Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine-related Diseases, Shanghai, China
Journal: BioScience Trends, 2021; 15(5):276-282. DOI: 10.5582/bst.2021.01187
Article type: Review
Funding: The original research was supported by grants from the Shanghai Municipal Commission of Health, the Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, the Shanghai Municipal Commission for Science and Technology, the Shanghai Natural Science Fund, and the Chinese Association of Integration of Traditional and Western Medicine.
Conflicts of interest: The authors declared no conflicts of interest.
注：这篇面向患者的文章基于发表在《BioScience Trends》上的同行评审研究。本文仅供教育目的，不能替代您的医疗团队提供的个性化医疗建议。请务必与您的医生讨论您的具体情况。
